基于藥效評價的質量管理規范設計、建設和應用

關鍵詞：質量管理規范，質量管理體系，藥效評價技術研發，藥物非臨床研究質量管理規范，動物疾病模型，標準操作規程

0引言

目前國內外醫藥學研究發展迅猛，臨床前研究階段主要包括藥效、藥化、藥分、藥劑、毒理研究和藥代動力研究等幾方面，其中藥效技術研發是藥物評估的前提基礎，能為臨床給藥提供必需的指導，其研究結果準確性也是一個新藥能否上市的關鍵，但值得關注的是國內外藥效評價技術研發結果質量參差不齊、可重現性低、可信度低[1]，由此還極易造成人力、物力和時間等資源浪費，嚴重影響新藥開發進程。

國家食品藥品監督管理總局于2003年頒布《藥物非臨床研究質量管理規范》[2]，此質量規范僅在藥物毒理評價研究中執行，截至2024年11月，國家尚未出臺針對藥效評價技術研究的質量規范文件和強制性管理要求，此背景下藥效評價技術研發過程的真實性、準確性和完整性難以保證[3]。

本文基于“廊坊市臨床藥效評價技術研發中心”科研課題，創新性提出建立藥效評價體系研發質量管理規范，從“人、機、料、法、環、溯、質量”等7個方面進行風險評估分析，建立統一、明確的質量管理體系文件，并且在實際的運行中持續完善和改進。經內部審核和管理評審顯示，在質量管理規范的要求下，所實施的各藥效評價項目均達到了設定的質量方針和目標要求，評價過程中大幅度減少了非預期情況的發生，提升研發效率，同時保證評價技術過程的合規性、可追溯性以及數據的準確性、完整性，為藥物開發研究提供重要保障。

1質量管理規范的設計、建設

質量專家JosephM.Juran在可靠的科學和質量風險管理基礎之上提出了質量源于設計（QualitybyDesign，QbD）的理念[4]。本次質量管理規范的設計通過充分識別現有藥效評價技術研發過程中的風險管控點，如未經過充分資格確認的試驗人員，不穩定、未檢定和進行質控的儀器設備，保存和流轉過程不受控的物料和樣品，無法滿足要求的實驗室設施，未經驗證或確認的方法以及無效的質量管理工作等等，針對性地提出一系列糾正和預防措施，將風險規避或降低至可接受的范圍內，從而實現藥效技術研發從“數量”到“數量＋質量”的轉變。藥效技術研發現狀與本文質量管理規范下的藥效技術研發現狀進行對比，詳見表1。

通過上述風險管理的比對分析和以往藥效項目管理過程中的經驗教訓，結合現有的法律法規、指南和標準，建立并形成了一套系統性的質量管理文件[5]，包括質量手冊、程序文件、作業指導書、標準操作規程[6]以及記錄，現對藥效評價技術研發全流程質量管理體系整體框架的管理要素進行概述，并對其中關鍵點舉例說明，詳見圖1。

1.1人員管理是關鍵環節

建立明確的組織架構，明確各部門、各崗位的職責和相互之間的工作關系，避免責任劃分不清，導致出現問題互相推脫，不能第一時間解決。明確質量管理部門必須要獨立工作于其他部門，不受任何方面干擾，可以充分行使監督和檢查權利[7]。

建立明確的崗位職責及任職要求，在選用人員時，根據任職要求對人員的教育背景、專業能力和專業經歷等進行綜合評估，合格通過后方可選用。尤其是專題負責人，除以上要求外，還要對其品行、心理等方面進行考察，必要時進行背調，以確保項目負責人可以勝任。凡選用人員均建立人員個人技術檔案，將人員各信息進行整理歸檔，每年進行復評。離職人員的檔案需保留至其負責項目全部結束后6年。

建立員工年度培訓計劃，進行持續的學習和培訓。培訓計劃的采集，需由各部門提出合理的建議并結合日常監督、內部審核、管理評審等質量活動輸出。培訓方式不限于內部的理論培訓、實操培訓、外部的學術會議或進修等，這樣有助于技術人員掌握最新的試驗方法及其相關法律法規的要求。需要注意的是，有培訓一定要有評價或考核，以保證培訓可以達到預期效果或者在效果不理想時及時采取相應措施，使得選用人員能夠勝任本崗位的工作，保證藥效評價研究工作的真實性、準確性和科學性。

