慢性阻塞性肺疾病合并骨質(zhì)疏松的相關(guān)研究進(jìn)展

Research Progress on Chronic Obstructive Pulmonary Disease Complicated with Osteoporosis/ Kalibinuer Yisilamu， Kelibiena Tuerxun， Manzila Yasen. //Medical Innovation of China， 2025， 22（11）： 178-184

[Abstract]Chronic obstructive pulmonary disease （COPD） is a kind of common multiple diseases characterized byventilation restriction， which mainly occurs inmiddle-aged and elderly people.Osteoporosis is a common complicationof COPD.The significantfeature of osteoporosis is that due to changes inthe microstructure of bone tissue，bonemassdecreases，resulting in increased fragilityofbone，thereby increasing theriskof fracture. Fractures caused by osteoporosis may increase morbidity and mortality in patients with COPD and lead to further deterioration of lung function. Therefore， COPD is closely related to osteoporosis. COPD patients have a high incidence of osteoporosis，which may be associated with systemic inflammation， corticosteroid use， vitamin D deficiency， physical inactivity， tobacco exposure， decreased bone mineral density，hypogonadism，hypoxia，and anemia.Inclinical practice，the rate of diagnosis and treatmentof osteoporosis in patients with COPD is low.Bone mineral density is aquantitative indexused todiagnoseand predictosteoporosis and evaluatethe efficacy of drug therapy.However， due tothe slow process of bone mineral densitychange，bone metabolismindicators can be used as a sensitive reference to measure the severity of osteoporosis.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease Osteoporosis Bone metabolism Vitamin D Lung function

First-author's address： Respiratory Center of the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical niversity， Urumqi 830054， China doi： 10.3969/j.issn.1674-4985.2025.11.040

慢性阻塞性肺病全球倡議（GOLD）將慢性阻塞性肺疾病（COPD）定義為一種以持續(xù)氣流受限為特征的進(jìn)行性疾病。COPD是一種可預(yù)防和可治療的疾病，由于其肺部和肺外效應(yīng)，在受影響的人中有很高的發(fā)病率。在發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家，COPD的負(fù)擔(dān)都在穩(wěn)步增加。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）最近的報(bào)告估計(jì)，全世界約有3.28億人受到中度至重度COPD的困擾。2020年的預(yù)測表明，COPD將成為世界第三大死因，這一預(yù)測與1990年的數(shù)據(jù)形成鮮明對比（1990年為第六位），第五大過早死亡或殘疾損失原因（1990年為第十二位）。先前的研究證實(shí)，COPD患者通常更容易患上骨質(zhì)疏松和椎體骨折，這可能會(huì)減少患者的胸腔體積，進(jìn)一步損害肺功能。預(yù)防骨質(zhì)流失和椎體骨折可以延緩COPD的進(jìn)展，降低老年COPD患者的死亡率。目前，老年COPD患者的骨代謝狀況尚不清楚。深入了解老年COPD患者的骨代謝狀態(tài)，對骨質(zhì)疏松和骨折的防治具有非常大的臨床意義。研究表明老年COPD患者的骨代謝狀態(tài)明顯低于非COPD患者。近年來在臨床實(shí)踐中得到了廣泛的應(yīng)用。骨代謝指標(biāo)作為實(shí)時(shí)骨代謝水平的良好指標(biāo)，為確定抗骨質(zhì)疏松治療方案和評(píng)估治療效果提供了重要參考④。

1COPD患者中骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素分析

COPD患者骨質(zhì)疏松的機(jī)制大多未知。然而，臨床證據(jù)表明，骨質(zhì)疏松和COPD的其他全身性合并癥與一般危險(xiǎn)因素和疾病特異性危險(xiǎn)因素有關(guān)。

1.1一般危險(xiǎn)因素分析

1.1.1吸煙COPD患者往往有長期吸煙史，吸煙往往是COPD和骨質(zhì)疏松的常見危險(xiǎn)因素。許多研究表明，與不吸煙者相比，吸煙者的骨密度降低，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。由于煙草含有尼古丁等多種有害物質(zhì)，長期吸煙不僅會(huì)直接抑制患者胃腸道對鈣的吸收。還能抑制骨細(xì)胞的活動(dòng)，從而加快骨質(zhì)疏松發(fā)生。有報(bào)道稱尼古丁可能直接減少成骨和血管生成，而成骨和血管生成在骨代謝中起著關(guān)鍵作用。故吸煙使COPD患者的肺功能進(jìn)一步下降，可能會(huì)加重COPD患者中骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

