血清25-羥維生素D與代謝相關脂肪性肝病的相關性研究

[摘" "要]" "目的：研究代謝相關脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease， MAFLD）及其與血清25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin D， 25（OH）D]水平之間的關系。方法：以2023年1—12月在南通市第二人民醫院內分泌科住院的2型糖尿病患者作為研究對象，對其進行問卷調查和體格檢查，檢測血糖、血脂、肝功能、胰島素、C肽（C-peptide， C-P）、尿酸（uric acid， UA）、25（OH）D等指標，依據超聲定量技術對脂肪肝的脂肪變程度進行定量分析，以上因素與肝臟脂肪含量的相關性采用Pearson相關性分析，進一步采用多元線性回歸分析肝臟脂肪含量的獨立影響因素，ROC曲線判斷25（OH）D對MAFLD的預測價值。結果：本地區MAFLD患者的患病年齡偏低（Plt;0.05），體質量、BMI、腰圍、血壓均高于未患有代謝相關脂肪性肝病（non-metabolic associated fatty liver disease， n-MAFLD）者（Plt;0.05）。兩組血糖及糖化血紅蛋白比較差異無統計學意義，但MAFLD組的空腹C-P[C-P（0）]及餐后2 h C-P[C-P（120）]水平高于n-MAFLD組，存在更高的胰島素抵抗指數（homeostatic model assessment of insulin resistance， HOMA-IR）（Plt;0.05）。MAFLD組的總膽固醇（total cholesterol， TC）、三酰甘油（triglycerides， TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C）、載脂蛋白B（apolipoprotein B， ApoB）均高于n-MAFLD組（均Plt;0.05）。MAFLD組UA、超敏CRP（high-sensitivity CRP， hs-CRP）高于n-MAFLD組，MAFLD組同時也具有更高水平的AST、ALT、谷氨酰轉肽酶（gamma-gutamyl tansferase， GGT）水平（Plt;0.05）。Pearson相關性分析結果顯示年齡、體質量、TG、25（OH）D、BMI、腰圍、DBP、C-P（0）、C-P（120）、載脂蛋白A（apolipoprotein A， ApoA）、ApoB、UA、AST、ALT、GGT和肝臟脂肪含量存在顯著相關關系，進一步采用多元線性回歸分析顯示25（OH）D是MAFLD的獨立影響因素（回歸系數=-0.37， P=0.001）。ROC曲線分析25（OH）D診斷脂肪肝的切點是14.75 ng/mL（靈敏度32.0%，特異度46.0%）。結論：在2型糖尿病患者中，MAFLD患者存在較低的25（OH）D水平，且患病年齡更年輕。較高水平的25（OH）D是MAFLD的有利因素。25（OH）D水平低于14.75 ng/mL可能是MAFLD發病的一個低敏感性和特異性的臨界值。

[關鍵詞]" "代謝相關脂肪性肝病；25-羥維生素D；2型糖尿病

[中圖分類號]" "R589.2" " " " " " " "[文獻標志碼]" "Anbsp; " " " " " " "[文章編號]" "1674-7887（2025）02-0134-06

Correlation between serum 25-hydroxyvitamin D and metabolic associated fatty liver disease*

WANG Yapei1**， JIN Hui1， CHENG Yinqin1， LI Hongbin1***， MA Yumin1， CHEN Hongmei1， JIANG Wen2" " " " （1Department of Endocrinology， the Second People？蒺s Hospital of Nantong， Jiangsu 226002; 2Department of Gastroenterology， the Third Affiliated Nantong Hospital of Nantong University）

