復發性流產患者血清sST2、PLGF水平與再發自然流產的相關性研究

［摘要］目的分析復發性流產（RSA）患者血清可溶性生長刺激表達因子2（sST2）、胎盤生長因子（PLGF）水平及其與再發自然流產的相關性，以期為復發性流產患者再次發生流產的風險評估提供支持。方法于2021年3月至2022年12月收集在本院確診并治療的RSA患者作為RSA組（n=205），另選取同期無相關不良孕產史孕婦作為對照組（n=205）。根據RSA患者孕14周內是否發生流產將患者分為流產組（n=85）和未流產組（n=120）。采用酶聯免疫吸附法檢測血清sST2、PLGF水平。分別采用Pearson和Spearman相關分析sST2、PLGF水平與孕酮、流產次數的相關性。采用Logistic回歸分析RSA患者發生自然流產的影響因素；使用受試者特征（ROC）曲線分析RSA患者血清sST2、PLGF水平與再次發生自然流產的相關性。結果RSA組血清sST2水平顯著高于對照組，PLGF水平顯著低于對照組（t值分別為19.451、10.753，P＜0.05）；RSA患者中，流產組血清sST2顯著高于未流產組，PLGF水平顯著低于未流產組（t值分別為6.629、6.409，P＜0.05）。RSA患者血清sST2與PLGF水平呈負相關（r=-0.416，P＜0.001）；血清sST2水平與流產次數呈正相關、與孕酮呈負相關（r=0.404、-0.405，P＜0.001）；血清PLGF水平與流產次數呈負相關、與孕酮呈正相關（r=-0.417、0.456，P＜0.001）。Logistic回歸分析結果顯示，sST2、PLGF、流產次數、孕酮均為RSA患者再次發生自然流產的影響因素，OR值及其95%置信區間分別為1.433（1.237～1.660）、0.208（0.086～0.505）、1.256（1.137～1.388）、0.242（0.101～0.581），均P＜0.05。sST2、PLGF聯合檢測評估RSA是否再次發生自然流產的AUC為0.824（95%CI：0.765～0.874），敏感度為84.71%，特異度為71.67%，二者聯合優于sST2、PLGF各自單獨評估（ZsST2-聯合=3.113，P=0.002，ZPLGF-聯合=2.995，P=0.003）。結論RSA患者血清sST2水平升高、PLGF水平下降與再發自然流產關系密切，二者聯合對評估RSA患者再發自然流產的風險評估具有一定價值。

［關鍵詞］復發性流產；可溶性生長刺激表達因子2；胎盤生長因子；自然流產

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2025.04.009

［中圖分類號］R173［文獻標識碼］A［文章編號］1673-5293（2025）04-0059-06Study on association between serum sST2 and PLGF levels and recurrence of

