獸用抗菌藥物的合理聯合用藥

摘要：獸用抗菌藥物的聯合用藥在獸醫臨床上是一種常見的治療策略，旨在提高治療效果、減少不良反應及降低細菌耐藥性的發生率，并擴大抗菌范圍。本文綜述了獸用抗菌藥物的使用現狀、聯合應用、合理使用方案及細菌耐藥性的產生機制，以期促進獸醫臨床抗菌藥物的合理使用。

關鍵詞：獸用抗菌藥物；聯合用藥；合理使用；耐藥性

1 獸用抗菌藥物的使用現狀

在全球范圍內，獸用抗菌藥物在動物養殖業中扮演著重要角色，主要用于疾病預防和治療。不同地區的抗菌藥物使用量存在顯著差異。2019年，亞洲和太平洋地區的抗菌藥物使用量為257.85 mg/kg，幾乎是歐洲的三倍[1]。我國是獸用抗菌藥物的主要生產和使用國之一。“十三五”以來，隨著政策的引導和監管的加強，獸用抗菌藥物的使用量呈現明顯下降趨勢。

2021年，中國獸用抗菌藥物的使用總量為3.25萬t，比2017年4.18萬t下降了22.25%[2]。在規模化、集約化養殖模式下，盡管抗菌藥物使用量受政策調控有所下降，但高密度養殖環境中（如生豬和家禽）的疾病防控壓力仍導致廣譜抗菌藥物的過度應用，加劇耐藥風險。獸用抗菌藥物量的濫用和不合理使用，會導致耐藥菌的產生、動物性食品藥物殘留等問題。單用抗菌藥已經難以滿足復雜的臨床現狀，并且容易產生細菌耐藥，科學的藥物聯用策略能夠強化抗菌效能，但配伍失當可能引發拮抗效應或療效下降。因此，精準篩選抗菌藥物組合已成為當前獸醫臨床實踐的關鍵挑戰。

2 抗菌藥物的分類及聯合應用

藥物的配伍要綜合考慮藥物的物理化學性質、藥效學、藥物動力學等方面的因素，目前根據抗菌藥物的作用機制一般將其分為4大類。

2.1 繁殖期殺菌藥

繁殖期殺菌藥也稱為速效殺菌藥，主要包括β-內酰胺類、利福霉素類和磷霉素類，這類藥物主要通過抑制細菌胞壁黏肽的生物合成，破壞其結構完整性，從而阻斷細菌增殖。

2.2 靜止期殺菌藥

靜止性殺菌藥又稱慢效型殺菌藥，主要通過影響細菌蛋白質合成而影響細菌生長繁殖的氨基糖苷類、多黏菌素類、喹諾酮類等。其中，氨基糖苷類在起始階段通過阻斷肽鏈釋放、對大小亞基的結合進行干擾、錯誤編碼和延長階段的移位阻斷、不讓大小亞基在終止階段解離等方法分別起作用[3]。

2.3 速效抑菌劑

速效抑菌劑主要包括四環素類、氯霉素類和大環內酯類，其主要機制也是作用于阻礙細菌蛋白質的合成，但與第二類慢效殺菌藥有作用位點的差異，其中，四環素類主要作用于細菌mRNA的30S亞基，酰胺醇類、大環內酯類則主要作用于mRNA的50S亞基[4]。

2.4 慢效抑菌藥

慢效抑菌藥主要包括磺胺類、卷曲霉素、紫霉素等。這類藥物主要通過干擾菌的葉酸代謝從而抑制菌的生長繁殖。

上述各類抗菌藥物聯合應用時將產生不同的結果，通常是繁殖期殺菌藥和速效抑菌劑產生拮抗作用，其他幾類兩兩合用產生協同或者相加作用在經過繁殖期殺菌藥對細菌細胞壁的破壞后，靜止期殺菌藥更容易進入細胞內，如青霉素和鏈霉素的聯用等，用于繁殖期殺菌藥和靜止期殺菌藥的聯用。第二類和第三類、第四類聯用，也常常可以獲得協同和相加作用，如粘桿菌素與泰妙菌素的聯合。此外，氟喹諾酮類藥物因其兼具第一類和第二類屬性，與多種藥物聯合應用都有協同作用，如恩諾沙星與阿莫西林的聯合。

