華蟾素調控結直腸癌腫瘤微環境的研究進展

Research Progress of Cinobufagin in Regulating Tumor Microenvironment of Colorectal Cancer/ LIU Xinchen， ZHANG Zixuan， ZHOU Yajuan， LIU Xiaodong， YIN Maoxu， SUN Leiyu， YANG Lijuan. // Medical Innovation of China， 2025， 22（10）： 175-178

[Abstract]Colorectal cancer （CRC） is one of the most common malignant tumors in the digestive system. Its occurrence and development notonly dependon tumor parenchyma，but also is closelyrelated to itssurvival environment， the tumor microenvironment （TME）. With the deepening of anti-tumor research targeting TME， more and more studies have found that the treatmenttargeting TME has significant advantages，and Cinobufotalin can achieve anti-tumor effect by influencing TME.This article mainly reviews theeffects of common components of tumor associated macrophages （TAMs） and T cells in CRC TME and Cinobufotalin on CRC TME.

[Key words] Colorectal cancer Cinobufagin Tumor microenvironment

First-author's address： Department of Gastroenterology， Affiliated Hospital of Binzhou Medical Jniversity， Binzhou 256600， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.10.041

結直腸癌（colorectalcancer，CRC）是全球第三大常見惡性腫瘤，也是全球癌癥患者死亡的第二大原因，在世界范圍內，每年大約有180萬新增CRC病例和90萬CRC死亡病例。隨著分子生物學和免疫學的發展，除常規的手術治療和放化療之外，生物治療越來越受到關注。針對CRC等實體瘤靶向腫瘤微環境（TME）的研究顯示了其顯著治療優勢。TME是指腫瘤細胞及局部浸潤的免疫細胞、活性介質等共同構成的復雜內環境，其中腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）、T細胞在TME中含量豐富，對TME形成具有重要作用。目前認為TAMs對腫瘤具有促進作用，而TME中的T細胞則具有抗腫瘤作用3。華蟾素（Cinobufagin）是一種中藥復方制劑，目前已有研究證明華蟾素對腫瘤細胞有殺傷作用，并被廣泛應用于多種癌癥的臨床輔助治療4。目前國內外許多研究都提示華蟾素可通過調控TME抑制腫瘤細胞的增殖，然而華蟾素是如何調控TME來抑制CRC進展，缺少中間的“關鍵角色”，故本文對華蟾素調控結CRCTME的研究進行綜述。

1 TAMs

1.1 CRC組織中TAMs的形成

巨噬細胞有高度的可塑性，一般可根據活化狀態分為兩種類型：經典活化的巨噬細胞（M1）和替代活化的巨噬細胞（M2），其中M2型巨噬細胞又可分為4種亞型： 、 M2b 、M2c和M2d，且M1型和M2型之間可以相互轉化[5。血液中骨髓單核系祖細胞被腫瘤細胞分泌的CSF-1和CCL-2等吸引到TME，隨后極化成為TAMs（見圖1）。在一項動物實驗中，清晰地觀察到小鼠腫瘤中TAMs的增殖，說明TAMs可能不是完全來自循環單核細胞的補充，其自身也存在一定的自我更新能力。CRC組織中的TAMs數量總是一個增加的趨勢，M2-TAMs數量最多。MCP-1/CCL-2趨化因子，在CRC患者特別是晚期患者的血液中明顯升高，可以誘導單核細胞移動到CRC的TME中并極化為TAMs。CHI3L1主要在CRC組織中表達，其過表達促進人結腸癌細胞SW480的增殖，并通過ERK和JNK信號通路介導IL-8和MCP-1/CCL-2分泌，從而誘導單核細胞移動到CRC 的 TME 中極化為TAMs。在CRC組織中，CLL20和相應的受體CCR6結合具有與MCP-1/CCL-2相似的能力，同樣可以促進單核細胞聚集到CRC的TME中9。在TME的形成過程中，M2-TAMs總會向CRC組織中心靠近，導致CRC組織中心的M2型巨噬細胞密度大于腫瘤邊緣和周圍組織[10]

1.2 CRC組織中TAMs的功能變化

極化的TAMs多表達CD163、CD206、CD200R等M2型巨噬細胞標志物，被稱為M2-TAMs，表現為促腫瘤作用；少數表達CD40、CD80、CD86等M1型巨噬細胞標志物，被稱為M1-TAMs，表現出抗腫瘤作用。兩者之間的代謝活動并不完全相同，M1-TAMs沒有完整的三羧酸循環體系，受到腫瘤壞死因子（TNF）的刺激誘導，顯著增強糖酵解代謝，產生更多的ATP以支持吞噬和殺菌功能，同時為中斷的線粒體三羧酸（TCA）循環提供營養；而M2-TAMs具有完整的TCA循環，其線粒體氧化磷酸化能力高，脂肪代謝能力強，而脂肪代謝的產物可以增強與組織重塑或傷口愈合有關的活動\"