spontaneous abortion in patients with recurrent spontaneous abortion

YIN Wei， ZHANG Rui，SONG Keying

（Department of Gynecology and Obstetrics，Mianyang Municipal Peoples Hospital，Sichuan Mianyang 621000，China）［Abstract］ Objective To analyze associations of serum levels of soluble suppression of tumorigenicity-2 （sST2） and placental growth factor （PLGF） with recurrence of spontaneous abortion in early pregnant women with recurrent spontaneous abortion （RSA），so as to provide support for evaluating risk of recurrence of spontaneous abortion in RSA patients. Methods A total of 205 RSA patients who were diagnosed and treated in our hospital from March 2021 to December 2022 were selected as RSA group，and other 205 healthy early pregnant women without related adverse pregnancy and childbirth histories in the same period were selected as the controls.RSA patients were divided into RSA group （n=85） and non-RSA group （n=120） according to whether they experienced recurrent spontaneous abortion within 14 weeks of gestation.Enzyme-linked immunosorbent assay was applied to detect serum levels of sST2 and PLGF.Pearson and Spearman correlation analyses were applied to analyze correlations of serum levels of sST2 and PLGF with progesterone，frequency of abortion.Logistic regression was applied to analyze influencing factors of spontaneous abortion in RSA patients.Receiver operating characteristic （ROC） curve was applied to analyze predictive values of serum levels of sST2 and PLGF for recurrence of spontaneous abortion. Results The serum level of sST2 of RSA patients was significantly higher than that in the control group，while the serum level of PLGF was significantly lower than that in the control group （t=19.451 and 10.753 respectively，both Plt;0.05）.Among the RSA patients，the serum level of sST2 of the patients with recurrente of spontaneous abortion was significantly higher than that，while the serum level of PLGF was significantly lower than that of the patients without recurrence spontaneous abortion （t=6.629 and 6.409 respectively，both Plt;0.05）.Correlation analysis showed that in the RSA patients，the serum level of sST2 was negatively correlated with the serum level of PLGF （r=-0.416，Plt;0.001），and the serum level of sST2 was positively correlated with frequency of spontaneous abortion and negatively correlated with the serum progesterone level （r=0.404 and -0.405 respectively，both Plt;0.001），while the serum level of PLGF was negatively correlated with frequency of spontaneous abortion and positively correlated with the serum level of progesterone （r=-0.417 and 0.456 respectively，both Plt;0.001）.Logistic regression analysis showed that sST2，PLGF，frequency of spontaneous abortion and progesterone were all influencing factors for recurrence of spontaneous abortion in RSA patients ［OR（95%CI）=1.433 （1.237-1.660），0.208 （0.086-0.505），1.256 （1.137-1.388） and 0.242 （0.101-0.581） respectively，all Plt;0.05）.The area under the curve （AUC） of the combined detection of sST2 and PLGF for predicting recurrence of spontaneous abortion was 0.824 （95%CI：0.765-0.874），the sensitivity was 84.71% and the specificity was 71.67%，which was superior to those of single sST2 and single PLGF alone （ZsST2-combination=3.113，P=0.002;ZPLGF-combination=2.995，P=0.003）. Conclusion Evaluated serum level of sST2 and lowered serum level of PLGF are closely related to recurrence of spontaneous abortion in RSA patients，and combined detection of serum sST2 and PLGF levels has some values for predicting risk of recurrence of spontaneous abortion in RSA patients.

［Key words］ recurrent spontaneous abortion;soluble suppression of tumorigenicity-2;placental growth factor;spontaneous abortion復發性流產（recurrent spontaneous abortion，RSA）通常定義為三次或三次以上妊娠28周前的自然流產，其影響了大約2%～5%的育齡婦女，給婦女的心理和精神帶來巨大創傷的同時，也造成了嚴重的經濟負擔［1］?？扇苄陨L刺激表達因子2（soluble suppression of tumorigenicity-2，sST2）作為ST2的循環形式，是一種截斷的可溶性受體，其缺乏跨膜和細胞質結構域，能與白細胞介素（IL）-33相互作用參與炎癥和免疫過程［2］。曾有研究表明，RSA患者外周血IL-33/ST2水平升高，較高水平的IL-33/sST2與RSA的發生發展有關［3］。此外，IL-33/ST2L/sST2軸的激活能驅使RSA婦女的子宮內膜基質細胞蛻膜轉化過程中出現紊亂，促進自身炎癥反應，進而可能導致妊娠失敗［4］。胎盤生長因子（placental growth factor，PLGF）是參與胎盤植入和發育的重要因素之一，其能通過與先天性和適應性免疫細胞的相互作用對免疫應答產生影響［5］。PLGF在懷孕和炎癥期間上調，其失衡可能會干擾胎盤發育，導致不良妊娠結局［5-6］。PLGF/Fms樣酪氨酸激酶受體1（Fms-like tyrosine kinase receptor 1，FLT-1）缺乏可能導致人類蛻膜早期巨噬細胞極化失調，誘導長期和無序的促炎反應，從而引起早期自然流產的發生［7］。目前關于血清sST2、PLGF水平與RSA的相關性研究相對較少，本研究旨在分析RSA患者血清sST2、PLGF水平與再發自然流產的相關性，以期為復發性流產患者再次發生流產的風險評估提供支持。

1研究資料與方法

1.1研究資料

于2021年3月至2022年12月收集在本院就診的孕早期（孕1-12周）RSA患者共205例為RSA組；另選取同期無相關不良孕產史的孕早期孕婦共205例作為對照組；本研究經我院倫理委員會批準。

納入標準：①符合《復發性流產診治的專家共識》（2016年版）診斷標準［8］；②患者染色體檢查結果無異常；③無生殖道相關器質性病變或生殖道感染；④男方身體情況無異常；⑤患者簽署知情同意書。排除標準：①有嚴重臟器損傷或惡性腫瘤；②患有血液系統疾病；③病例資料不全；④多胎妊娠或非自然妊娠；⑤嚴重的內科合并癥；⑥有嚴重全身性疾病；⑦有家族遺傳病史；⑧有嚴重內分泌疾病。