1.1.2體重指數(shù)有文獻(xiàn)報(bào)道，COPD合并骨質(zhì)疏松者骨密度指標(biāo)與體重指數(shù)呈正相關(guān)，說明隨著體重指數(shù)的下降，骨質(zhì)疏松嚴(yán)重程度增加，導(dǎo)致該現(xiàn)象的可能因素為COPD患者由于長時(shí)間氣道阻塞，慢性缺氧等導(dǎo)致進(jìn)食減少，胃腸道代謝障礙導(dǎo)致胃腸淤血，進(jìn)食減少后小腸對鈣的吸收也相應(yīng)減少。體重指數(shù)是影響骨質(zhì)疏松的一個(gè)重要因素。隨著患者體重指數(shù)的下降，免疫力下降，這直接影響胃腸道的吸收。這也會(huì)減少患者對鈣的吸收，進(jìn)一步加速疾病的發(fā)生發(fā)展[8]

1.1.3體力運(yùn)動(dòng)的減少運(yùn)動(dòng)減少也是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。由于COPD患者肺功能下降，運(yùn)動(dòng)量減少，導(dǎo)致日光暴露減少，肌少癥惡化，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松發(fā)生率增加。也有研究指出，體力運(yùn)動(dòng)可以改善神經(jīng)和肌肉功能、肌肉力量、維持體重，促進(jìn)骨骼更新，防止骨質(zhì)流失，提高骨密度和骨強(qiáng)度5。研究人員發(fā)現(xiàn)鍛煉的強(qiáng)度和體重指數(shù)與骨密度（股骨頸及腰椎）有著明顯正相關(guān)。由于晚期的COPD患者，因呼吸困難、呼吸衰竭，運(yùn)動(dòng)耐受降低，導(dǎo)致活動(dòng)時(shí)胸悶氣短更明顯，活動(dòng)量減少或常處于臥床狀態(tài)，故骨量減少最主要的原因是可能跟患者體力活動(dòng)減少有關(guān)]

1.1.4肌肉減少及營養(yǎng)不良COPD患者體重指數(shù)往往偏低，低體重指數(shù)會(huì)改變負(fù)責(zé)維持骨細(xì)胞代謝的激素水平，并改變骨轉(zhuǎn)換率。脂肪和肌肉都為承重骨提供機(jī)械負(fù)荷并促進(jìn)骨骼形成5。由于呼吸問題，他們的身體活動(dòng)較少。較少的體力活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致肌肉萎縮，降低體重指數(shù)，減少導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的骨骼機(jī)械負(fù)荷。有一項(xiàng)研究提示，研究者中 13.5% 的受試者觀察到肌肉減少癥。與非肌肉減少癥組相比，肌肉減少癥組骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松的患病率較高。此外，肌肉減少癥的存在與骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松和骨密度降低的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。因此，在評(píng)估COPD患者時(shí)，肌肉減少癥的存在應(yīng)被視為骨密度降低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。

1.2疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素

1.2.1全身炎癥反應(yīng)COPD和骨質(zhì)疏松同時(shí)發(fā)生的關(guān)鍵是全身炎癥反應(yīng)。有研究證明，在COPD患者中，急性加重期間的骨吸收大于穩(wěn)定狀態(tài)，并且這種骨吸收的增加是呼吸功能障礙、氧化應(yīng)激增加和炎癥的結(jié)果{3]。白細(xì)胞介素-6（IL-6）是一種細(xì)胞因子，具有多種生物學(xué)活性。它主要由巨噬細(xì)胞分泌，在免疫系統(tǒng)中起著重要的促炎作用。同時(shí)IL-6也是主要的破骨細(xì)胞調(diào)節(jié)因子，可刺激破骨細(xì)胞的增殖和功能的表達(dá)，并抑制成骨細(xì)胞的功能「4。腫瘤壞死因子 -α （ TNF-α ）受體家族被認(rèn)為是全身性炎癥分子，在呼吸系統(tǒng)疾病中同步作用于肺實(shí)質(zhì)和骨基質(zhì)。TNF- α是調(diào)節(jié)骨代謝和骨重塑過程中重要的調(diào)節(jié)因子[5]。有研究提出，它通過調(diào)控破骨細(xì)胞的增殖、分化，成熟來影響骨代謝。TNF- α 可直接刺激局部破骨細(xì)胞的形成，進(jìn)而導(dǎo)致骨量減少，促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)生。全身炎癥反應(yīng)可能與COPD肺外并發(fā)癥相關(guān)（如骨質(zhì)疏松、骨骼肌功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化及貧血等）[1%