在某些特定的條件下，M1和M2型可以轉化，P選擇素糖蛋白配體-1（P-selectin glycoproteinligand-1，PSGL-1）在TAMs中高表達，可以促進M2-TAMs的極化，而抗PSGL1可以將M2型巨噬細胞復極為M1型2]。TAMs在CRC中的作用具有異質性。研究表明，TAMs可以通過分泌的外泌體和炎癥因子，促進CRC腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移和血管生成；也可以通過抑制T細胞的免疫應答促進CRCTME的形成；還可以通過多種代謝途徑和與微生物之間的串擾促進CRC的進展[3]。但也研究顯示，TAMs通過分泌相應的細胞因子抑制CRC腫瘤細胞的生長；也可以參與細胞毒性作用消除腫瘤細胞4；還能通過脂肪代謝調節[15]和促進腫瘤免疫應答來抑制CRC腫瘤細胞的生長、侵襲和轉移[]。基于TAMs作用的異質性，可以考慮利用抗腫瘤作用或抑制促腫瘤作用，達到治療CRC的目的。

2 CRC微環境中的T細胞

T細胞是TME中為數不多的抗腫瘤因素，其包括 T細胞、調節性T細胞和輔助性T細胞17等。然而即使是活性較強的 細胞也顯示出明顯的異質性，它們在腫瘤發生過程中可能變得疲憊，進入低反應狀態或變得功能失調，并表達高水平的檢查點分子，如PD-1等。最新研究發現CRC 患者尿素循環的失調導致了細胞外氨的積累，氨優先抑制T細胞生長，誘導T細胞的耗竭和表達免疫抑制標志物[8。CRC微環境的變化導致T細胞活性的降低，進而進一步促進CRC的發生發展。

3華蟾素對腫瘤的影響

3.1華蟾素的抗腫瘤作用

華蟾素的有效成分復雜，這決定了其作用靶點較多，可能通過多種機制達到抗腫瘤作用。華蟾素對多種癌癥有抑制效果，可能通過多條信號通路影響腫瘤的發生、發展[。華蟾素也可以減輕結CRC患者的耐藥性，研究人員發現華蟾素可以增強CRC患者對嘧啶類藥物的化療敏感性，可能與調節缺氧誘導因子和血管內皮生長因子有關[20]。另外華蟾素可以明顯減輕癌癥患者的痛苦，研究發現其與止痛藥物聯用時，可以顯著減輕患者的疼痛，減少相關毒副作用[20]

但由于華蟾素本身有一定的毒性，目前臨床應用劑量掌握較難。

3.2華蟾素對CRC微環境的影響

3.2.1華蟾素抑制TAMs的極化有研究證明CRC可以促進微環境中的巨噬細胞向M2-TAMs極化形成免疫抑制微環境，而華蟾素可以通過抑制TAMs來抑制CRC的進展21。但遺憾的是該研究并未進一步探究其中的具體機制。另一項研究表明，華蟾素可以抑制小鼠結腸炎的進展，實驗發現華蟾素顯著降低了 的浸潤，并且降低了M1型巨噬細胞的數量和促炎細胞因子的表達[22。基于上述兩項研究，可以發現華蟾素對于巨噬細胞的影響并非單一抑制某一類巨噬細胞的極化影響疾病的進展，而是在不同疾病環境發揮不同的作用。因此猜測華蟾素對巨噬細胞的影響可能是通過保持巨噬細胞極化的平衡影響疾病的進展。

3.2.2華蟾素對CRC微環境中T細胞的影響CRC微環境中的T細胞種類復雜，主要起到抑制腫瘤作用。但并非所有T細胞都是抗腫瘤作用，例如 、 T細胞，腫瘤細胞可以通過 T細胞的免疫逃逸機制逃脫免疫細胞的識別及殺傷。有研究證明華蟾素可以清除TME中的 、 T細胞，從而改善 和 細胞數量及免疫狀態，提高細胞毒性T細胞的功能，抑制腫瘤細胞生長[23]。另外早期研究還發現華蟾素治療后的腫瘤組織，T細胞亞群總體數量和活性顯著升高[24]。

4總結與展望

雖然免疫治療是現階段治療晚期癌癥的有效方法，但部分CRC對其并不敏感，針對TME的研究可能會突破這一桔。TME在CRC中的作用是一個比較活躍的研究領域。CRC中的TME所表現出來的功能主要為促進腫瘤進展。目前研究發現TME中各細胞促進腫瘤進展的機制比較復雜，進一步的深入研究其作用機制，有利于挖掘出有效的治療策略，以改善CRC患者的預后。盡管華蟾素已被廣泛應用于臨床腫瘤治療，但其分子靶標尚不清楚，找到華蟾素影響CRC微環境和抗腫瘤的具體機制，可更好地指導臨床用藥。

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（收稿日期：2024-07-29）（本文編輯：陳韻）