1.2方法管理是核心環節

質量管理規范建設中各標準操作方法的編制采用統一格式和標準，其中包括心血管、胃腸道、肥胖、糖尿病、免疫缺陷、阿爾茨海默病、腫瘤、眼科等400余種動物疾病模型[8-9]標準操作規程。動物疾病模型標準操作規程明確了試驗儀器、試驗步驟、試驗評價指標和結果描述、數據處理、注意事項與評價、應用以及臨床指標等?，F動物疾病模型方法與本文質量管理體系下編制整理的動物疾病模型進行對比，詳見表2。

完整、全面、科學、符合質量標準要求的動物疾病模型和標準操作規程，可快速、準確提供試驗信息，減少試驗過程中的偏離和誤差[10]，有助于更方便、更有效地認識人類疾病的發生發展規律，為藥效評價技術研發提供強大的技術支撐和質量保證[11]。

1.3設施設備、環境和供試品的管理是重要環節

設施和設備的采購、使用、維護和保養、檢定和校準、維修、停用、報廢等全生命周期過程，均應在受控的狀態下。同時給予設備和設施唯一性編號，以方便識別，并對設備和設施進行檔案管理，將設備和設施的使用、維護、檢定/校準、維修等情況進行記錄歸檔。以便對設備和設施進行階段性評估[12]。

實驗室環境管理對實驗結果、人員職業健康安全以及生物危害方面有重要作用。針對不同區域，如動物設施、離體器官系統設施、細胞分子設施、負壓屏障設施等都設置了不同的環境條件，以滿足不同的操作和試驗場景。如SPF動物飼養設施，嚴格遵守GB14925—2023《實驗動物環境及設施》相應規定，同時周期性監測溫濕度、照度、噪聲、微生物、水質等參數條件，驗證環境的符合性，保證環境條件符合要求，減少污染和偏差的產生。

供試品和材料的管理也是質量管理體系規范中不可或缺的部分。供試品在使用、存儲、傳遞和處置環節都應進行保護，以確保供試品不被污染和誤用，真實反映供試品的藥效數據結果，應對實驗材料進行驗收，以確保其可以滿足實驗要求，同時對材料供應單位進行定期評價，以確保材料的品質和穩定性。

1.4數據管理是根本

質量管理規范建設通過記錄、標簽、標識等形式，對人、機、料、法、環、試驗過程和結果等方面進行統一標準的規范和管理，以達到溯源的目的。規范建設中始終以數據可靠、準確、可溯源為出發點[13-14]，結合研發中心自身情況，制定了涵蓋人員、設施和設備、被測樣品、試驗方法和環境的系列作業指導文件和記錄，在實施過程中嚴格遵守，并定期進行內管審、內部監督、質量監控、同行比對驗證、能力確認、政府監管等內外部質量控制活動，以確保人員保持專業的技術能力和質量體系持續、有效運行，從而實現可溯源、可重現的藥效評價技術研發過程及結果。

綜上所述，質量管理規范建設過程中建立了藥效評價技術研究的質量管理規范，通過實際運行應用，對藥效評價研究項目數據進行回顧性分析統計，驗證了質量管理規范在藥效評價技術研究全過程中的重要作用，大大提升了藥效評價研究結果的準確性、可重復性和完整性。

2質量管理規范在藥效評價中的實施策略

建立健全質量管理規范要結合研發中心自身實際，對每個部門、每個人員的職責進行明確，并按照有關法律法規制定相應的作業指導文件和記錄，同時加大對質量管理規范執行情況的監督和審查力度，確保其有效運行。

與監管部門建立良好的溝通[15]，第一可以充分理解最新相關政策要求，利于開展藥效評價技術研發平臺的質量管理規范的建立工作。第二可以與監管部門合作，規范藥效評價技術研發平臺的質量管理體系規范要求，使質量管理體系規范要求得到推廣應用。通過與監管部門的溝通，既可以保證藥效評價技術研發平臺的質量管理體系規范符合有關法律法規要求，又可提高自身品質管理能力。

3結語

藥效評價技術研發平臺中質量管理規范的構建，不僅需要從人員、標準方法、設施和設備、試驗過程以及結果數據管理等方面建立科學、健全的質量控制標準和文件管理要求，還需要研發中心自身作為主體與監管部門合作完成。在完善的質量管理體系規范的要求下，進行藥效評價技術研發工作，可不斷提高藥效研究的質量和層次，為醫藥研發和臨床應用提供更加可靠的藥效評價技術研發科學依據，促進行業良性發展，提升結果數據可信度。