1.2.2維生素D缺少維生素D是一種脂溶性維生素。維生素D對呼吸系統(tǒng)和肌肉骨骼系統(tǒng)都有影響。因此，它對COPD患者具有重要意義。它增加抗菌肽的產(chǎn)生、抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，影響氣道重構(gòu)。已有研究證明，維生素D缺乏和不足會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)流失和骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加。部分研究稱維生素D缺乏會(huì)直接影響患者肺功能，也會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松及椎體壓縮性骨折，上述互為因果，彼此形成惡性循環(huán)[。COPD患者的維生素D水平較正常人偏低，低維生素D降低骨骼礦化和骨軟化，進(jìn)一步降低骨密度并增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。維生素D在骨穩(wěn)態(tài)中也發(fā)揮重要作用，還可能與免疫系統(tǒng)、感染風(fēng)險(xiǎn)和許多其他骨骼外功能有關(guān)8

1.2.3糖皮質(zhì)激素的使用COPD患者可能在急性加重期需要短期全身性皮質(zhì)類固醇治療，這可能會(huì)通過對破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的影響來增加他們患骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，再加上COPD患者中骨質(zhì)疏松的患病率已經(jīng)增加，吸人性糖皮質(zhì)激素（ICS）治療可能會(huì)顯著增加該患者群體的骨折風(fēng)險(xiǎn)%。有研究表明，糖皮質(zhì)激素會(huì)影響腸道鈣離子的吸收，使其減少，使腎鈣丟失增加。大劑量的糖皮質(zhì)激素會(huì)抑制睪酮和／或雌激素水平，從而導(dǎo)致男性、絕經(jīng)前女性的性腺功能減退，導(dǎo)致進(jìn)一步的骨質(zhì)流失。有學(xué)者認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素用于惡化，加重的COPD患者，可能會(huì)提高骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)[2]。糖皮質(zhì)激素可增加骨吸收并減少骨形成，通過抑制破骨細(xì)胞分化抑制劑骨保護(hù)素合成和誘導(dǎo)核因子 κB （RANK）產(chǎn)生的受體激活劑來刺激破骨細(xì)胞的增殖，這是破骨細(xì)胞生成所必需的。糖皮質(zhì)激素水平升高也被證明可以刺激成骨細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞合成RANK配體，支持骨吸收和破骨細(xì)胞的分化[21]

1.2.4低氧血癥COPD患者有不同程度的低氧血癥和高碳酸血癥，這與肺泡和毛細(xì)血管大量丟失，彌散面積減少，通氣／血流比例失調(diào)，以及通氣功能障礙導(dǎo)致的缺氧和二氧化碳潴留密切相關(guān)[5。同時(shí)，長期缺氧會(huì)阻礙成骨細(xì)胞的形成，刺激破骨細(xì)胞活性，抑制成骨細(xì)胞功能，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。在低氧血癥狀態(tài)下，細(xì)胞代謝的氧化過程受損，腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）合成不足，從而影響膠原合成酶類合成，使成骨細(xì)胞活性降低，刺激單核細(xì)胞祖細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞，從而刺激破骨細(xì)胞的形成，導(dǎo)致骨鈣含量減少，引起骨密度下降[5，16]

1.2.5腸道菌群失調(diào)乳酸菌作為全細(xì)菌或其成分（如肽聚糖、代謝物和表面蛋白）已被證明在治療慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。乳酸菌調(diào)節(jié)肺免疫和促進(jìn)呼吸健康的可能機(jī)制是通過雙向的“腸肺軸”[22l。研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，COPD組大鼠腸道內(nèi)腸球菌和腸桿菌數(shù)量明顯增加，而乳酸桿菌和雙歧桿菌數(shù)量顯著減少。這導(dǎo)致致病菌過度生長，引起菌群失調(diào)。這表明，益生菌水平下降與COPD發(fā)病相關(guān)。研究人員已嘗試用益生菌來調(diào)整COPD患者異常的菌群結(jié)構(gòu)，減少致病菌對肺部和腸道組織的損害。益生菌通過免疫調(diào)節(jié)、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)和腸道代謝調(diào)節(jié)等多種方式來平衡腸道內(nèi)菌群，促進(jìn)營養(yǎng)吸收，維持腸道健康，有助于維持宿主腸道內(nèi)微生物的平衡，維護(hù)骨骼穩(wěn)態(tài)[23]。

1.2.6氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激是COPD發(fā)生發(fā)展的主要推動(dòng)因素。因香煙煙霧和空氣污染中的外源氧化劑，以及肺部炎癥和細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的內(nèi)源性活性氧（ROS），導(dǎo)致COPD患者氧化應(yīng)激程度增加[4ROS的增加直接損傷氣道和肺組織，加重氣道炎癥，引起肺氣腫和氣道重塑，推動(dòng)骨質(zhì)疏松的發(fā)生和發(fā)展。同時(shí)，COPD引起的氧化應(yīng)激抑制了成骨細(xì)胞的分化和成熟，促進(jìn)了破骨細(xì)胞的作用，阻礙了骨礦化過程并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，ROS激活線粒體凋亡信號(hào)傳導(dǎo)并抑制成骨標(biāo)志物的表達(dá)，削弱成骨細(xì)胞的功能，導(dǎo)致軟骨退化，促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)生[25]