[Abstract]" "Objective： To study metabolic associated fatty liver disease（MAFLD） and its relationship with serum 25-hydroxy-vitamin D[25（OH）D] levels. Methods： This study enrolled patients with type 2 diabetes mellitus hospitalized in the Department of Endocrinology， the Second People‘s Hospital of Nantong from January to December 2023 as research subjects. Questionnaires and physical examination were conducted to detect blood glucose， blood lipids， liver function， insulin， C-peptide（C-P）， uric acid（UA）， 25（OH）D. The degree of fatty change of fatty liver was quantitatively analyzed according to ultrasonic quantitative technology. Pearson correlation analysis was used to analyze the correlation between various indices and liver fat content， and multiple linear regression was further used to analyze the independent influencing factors of liver fat content， assessing the predictive value of 25（OH）D for MAFLD using the ROC curve. Results： The age of patients with MAFLD was lower（Plt;0.05）， and their body weight， BMI， waist circumference and blood pressure were higher than those non-metabolic associated fatty liver disease（n-MAFLD）（Plt;0.05）. There were no significant differences in blood glucose and glycosylated hemoglobin between the two groups， but the fasting C-P[C-P（0）] and 2-hour postprandial C-P[C-P（120）] levels in the MAFLD group were higher than those in the n-MAFLD group， and higher homeostatic model assessment of insulin resistance（HOMA-IR）（Plt;0.05）. The levels of total cholesterol（TC）， triglycerides（TG）， low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C） and apolipoprotein B（ApoB） in MAFLD group were higher than those in n-MAFLD group（Plt;0.05）. The levels of UA and high-sensitivity CRP（hs-CRP） in MAFLD group were higher than those in n-MAFLD group， and the levels of AST， ALT and gamma-gutamyl tansferase（GGT） in MAFLD group were also higher（Plt;0.05）. Pearson correlation analysis showed that age， body weight， TG， 25（OH）D， BMI， waist circumference， DBP， C-P（0）， C-P（120）apolipoprotein A（ApoA）， ApoB， UA， AST， ALT， GGT were significantly correlated with liver fat quantification. Further multivariate linear regression analysis demonstrated that 25（OH）D was independently associated with MAFLD（regression coefficient=-0.37， P=0.001）. ROC curve analysis determined the optimal cutoff value of 25（OH）D for diagnosing fatty liver was 14.75 ng/mL（sensitivity 32.0%， specificity 46.0%）. Conclusions： Among patients with type 2 diabetes， those with MAFLD had lower levels of 25（OH）D and a younger age of onset. Higher levels of 25（OH）D were found to be a favorable factor for MAFLD. A 25（OH）D level below 14.75 ng/mL may serve as a cutoff value for MAFLD development， albeit with low sensitivity and specificity.

[Key words]" "metabolic associated fatty liver disease; 25-hydroxyvitamin D; type 2 diabetes mellitus

代謝相關脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease， MAFLD）曾命名為非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD），2020年更名，強調了該疾病特點為脂肪肝與代謝紊亂并存的病理生理狀態[1]。MAFLD不僅會增加終末期肝病、肝細胞癌和肝移植的風險，還具有多種肝外表現，包括心血管疾病、慢性腎臟病等[2]。在過去的10年中，中國MAFLD患病率增長速度驚人，從18%上升到29%，達到西方國家的兩倍多[3]。但目前人們對MAFLD的認識仍然不足，MAFLD或脂肪性肝炎的治療尚無獲批上市的藥物，給社會健康和經濟帶來了嚴重負擔[4]。

維生素D具有廣泛抗纖維化、抗炎和胰島素增敏特性，其在肝細胞中的作用已被證實，包括參與了腸道-脂肪組織-肝軸內的免疫代謝途徑[5]。維生素D和維生素D受體（vitamin D rceptor， VDR）已被研究證實與多個器官及組織中代謝途徑的紊亂有關，包括骨骼肌[6]、脂肪組織[7]、胰腺[8]和肝臟[9]等。維生素D缺乏癥與MAFLD的相關性研究[10]表明，MAFLD患者維生素D缺乏的患病率顯著高于健康受試者，大多數慢性肝病患者的維生素D水平較低。近年來的臨床試驗試圖探究補充維生素D對MAFLD的潛在改善作用，但研究結果存在爭議。本研究旨在探討南通地區血清25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin D， 25（OH）D]與MAFLD的相關性。