1.2血清sST2、PLGF水平測定

采集所有受試者確診妊娠早孕時空腹靜脈血5mL，離心，取血清。采用酶聯免疫吸附法（上海酶聯生物研發公司）檢測血清sST2、PLGF水平，實驗一切操作嚴格按試劑盒說明進行。

1.3結局的定義

對RSA患者定期進行檢查，根據其孕14周內是否發生流產將患者分為流產組（85例）和未流產組（120例）［9］。

1.4資料收集

收集所有孕婦的年齡、文化程度、吸煙史、飲酒史、孕次、產次等相關資料。

1.5統計學分析

采用SPSS 26.0處理數據，計數資料以n（%）表示，行χ2檢驗；符合正態分布的計量資料以x-±s表示，行t檢驗；采用Pearson相關性分析sST2、PLGF水平與孕酮間的關系；采用Spearman相關性分析sST2、PLGF與流產次數的關系；采用Logistic回歸分析RSA患者發生自然流產的影響因素；采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析血清sST2、PLGF水平對RSA患者發生自然流產的預測價值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2研究結果

2.1 RSA組與對照組一般資料比較

RSA組孕婦的年齡在20～36歲之間，平均年齡為（28.96±2.23）歲，平均體質量指數為（22.86±2.75）kg/m2；對照組孕婦的年齡在20～35歲之間，平均年齡為（29.35±2.18）歲，平均體質量指數為（22.78±2.56）kg/m2；兩組間一般資料比較差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。

2.2 RSA組與對照組的血清sST2、PLGF水平比較

RSA組血清sST2水平顯著高于對照組，PLGF水平顯著低于對照組（t值分別為19.451、10.753，P＜0.05），見表1。

2.3 流產組與未流產組臨床資料比較

RSA患者中，流產組和未流產組在年齡、體質量指數、文化程度、吸煙史、飲酒史、痛經、孕次、孕周、月經周期、血紅蛋白數量方面進行比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；流產組在此次孕前的流產次數高于未流產組，孕酮值低于未流產組，差異具有統計學意義（t值分別為23.922、11.330，P＜0.05）。見表2。

2.4 流產組和未流產組血清sST2、PLGF水平比較

RSA患者中，流產組血清sST2顯著高于未流產組，PLGF水平顯著低于未流產組（t值分別為6.629、6.409，P＜0.05），見表3。

2.5血清sST2、PLGF水平與流產次數、孕酮的相關性分析

相關性分析表明，RSA患者中，血清sST2與PLGF水平呈負相關（r=-0.416，P＜0.001）；血清sST2水平與流產次數呈正相關（r=0.404，P＜0.001），與孕酮呈負相關（r=-0.405，P＜0.001）；血清PLGF水平與流產次數呈負相關（r=-0.417，P＜0.001），與孕酮呈正相關（r=0.456，P＜0.001）。見表4。

2.6 Logistic回歸分析RSA患者發生自然流產的影響因素

以sST2（＞127.33pg/mL賦值1，≤127.33pg/mL賦值0）、PLGF（≥362.22pg/mL賦值1，＜362.22pg/mL賦值0）、流產史（次數）（＞3賦值1，3賦值0）、孕酮（實測值）為自變量，以RSA患者再次發生自然流產（流產=1，未流產=0）為因變量，進行多因素Logistic回歸分析，進入方式為逐步向前法，結果顯示，sST2、PLGF、流產次數、孕酮均為RSA患者再次發生自然流產的影響因素，OR值及其95%置信區間分別為1.433（1.237～1.660）、0.208（0.086～0.505）、1.256（1.137～1.388）、0.242（0.101～0.581），均P＜0.05。見表5。

2.7血清sST2、PLGF水平對RSA患者再次發生自然流產的預測價值

ROC曲線結果表明，血清sST2水平評估RSA患者是否再次發生自然流產的曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.739（95%CI：0.673～0.798），靈敏度為71.76%，特異度為70.83%；血清PLGF水平評估RSA患者是否再次發生自然流產的AUC為0.744（95%CI：0.679～0.803），靈敏度為60.00%，特異度為80.00%。sST2、PLGF聯合檢測評估RSA是否再次發生自然流產的AUC為0.824（95%CI：0.765～0.874），靈敏度為84.71%，特異度為71.67%，二者聯合優于sST2、PLGF各自單獨評估（ZsST2-聯合=3.113，P=0.002，ZPLGF-聯合=2.995，P=0.003），見表6，圖1。