1.2.7肺功能骨質(zhì)疏松與肺功能的相關(guān)性已經(jīng)被廣泛研究。先前調(diào)查一般人群肺功能與骨骼健康之間關(guān)聯(lián)的研究產(chǎn)生了不一致的結(jié)果。在赫特福德郡隊(duì)列研究中，60歲以上的健康受試者在肺功能與骨密度之間沒有關(guān)系，而在韓國的一項(xiàng)研究中，用力肺活量（FVC）和第1秒用力呼氣容積（ ）在健康不吸煙的絕經(jīng)前婦女中顯示出與骨密度的顯著正相關(guān)，但在絕經(jīng)后婦女中沒有。在另一項(xiàng)韓國研究中， 在不吸煙的健康絕經(jīng)后婦女中，呼氣峰值流量與腰椎和股骨頸的骨密度呈正相關(guān)，但在絕經(jīng)前婦女中則無正相關(guān)。此外，在最近一項(xiàng)針對40＼～70歲中國人群的研究中，發(fā)現(xiàn)骨密度降低與肺功能較差有關(guān)。肺功能障礙與骨質(zhì)疏松互為因果，二者可同時(shí)存在。隨著病程的推進(jìn)，COPD患者的肺功能受損加重，活動(dòng)量減少，日光暴露減少等綜合作用下，導(dǎo)致患者肌肉萎縮、甚至骨量減少。研究表明，肺功能下降對COPD老年患者的骨量及骨密度有負(fù)面影響[2%。COPD患者肺功能損傷加重，患者更容易發(fā)生骨密度下降及骨質(zhì)疏松。這表明隨著患者肺功能進(jìn)一步下降，患者更容易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松或骨密度的下降。

2COPD患者骨代謝生化指標(biāo)的臨床意義

僅憑骨密度并不能可靠地預(yù)測骨質(zhì)疏松性骨折。骨代謝相關(guān)指標(biāo)將有助于預(yù)測骨折風(fēng)險(xiǎn)作為補(bǔ)充因素。維生素D是一種具有類固醇結(jié)構(gòu)的激素前體，靶向各種組織中普遍存在的受體，維生素D對呼吸系統(tǒng)及骨骼系統(tǒng)都影響。早期COPD患者因營養(yǎng)攝入不足，肌肉和脂肪儲(chǔ)備量低，戶外活動(dòng)少，日光暴露減少，皮膚的老化，糖皮質(zhì)激素的分解代謝增加等多種因素，導(dǎo)致患者體內(nèi)維生素D水平下降。而維生素D減少可引起甲狀旁腺激素（PTH）分泌增加或繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)[27]。甲狀旁腺激素（PTH）是一種單鏈多肽類激素，由甲狀旁腺主細(xì)胞分泌，PTH的主要功能是調(diào)節(jié)鈣磷代謝，促使血鈣水平升高，血磷（P）水平下降。COPD患者體內(nèi)中通過兩方面引起繼發(fā)性PTH的升高。一方面患者體內(nèi)維生素D水平的下降，導(dǎo)致血鈣降低，使繼發(fā)性PTH水平增高，進(jìn)而增加骨轉(zhuǎn)換，加速骨丟失。另一方面在重度、極重度COPD患者中，因長期存在缺氧、高碳酸血癥，使腎小管排酸功能受到抑制，大量鈣及鎂離子等從尿液中排出體外，加重血鈣下降，從而加速PTH水平的升高，增加破骨細(xì)胞活性，減少骨鈣，引起骨量的減少 28。甲狀旁腺激素作為維生素D分泌的調(diào)節(jié)激素，有研究發(fā)現(xiàn)PTH與 顯著相關(guān)，提示甲狀旁腺激素與維生素D相比可能具有更高的診斷價(jià)值。

由于在骨質(zhì)疏松的COPD患者中維生素D水平與 下降更快之間可能存在相互關(guān)系，有人可能會(huì)推測， 迅速下降的患者由于肺功能惡化，活動(dòng)量減少，他們也可能更容易患上骨質(zhì)疏松[29]維生素D缺乏癥在COPD中似乎更為嚴(yán)重，尤其是在COPD女性中。到目前為止，關(guān)于COPD和維生素D缺乏癥的因果關(guān)系，或它們之間可能的相互作用，還沒有明確的結(jié)論。然而，可以肯定的是，COPD會(huì)誘發(fā)全身炎癥，維生素D缺乏可能會(huì)維持和加重這種情況，形成惡性循環(huán)。如果補(bǔ)充維生素D，中／重度COPD加重的發(fā)生率可能會(huì)在一定程度上降低。盡早補(bǔ)充維生素D、骨鈣素、鈣等骨代謝相關(guān)物質(zhì)、改善營養(yǎng)狀況有望提高COPD患者生活質(zhì)量，指導(dǎo)COPD治療及預(yù)后。