1" "對象與方法

1.1" "研究對象" "以2023年1—12月在南通市第二人民醫院內分泌科住院的2型糖尿病患者作為研究對象。納入標準：（1）年齡20～75歲；（2）行脂肪肝超聲半定量檢測；（3）完成體格測量、血液檢查及血清25（OH）D檢測；（4）符合2020年中華醫學會糖尿病學分會《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》中2型糖尿病診斷標準[11]；（5）同意入組本研究并簽署知情同意書。排除標準：（1）藥物性肝病、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病、肝硬化等疾病的患者；（2）腎炎、腎病綜合征、慢性腎臟病患者；（3）近期服用乙胺碘呋酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬、糖皮質激素等藥物者；（4）近期服用維生素D制劑者；（5）妊娠及哺乳期者；（6）其他研究者不認為適合入組的情況。本研究經南通市第二人民醫院倫理委員會審查批準（倫理號：2022-076）。收集所有研究對象的一般資料，測量身高、體質量、腰圍、臀圍、SBP和DBP，計算BMI。

1.2" "生化檢測" "所有患者均自調查前一晚飯后開始禁食8～10 h，于調查當天清晨采集空腹血樣。應用日立008全自動生化分析儀（日立，日本）檢測血清ALT、AST、總膽固醇（total cholesterol， TC）、三酰甘油（triglycerides， TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol， HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C）、載脂蛋白A（apolipoprotein A， ApoA）、載脂蛋白B（apoli-poprotein B， ApoB）、谷氨酰轉肽酶（gamma-gutamyl tansferase， GGT）；應用貝克曼DXI800全自動化學發光分析儀（貝克曼，美國）檢測血清中的空腹胰島素（fasting insulin， FINS）、空腹C肽[C-peptide， C-P（0）]。應用貝克曼IMAGE全自動免疫比濁分析儀（貝克曼，美國）檢測血清中的超敏CRP（high-sensitivity CRP， hs-CRP）。應用邁瑞液相色譜儀（邁瑞，中國）檢測全血中的糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c， HbA1c），葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖（fasting plasma glucose， FPG）。使用AB4500MD高效液相色譜串聯質譜儀（賽默飛世爾，美國）、液相色譜-串聯質譜法（liquid chromatographytandem mass spectrometry， LC-MS/MS）對血清樣本的25（OH）D進行測定。檢測餐后2 h血糖（2-hour postprandial plasma glucose， 2hPPG）、胰島素、C-P（120），根據穩態模型計算胰島素抵抗指數（homeostatic model assessment of insulin resistance， HOMA-IR），HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。

1.3" "脂肪肝超聲半定量檢測" "由經驗豐富的超聲科醫師使用LOGIQ-S8彩色多普勒超聲診斷儀，設定探頭頻率，患者取仰臥位，探頭置于右肋弓肋間，取肝右葉肋間圖；再取左側臥位，取肝右腎矢狀切面圖。利用NIHimage軟件計算肝腎回聲比值和衰減系數，計算肝臟脂肪含量，計算公式：肝臟脂肪含量/%=62.592×超聲肝腎比+168.076×超聲衰減率-27.863。利用超聲定量方法診斷脂肪肝的最佳切點是9.15%（靈敏度95.1%，特異度100%）[12]。

1.4" "診斷標準" "MAFLD的診斷采用中華醫學會肝病學分會《代謝相關（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）》的診斷標準[13]。排除過量飲酒（每周乙醇攝入量男性≥210 g，女性≥140 g）和可以導致脂肪肝的其他原因，并且患者至少存在1項代謝綜合征組分，利用脂肪肝超聲半定量檢測評估其肝脂肪變性。根據2023年中國營養學會健康管理分會《維生素D營養狀況評價及改善專家共識》[14]判定維生素D的營養狀況：血清25（OH）Dlt;12 ng/mL為維生素D缺乏，12～lt;20 ng/mL為維生素D不足，≥20 ng/mL為維生素D充足。

1.5" "統計學方法" "應用SPSS 27.0軟件進行統計分析，近似正態分布的計量資料采用■±s表示，兩組間比較采用t檢驗。非正態分布的計量資料采用M（P25， P75）表示，兩組間比較采用非參數檢驗。各研究變量與肝臟脂肪含量的相關性采用Pearson相關性分析，進一步采用多元線性回歸分析肝臟脂肪含量的獨立影響因素，通過方差膨脹因子（variance inflation factor， VIF）檢驗自變量之間的共線性，確保VIF值均＜10。ROC曲線分析25（OH）D對MAFLD的診斷切點，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2" "結" " " 果