目前，一般采用棋盤法體外測定藥物聯合用藥的評價，其結果以FIC指標作為判定依據[5]。傳統觀點認為，抗菌藥物在給藥時只要濃度超過MIC就能達到治療效果，而發現抗菌后效應PAE則提示人們在亞-MIC濃度下，抗菌藥物仍能對細菌增長產生一定抑制作用，因此PAE也成為細菌對抗菌藥是否敏感的指標之一。這意味著，服藥劑量和間隔時間都能隨之發生變化。因此，一般應考慮PAE和FIC兩個方面進行體外測定的聯合藥敏試驗，而PAE的測定在獸醫臨床應用中仍相對較少。另外，藥物的聯合應用還受到身體環境的影響，體內臨床療效與體外感敏試驗結果并不必然吻合。目前，除了建立疾病動物模型，但不同動物對不同藥物組合的反應也不盡相同，也有學者通過研究兩種藥物組成制劑的藥物動力學參數來驗證聯合用藥是否恰當[6]。因此，一切也要以臨床療效為準繩，而不能僅以藥物組合反應為基準。列舉部分獸醫臨床聯合用藥典型案例及作用機制見表1。

3 抗菌藥物的合理使用

各國政府和相關組織正在加大對獸用抗菌藥物的監管力度，以減少耐藥性問題。《全國獸用抗菌藥物使用減量行動方案（2021～2025）》由中國農業農村部發布，從強化準入管理、風險評估、監測、退出監管、減量使用、用藥指導等方面推進獸用抗菌藥物減量使用[7]。此外，政府還鼓勵研發替代抗菌藥物的技術和產品，以減少對傳統抗菌藥物的依賴。這些措施已經取得了一定的成效，如推動獸用抗菌藥物使用量呈現下降態勢、動物源細菌耐藥問題得到較好控制以及畜禽水產品獸藥殘留監測合格率保持較高水平。

在使用獸用抗菌藥物時，我們必須遵循嚴格的用藥規范。首先，不得隨意增加藥物劑量或延長治療周期。其次，應選擇那些適應證匹配、副作用、毒性和過敏反應較小的藥物。同時，必須嚴格遵守休藥期的規定。對癥治療是合理用藥的首要步驟，這意味著應根據明確的病情指示，選用合適的藥物來有效控制感染。

4 細菌耐藥性的產生

細菌耐藥性分為固有耐藥性和獲得性耐藥性兩類。固有耐藥性是一種天然的、由染色體遺傳物質介導的可遺傳耐藥性。而獲得性耐藥性則是因為細菌反復接觸抗菌藥物，逐漸由敏感轉變為耐藥，且不同菌種之間可以通過質粒和染色體介導的方式傳播耐藥性[8]。

細菌耐藥機制主要包括以下幾個方面：

4.1 產生水解酶和合成酶

通過產生水解酶和合成酶使藥物失效。水解酶直接破壞藥物的化學結構，例如β-內酰胺酶；合成酶則對藥物進行修飾，如磷酸化、酰基化等。

4.2 降低細菌細胞膜通透性

通常表現為產生新的膜孔蛋白，阻塞外膜親水性通道，阻止藥物進入菌體而引起耐藥性；此外，較小的膜孔徑減和細胞壁增厚等，都會使細菌細胞膜的滲透性降低，使藥物無法作用于菌體的靴部位。

4.3 作用靶點結構的改變

通過改變藥物作用靶點的結構或位置來抵抗藥物。例如，對甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌產生耐藥性的一個主要原因是其胞膜誘導產生了一種與藥物親和力極低的結合蛋白PBP2A[9]。耐藥菌還可以通過增加靶蛋白的數量來維持其正常功能和細胞形態，即使在抗菌藥物存在的情況下。

4.4 加強主動外排系統

細菌通過主動外排系統實現對抗菌藥物的耐藥性。該系統的核心功能是依賴跨膜轉運蛋白（如AcrB、MexB）將抗生素從胞內主動排出。具體而言，胞內膜載體蛋白負責識別并捕獲藥物分子，隨后通過能量驅動將其轉運至周質空間；而革蘭氏陰性菌的外膜通道蛋白（如TolC）或革蘭氏陽性菌的壁磷壁酸復合體則作為最終出口，介導藥物外排至胞外環境。此外，部分菌種通過表達銜接蛋白（如MtrA、EmrA）連接內膜與外膜組分，形成完整的藥物外排通路。這種由基因水平轉移或突變誘導的多組分協同作用，已成為細菌獲得性耐藥的關鍵機制之一[10]。

5 結語

合理使用獸用抗菌藥物聯合用藥對于提高治療效果、減少耐藥性發展和保障畜牧業可持續發展具有重要意義。通過制定科學的聯合用藥方案和實施嚴格的監管措施，可以有效優化獸用抗菌藥物的使用，從而保護動物健康和公共衛生安全。

參考文獻

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[3] 楊越，孫昊宇，龍茜，等.氨基糖苷類抗生素與抗菌劑不同毒性比混合對大腸桿菌的聯合效應研究[J].生態毒理學報，2022，17（2）：118-128.

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[10] 楊慧君.寧夏地區牛源金黃色葡萄球菌毒力基因檢測及耐藥性研究[D].銀川：寧夏大學，2016.