3 治療進(jìn)展

目前的大研究主要集中在患者的肺功能和氧飽和度上，而忽視了骨質(zhì)疏松的防治。然而，骨質(zhì)疏松與COPD具有相同的嚴(yán)重后果，臨床上應(yīng)予以重視。

3.1改善生活方式和戒煙

久坐不動(dòng)的生活方式和長時(shí)間臥床休息會(huì)導(dǎo)致退化期骨質(zhì)流失。因此，鼓勵(lì)實(shí)施適度的運(yùn)動(dòng)計(jì)劃，以盡量減少老年人的骨質(zhì)流失。運(yùn)動(dòng)作為一種非侵入性和非藥物性的方法有望調(diào)節(jié)骨質(zhì)疏松。體育鍛煉可有效降低跌倒的危險(xiǎn)因素并改善平衡。康復(fù)應(yīng)被視為COPD患者綜合骨骼健康治療框架的關(guān)鍵組成部分。國際骨質(zhì)疏松基金會(huì)支持負(fù)重、漸進(jìn)式阻力運(yùn)動(dòng)、力量訓(xùn)練、平衡訓(xùn)練和太極拳在預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松方面的效果。另一方面，對于COPD患者，應(yīng)考慮采用個(gè)性化運(yùn)動(dòng)方法，這可能會(huì)給通常為普通人群提出的標(biāo)準(zhǔn)方案帶來一些障礙。吸煙是骨質(zhì)疏松的可逆危險(xiǎn)因素，戒煙可改善骨密度。應(yīng)盡早開始主動(dòng)戒煙。應(yīng)向患者提供預(yù)防跌倒的建議，鼓勵(lì)負(fù)重和加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)[30]

3.2 營養(yǎng)保健品

針對COPD患者量身定制的營養(yǎng)干預(yù)措施越來越受到關(guān)注。根據(jù)美國國家骨質(zhì)疏松基金會(huì)、國際骨質(zhì)疏松基金會(huì)和美國老年醫(yī)學(xué)會(huì)的數(shù)據(jù)，血清維生素D水平至少需要 30ng/mL 才能降低跌倒和脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)。此外，支持補(bǔ)充維生素D用于骨健康管理的證據(jù)來自大型臨床試驗(yàn)，這些試驗(yàn)強(qiáng)調(diào)了維生素D對骨密度的顯著益處。也有研究提出維生素K可能在治療COPD過程中起一定的療效。與未使用COPD的受試者相比，COPD患者更頻繁地使用抗生素，在動(dòng)物模型中，抗生素治療減少了腸道中產(chǎn)生維生素 的細(xì)菌，從而影響了腸道維生素 的合成。此外，在COPD加重期間，腸道通透性增加，導(dǎo)致炎癥、腸細(xì)胞損傷，并可能擾亂維生素K的吸收，故COPD患者維生素K水平低。攝人維生素K不足與肺氣腫風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。有研究提出攝入足夠的維生素K與獲得足夠水平的羧化（活性形式）維生素K依賴性蛋白（如骨鈣素和基質(zhì)Gla蛋白），從而預(yù)防骨質(zhì)疏松。維生素K對COPD引起的骨質(zhì)疏松、骨代謝的影響及療效需要在未來的大型試驗(yàn)中確定，需要更多的證據(jù)來證明。

3.3 藥物治療

藥物治療是骨質(zhì)疏松最主要的治療方法。臨床上對COPD合并骨質(zhì)疏松治療藥物的研究相對較少，但用于治療骨質(zhì)疏松的藥物指南也可應(yīng)用于COPD患者骨質(zhì)疏松的治療。藥物主要包括骨吸收的抑制劑、骨形成的促進(jìn)劑和其他藥物[33]。

3.3.1雙麟酸鹽類（阿侖麟酸鈉、利塞麟酸鈉、唑來膦酸、伊班膦酸鈉和米諾膦酸等都屬于雙膦酸鹽類）雙麟酸鹽是骨質(zhì)疏松最廣泛使用的治療方法。絕經(jīng)后女性和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松雙麟酸鹽效果非常顯著。在未經(jīng)治療的COPD患者中骨密度快速下降，而阿侖麟酸鈉阻止了骨質(zhì)疏松的COPD患者的骨密度下降[34]