3討論

3.1血清sST2水平變化對RSA患者再發自然流產的影響

RSA患者中，大約有50%的患者發病原因仍然未知，但80%的不明原因流產與免疫因素密切相關［10］。ST2是IL-1受體家族成員，主要由兩種亞型組成：跨膜ST2（transmembrane ST2，ST2L）和sST2，其中，sST2被認為是IL-33的誘餌受體，具有促炎和促纖維化作用［11-12］。曾有研究表明，妊娠失敗的婦女在妊娠6周時血清IL-33和sST2水平失調［13］。Hu WT等［14］表明，與正常妊娠相比，自然流產患者sST2水平升高，IL-33/ST2表達降低，sST2、IL-33能通過調控蛻膜基質細胞分裂和侵襲參與妊娠。但sST2與RSA患者發生自然流產是否有關尚不確定。本研究結果顯示RSA患者血清sST2水平明顯較高，流產組RSA患者血清sST2顯著高于未流產RSA患者，流產和未流產RSA患者流產次數、孕酮比較，差異具有統計學意義，提示sST2與RSA患者發生自然流產具有一定關系。推測其原因可能是sST2能阻斷IL-33/ST2信號傳導，而RSA患者IL-33/ST2信號通路的破壞，會加劇凋亡細胞和繼發性壞死增加，促使機體代謝紊亂，導致妊娠失?。?4-15］。本研究中，血清sST2水平評估RSA患者發生自然流產的AUC為0.739，靈敏度為71.76%，特異度為70.83%，說明sST2可能用于預測RSA患者自然流產的發生。

3.2血清PLGF水平變化對RSA再發自然流產的影響

PLGF是一種血管生成因子，PLGF上調將血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）引導至VEGF受體2（VEGF receptor 2，VEGFR-2）并加強血管生成，但當VEGF/VEGFR-2信號通路受損時，PLGF可以誘發嚴重的炎癥反應并導致組織損傷，這可能導致早期妊娠失敗［16］。曾有研究表明，PLGF主要在胎盤中產生，是胎盤健康的非侵入性標志物，其與先兆子癇孕婦不良妊娠結局有關［17］。Jayasena等［18］表明，循環PLGF水平與無癥狀孕婦的晚期流產風險獨立相關；而PLGF是否影響RSA患者發生自然流產目前尚未證實。Sterpu等［19］表明，流產及胎兒生長緩慢的婦女羊水中PLGF的中值較正常妊娠女性低，這與本研究結果相似。在本研究中，RSA患者血清PLGF水平顯著較低，流產組RSA患者血清PLGF水平顯著低于未流產RSA患者；提示PLGF可能參與RSA患者自然流產的發生。其可能是因為低水平PLGF會引發血管收縮和內皮細胞損傷，導致胎盤形成缺陷，進而促使RSA發生［20］。血清PLGF水平診斷RSA患者發生自然流產的AUC為0.744，靈敏度為60.00%，特異度為80.00%；提示PLGF可能作為預測RSA患者發生自然流產的潛在標志物，但靈敏度相對較低，因此可與其它指標聯合使用。本研究中，相關性分析表明，血清sST2與PLGF水平呈負相關；血清sST2水平與流產次數呈正相關，與孕酮呈負相關，PLGF水平與流產次數呈負相關，與孕酮呈正相關，表明sST2、PLGF可能共同參與RSA發病。Logistic回歸分析結果顯示，sST2、PLGF、流產次數、孕酮為RSA患者發生自然流產的影響因素；進一步證實sST2、PLGF在RSA中的重要作用。ROC曲線結果表明，sST2、PLGF聯合檢測評估RSA發生的AUC顯著高于單項檢測，靈敏度和特異度分別為93.66%和81.82%；聯合檢測評估RSA患者發生自然流產的AUC為0.824，顯著高于單項檢測，聯合評估的靈敏度和特異度為84.71%和71.67%；進一步說明sST2、PLGF可能對RSA患者發生自然流產具有較好預測價值，可為RSA的治療提供依據，有益于改善患者妊娠結局。

綜上所述，RSA患者血清sST2水平較高，PLGF水平較低，與RSA患者自然流產的發生關系密切，可能對預測RSA患者再發自然流產具有一定參考價值。但目前關于sST2、PLGF影響和預測RSA患者發生自然流產的相關研究相對較少，研究結論普遍性較差，后續需要進行針對性研究，深入探討其機制，了解其臨床應用。

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［專業責任編輯：李力］

［中文編輯：馮佳圓；英文編輯：楊周岐］