2.1" "一般資料" "共納入2型糖尿病患者200例，其中男110例（55.0%），平均年齡（51.76±12.56）歲，維生素D不足患者占總人數的80%，均值為（16.29±5.57） ng/mL。根據超聲檢測有無脂肪肝，將患者分為未患有代謝相關脂肪性肝病（non-metabolic associated fatty liver disease， n-MAFLD）組69例（34.5%），MAFLD組131例（65.5%）。MAFLD組的25（OH）D值顯著低于n-MAFLD組（P=0.008）。與n-MAFLD組比較，MAFLD組患者的年齡偏低（Plt;0.05），體質量、BMI、腰圍、血壓均增高（均Plt;0.05）。兩組血糖及HbA1c方面差異無統計學意義，但MAFLD組的C-P（0）、C-P（120）及HOMA-IR水平均高于n-MAFLD組（均Plt;0.05）。血脂方面MAFLD組的TC、TG、LDL-C、ApoB均高于n-MAFLD組（均Plt;0.05）。MAFLD組尿酸（uric acid， UA）、hs-CRP、AST、ALT及GGT均高于n-MAFLD組（均Plt;0.05），見表1。

2.2" "各研究變量與肝臟脂肪含量的相關性分析" "Pearson相關性分析結果顯示體質量、BMI、腰圍、DBP、C-P（0）、C-P（120）、TG、ApoB、UA、AST、ALT、GGT與肝臟脂肪含量存在顯著的正相關關系（均Plt;0.05），而年齡、ApoA、25（OH）D與其呈負相關關系（均Plt;0.001），見表2。

2.3" "MAFLD的危險因素" "多元線性回歸分析時，發現腰圍、BMI、25（OH）D、ALT與MAFLD獨立相關，回歸方程為：肝臟脂肪含量=-30.141+1.387×BMI+0.24×腰圍-0.37×25（OH）D+0.087×ALT+？綴。其中25（OH）D每增加1 ng/mL，肝臟脂肪含量平均降低0.37%，見表3。

以上的回歸分析結果準確可靠，回歸方程的擬合度R2=0.682gt;0.6，擬合較好；同時回歸方程顯著（F=26.358， Plt;0.001），意味著本回歸方程的存在非常有意義，即自變量中至少有1個可以顯著影響肝臟脂肪含量。由圖1可以看到，本次建立的回歸方程的殘差基本服從正態分布，符合回歸方程的前提條件，更進一步說明了本次運算結果的準確可靠性。

2.4" "ROC曲線判斷25（OH）D對MAFLD的預測價值" "ROC曲線的AUC為0.63（95%CI： 0.54～0.71），表示25（OH）D對MAFLD有一定的預測能力，該預測模型的準確性為41.0%（95%CI： 0.34～0.48），靈敏度為32.0%（95%CI： 0.21～0.43），特異度為46.0%（95%CI： 0.37～0.54），陽性預測值（positive predictive value， PPV）為24.0%（95%CI： 0.15～0.32），陰性預測值（negative predictive value， NPV）為56.0%（95%CI： 0.47～0.65），25（OH）D診斷脂肪肝的切點是14.75 ng/mL，見圖2。

3" "討" " " 論

維生素D缺乏與不足是全球性的公共健康問題，一項我國華東地區的調查研究[15]顯示維生素D缺乏及不足的人群占總調查人數的80.3%，該自然人群的血清25（OH）D水平為（16.2±5.0） ng/mL，且維生素D的水平隨著年齡的增長呈上升趨勢。另一項關于超重和糖尿病前期的橫斷面研究[16]中，25（OH）D水平為（16.44±4.32） ng/ml，83.3%的參與者缺乏25（OH）D。本研究中n-MAFLD組2型糖尿病患者的25（OH）D水平大致與上述兩項研究相符，本研究的調查對象青年及中年人群占比較高，且均為2型糖尿病患者，故導致維生素D水平較低。分析其原因可能是目前中青年生活壓力較大、室內工作時間較長、戶外活動較少導致光照不足皮膚無法合成較充足的維生素D。