3.3.2乳酸菌新出現(xiàn)的證據(jù)表明，乳酸菌還可以調(diào)節(jié)呼吸道免疫，乳酸菌的給藥在呼吸系統(tǒng)疾病中具有有益的作用，包括呼吸道感染（RTI）、哮喘、肺癌、囊性纖維化（CF）和COPD。COPD的常見原因是香煙和空氣污染物。體外實(shí)驗(yàn)表明，鼠李糖乳桿菌NutRes1可以減少香煙激活的人巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)3。此外，經(jīng)口喂養(yǎng)鼠李糖乳桿菌（菌株未顯示）可增加IL-10及SOCS3和TIMP1/2的水平，并減輕C57BL/6小鼠中香煙誘導(dǎo)的COPD肺損傷。此外，COPD的發(fā)生與肺中乳酸桿菌屬的減少有關(guān)。所以乳酸菌可維持腸道菌群平衡，維持骨穩(wěn)態(tài)，防治COPD患者中骨質(zhì)疏松的進(jìn)一步加重。3.3.3RANKL抑制劑（地舒單抗）地舒單抗是一類被批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松的單克隆抗體中的第一種。它的作用與雙麟酸鹽不同，因?yàn)樗ㄟ^與核因子 κB 配體的受體激活劑結(jié)合來抑制骨吸收，從而減少破骨細(xì)胞的活化和骨吸收。與雙麟酸鹽不同，它可用于腎功能受損的女性[3]。地舒單抗可長期作用于骨密度，通過抑制破骨細(xì)胞的分化，抑制骨吸收，從而起到增加骨密度，降低患者骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，治療骨質(zhì)疏松9。此外還有研究表明，在提高骨密度方面地舒單抗類藥物比雙麟酸鹽類藥物更為有效，可長期作用于各個(gè)部位的骨密度，因地舒單抗類藥物沒有平臺(tái)期，抑制骨轉(zhuǎn)換具有可逆性，所以使用時(shí)沒有“藥物假期”的概念[40-41]。地舒單抗只需每6個(gè)月注射1次，具有更好的耐受性和便攜性，更有利于維持患者持續(xù)治療，提高患者依從性，在治療骨質(zhì)疏松方面起到更好的作用33。3.3.4甲狀旁腺激素類似物特立帕肽（teriparatide，TPTD）又稱重組人甲狀旁腺激素1-34，由甲狀旁腺激素分子前34個(gè)氨基酸片段構(gòu)成，治療骨質(zhì)疏松目前上市的唯一促骨形成類藥物，能夠明顯促進(jìn)骨質(zhì)疏松患者骨形成，增加骨密度。多項(xiàng)研究表明，在骨質(zhì)疏松患者中，改善骨密度及提升患者生活質(zhì)量，改善預(yù)后方面，特立帕肽比起其他藥物更加高效快速[。特立帕肽具有合成代謝骨骼作用，被批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)后女性、脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)較高的男性和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性的骨質(zhì)疏松（ 20mg/d ，持續(xù)24個(gè)月）。特立帕肽可有效減少絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松女性的椎體和非椎體骨折[8]

4小結(jié)與展望

骨質(zhì)疏松是COPD常見的并發(fā)癥，通過一般影響因素、疾病相關(guān)影響因素來促進(jìn)疾病的進(jìn)一步發(fā)展，有研究表明可通過骨代謝相關(guān)指標(biāo)評(píng)估骨質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度，早期預(yù)防COPD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險(xiǎn)。目前我國對COPD合并骨質(zhì)疏松的病因、危險(xiǎn)因素相關(guān)研究較多，在發(fā)病機(jī)制、治療、預(yù)防方面的研究相對較少，因此對COPD合并骨質(zhì)疏松患者的發(fā)病機(jī)制、治療、預(yù)防進(jìn)行探索頗有深意。

參考文獻(xiàn)

[1]JEEYAVUDEEN MS，HANSDEK SG，THOMAS N，et al.Bonehealth in ambulatory male patients with chronic obstructive airwaydisease-a case control study from India[J].Aging Med （Milton），2023，6（1）：63-70.

[2] RAHERISON C， GIRODET P O.Epidemiology of COPD[J].EurRespirRev，2009，18（114）：213-221.

[3] WANG X M，HANG X，LIU L L，et al.Bone metabolismstatus and associated risk factors in elderly patients with chronicobstructive pulmonary disease （COPD）[J].Cell Biochem Biophys，2014，70（1）：129-134.

[4] YUANY，TIANW，DENG X H，et al.Bone metabolismcharacteristics and gender differences in patients with COPD： across-sectional study[J].BMC PulmMed，2023，23（1）：1.

[5] LI Y J，GAO H C， ZHAO L， et al.Osteoporosis in COPDpatients： risk factors and pulmonary rehabilitation[J].Clin Respir J，2022，16（7）：487-496.

[6]戴武強(qiáng)，陳廣湛，范昭豪.不同體重指數(shù)COPD合并骨質(zhì)疏松患者骨密度分析及其臨床意義[J].現(xiàn)代診斷與治療，2018，29（11）：1797-1799.

[7] DE SIRE A，LIPPI L， APRILE V， et al.Pharmacological，nutritional， and rehabilitative interventions to improve the complexmanagement of osteoporosis in patients with chronic obstructivepulmonary disease： a narrative review[J].J Pers Med，2O22，12（10）：1626.

[8]陳曉燦，霍建民，胡古月.預(yù)測慢性阻塞性肺疾病急性加重再人院風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)展[J]臨床肺科雜志，2020，25（2）：293-297.

[9]宋紅霞，楊英，陳芳.老年COPD患者并發(fā)骨質(zhì)疏松癥相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展[J/OL].中華肺部疾病雜志：電子版，2023，16 （6）： 895-898[2024-07-29].https：//zhfbjbzz.cma-cmc.com.cn/CN/10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2023.06.037.DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2023.06.037.

[10]宋安洋.慢性阻塞性肺疾病與骨質(zhì)疏松[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2015，21（8）：1018-1022.

[11] JHA S S， KUMAR M， AGRAWAL P K， et al.Osteoporosis inAsthma and COPD[J].Indian J Orthop， 2023， 57（Suppl 1）：200-208.

[12] LEE D W， CHOI E Y.Sarcopenia as an independent risk factorfor decreased BMD in COPD patients： Korean national health andnutrition examination surveys IV and V（2008-2011）[J/OL].PLoS One，2016，11（10）： e0164303[2024-07-29].https：//med.wanfangdata.com.cn/Paper/Detail/PeriodicalPaper.PM27749901.DO1： 10.1371/journal.pone.0164303.

[13] STANOJKOVIC I， KOTUR-STEVULJEVIC J， SPASIC S， et al.Relationship between bone resorption， oxidative stress andinflammation in severe COPD exacerbation[J].Clin Biochem，2013，46（16-17）：1678-1682.

[14]王會(huì)娟，王昌明，易玉芳.慢性阻塞性肺疾病患者血清炎癥因子表達(dá)水平與骨密度關(guān)系[J].山西醫(yī)藥雜志，2020，49（16）：2132-2135.

[15] KOCHETKOVA E A， NEVZOROVA V A， UGAI L G， et al.The role of tumor necrosis factor alpha and TNF superfamilymembers in bone damage in patients with end-stage chronicobstructive lung disease prior to lung transplantation[J].CalcifTissue Int，2016，99（6）：578-587.

[16]葉品釗，盧帶娣，陳文振，等.老年慢性阻塞性肺疾病患者骨質(zhì)疏松及血清維生素D水平與肺功能相關(guān)性[].吉林醫(yī)學(xué)，2022，43（1）：65-67.

[17] SERTPOYRAZ F M， DENIZ S.Bone mineral density and vitaminD levels in patients with group a COPD[J].Aging Male， 2020，23（5）： 873-878.

[18] GRAUMAM R Q， PINHEIRO M M， NERY L E，et al.Increased rate of osteoporosis， low lean mass， and fragilityfractures in COPD patients： association with disease severity[].Osteoporos Int，2018，29（6）：1457-1468.

[19] CARAMORI G， RUGGERI P， ARPINELLI F， et al.Long-term use of inhaled glucocorticoids in patients with stable chronicobstructive pulmonary disease and risk of bone fractures： anarrative review of the literature[J].Int J Chron Obstruct PulmonDis，2019，14：1085-1097.

[20]賀甜甜，郭思佳，邊菲，等.慢性阻塞性肺疾病合并骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展[J]重慶醫(yī)學(xué)，2024，53（6）：927-933.

[21] TSAI Y L， WANG HP，WU D W， et al.Low lung function isassociated with low baseline calcaneus ultrasound T-score but aslow decline in T-score in a taiwanese follow-up population withno historyofsmoking，bronchitis，emphysema，orasthma[]PesMed，2023，13（5）：795.

[22] RASTOGI S， SINGH A.Gut microbiome and human health：exploring how the probiotic genus Lactobacillus modulate immuneresponses[J].Front Pharmacol， 2022， 13： 1042189.