在糖尿病、肥胖患者中，維生素D水平與MAFLD呈負相關關系。J.X.FANG等[17]研究顯示血清25（OH）D水平與MAFLD的嚴重程度呈負相關（Plt;0.001）。25（OH）D水平與脂肪肝指數和肝纖維化-4指數均呈負相關（r=-0.45， Plt;0.001；r=-0.67， Plt;0.001），維生素D水平與T2DM患者MAFLD發生和進展之間存在顯著關聯。在肥胖人群中，E.PARK等[18]指出血清25（OH）D水平與MAFLD風險呈負相關，血清25（OH）D水平每增加1個單位，肥胖人群中MAFLD的風險降低[OR（95%CI）： 肝脂肪指數為0.80（0.67， 0.96）， GGT為0.70（0.49， 0.99）， 脂肪肝指數為0.68（0.47， 1.01）]。

本研究顯示在MAFLD人群中具有更低的維生素D水平，血清維生素D水平與MAFLD呈負相關，隨著血清維生素D水平的越低，肝臟脂肪含量越高，維生素D是MAFLD進展的一項保護性因素。一項蘭州地區的研究[19]顯示維生素D水平與MAFLD存在負相關關系（r=-0.048， P=0.007），且高水平維生素D組[25（OH）D≥21.08 ng/mL]與低水平維生素D組[25（OH）Dlt;12.76 ng/mL]相比，仍可使MAFLD的患病風險降低25.2%（P=0.047）。同樣，一項來自河北的研究[20]發現2型糖尿病合并MAFLD患者的25（OH）D水平明顯低于僅2型糖尿病患者，維生素D缺乏在MAFLD的2型糖尿病患者中非常普遍。維生素D缺乏的T2DM患者發生MAFLD的風險是沒有維生素D缺乏患者的2.045倍。

本研究還發現MAFLD的平均發病年齡顯著低于n-MAFLD的糖尿病患者（Plt;0.05），提示年輕人群中代謝健康狀態惡化。在中國東部地區的性別特異性患病率及危險因素分析中，MAFLD在40～49歲男性中的患病率最高（52.21%），該研究進一步揭示了MAFLD患病率與年齡的非線性關系，以及性別對MAFLD的影響[21]。在50～59歲人群中MAFLD患病率最高，表明MAFLD在中年人中更為普遍。男性MAFLD的患病率在約50歲時達到高峰后下降。與中年男性可能面臨的社會壓力和不健康的生活習慣有關，女性對MAFLD的易感性則在50歲后急劇增加。此外也有研究[22]顯示，與中老年2型糖尿病相比，MAFLD在青少年2型糖尿病中似乎是更強的危險因素，是中老年的兩倍。

本研究也存在一定局限性：（1）在診斷方法上，采用脂肪肝超聲半定量檢測而非肝組織活檢，考慮其操作簡便性，其靈敏度及特異度優于普通超聲（非定量）方法更適合在臨床應用。（2）對維生素D水平的檢測方法為液相色譜-串聯質譜法，具有靈敏度高、特異度高的優勢，但測量時可能存在批次效應[23]。（3）研究樣本量有限，且未進行長期隨訪，無法判定維生素D與MAFLD的因果關系。（4）當前的25（OH）D對脂肪肝的臨床預測模型的預測能力有限，AUC值和各項指標未達到理想水平。在實際臨床應用中，可能需要結合其他診斷方法和指標來提高脂肪肝的診斷準確性。

綜上，2型糖尿病住院患者仍普遍存在維生素D不足情況，25（OH）D與MFLAD存在負相關關系，隨著血清維生素D水平的提高，肝臟脂肪含量降低，維生素D單獨預測MAFLD的能力有限，實際生活中仍需結合腰圍、BMI、轉氨酶等指標。未來的研究應更加關注中青年乃至兒童群體，細化影響因素，如季節變化、性別差異、維生素D和鈣的膳食攝入。

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[收稿日期] 2024-06-12