[23]田小亞，趙榕，王娟，等.腸道菌群對COPD合并骨質(zhì)疏松癥的作用機(jī)制及中醫(yī)藥防治研究進(jìn)展[].海南醫(yī)學(xué)，2024，35（2）：290-295.

[24] DAILAH H G.Therapeutic potential of small molecules targetingoxidative stress in thetreatment of chronic obstructive pulmonarydisease （COPD）： a comprehensive review[J].Molecules， 2022，27（17）：5542.

[25]鐘園園，孫婧，汪斌，等.慢性阻塞性肺疾病相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展[J].中華中醫(yī)藥雜志，2023，38（1）：265-268.

[26] JUNG M， AHN S H， SEO S， et al.Relationships betweenpulmonary function and composite indices of femoral neckstrength in Korean men （ KNHANES IV）[J/OL].J KoreanMed Sci，2022，37（8）： e66[2024-07-29].htps：//www.semanticscholar.org/paper/Relationships-Between-Pulmonary-Function-and-of-in-Jung-Ahn/e03142034378b9275ff20667443125126dcb2fdb.D01： 10.3346/jkms.2022.37.e6.

[27]李清，黃成亮，范賢明.支氣管哮喘－慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征患者血清維生素D與炎癥因子及肺功能的相關(guān)性[]廣東醫(yī)學(xué)，2018，39（4）：562-565.

[28]李冬祎，王煒，趙真，等.老年男性慢阻肺患者骨質(zhì)疏松相關(guān)危險(xiǎn)因素分析[].臨床肺科雜志，2019，24（4）：645-649.

[29] GRAAT-VERBOOM L， SMEENK F W， VAN DEN BORNEB E，et al.Progression of osteoporosis in patients with COPD： a3-year follow up study[J].Respir Med， 2012， 106 （6）： 861-870.

[30] SARKAR M， BHARDWAJ R， MADABHAVII， KHATANA J.Osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease[J].ClinMed Insights Circ Respir Pulm Med，2015，9： 5-21.

[31] PISCAER I， JANSSEN R，F(xiàn)RANSSEN F M E， et al.Thepleiotropic role of vitamin K in multimorbidity of chronicobstructive pulmonary disease[J].J Clin Med， 2023， 12（4）：1261.

[32] FUSARO M， CIANCIOLO G， BRANDI M L， et al.Vitamin Kand osteoporosis[J].Nutrients，2020，12（12）： 3625.

[33]何立江，吳俊哲，許振斌，等.地舒單抗在骨質(zhì)疏松治療中的應(yīng)用分析[J].福建醫(yī)藥雜志，2022，44（4）：137-139.

[34] KAENMUANG P， KEERATICHANANONT W， GEATER S L，et al.Prevalence， predictors， dynamic bone change， and treatmentefficacy of osteoporosis among chronic obstructive pulmonarydisease patients： a prospective cohort study[J].Front Med（Lausanne），2023，10：1214277.

[35] DU T F， LEI A H，ZHANG N Y， et al.The beneficial role ofprobiotic lactobacillus in respiratory diseases[J].Front Immunol，2022，13：908010.

[36]MORTAZ E，ADCOCK IM，RICCIARDOLO FL，et al.Anti-inflammatory effects of Lactobacillus Rahmnosusand Bifidobacterium Breve on cigarette smoke activatedhuman macrophages[J/OL].PLoS One，2015，10（8）：e0136455[2024-07-29].https：//europepmc.org/backend/ptpmcrender.fcgi？accid=PMC4552661amp;blobtype=pdf.DO1：10.1371/journal.pone.0136455.

[37] SZE M A，UTOKAPARCH S，ELLIOTT W M，et al.Lossof GD1-positive Lactobacillus correlates with inflammation inhuman lungs with COPD[J/OL].BMJ Open，2015，5（2）：e006677[2024-07-29].https：//med.wanfangdata.com.cn/Paper/Detail/PeriodicalPaper_PM25652802.DOI：10.1136/bmjopen-2014-006677.

[38] YONG E L， LOGAN S S.Menopausal osteoporosis： screening，prevention and treatment[J].Singapore Med J，2021， 62（4）：159-166.

[39]王猛，黨星波，周永春，等.地舒單抗治療老年性骨質(zhì)疏松療效及對患者骨密度、骨代謝的影響[J]陜西醫(yī)學(xué)雜志，2023，52（10）：1395-1398.

[40] SHOBACK D，ROSEN C J，BLACK D M，et al.Pharmacologicalmanagement of osteoporosis in postmenopausal women： anendocrine society guideline update[J].J Clin Endocrinol Metab，2020，105（3）：587-594.

[41]谷營營，董偉.特立帕肽治療骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2022，41（9）：1331-1334.

（收稿日期：2024-07-29）（本文編輯：馬嬌）