鐵死亡在結直腸癌放射治療中的研究進展

【摘要】 結直腸癌是消化道常見惡性腫瘤，放療在結直腸癌治療中發揮重要作用，放療抵抗會導致結直腸癌的局部復發甚至轉移。鐵死亡是一種依賴于鐵過載及脂質過氧化的調節性細胞死亡形式，在放療誘導的細胞死亡和腫瘤抑制中發揮重要的作用。本文介紹了鐵死亡的發生機制，鐵死亡與結直腸癌的相互作用，描述了靶向鐵死亡與放射治療聯合應用的作用機制及治療新進展，為探索鐵死亡在結直腸癌治療中的研究提供指引。

【關鍵詞】 鐵死亡 結直腸腫瘤 放射治療

Research Progress of Ferroptosis in Radiotherapy for Colorectal Cancer/WANG Wenhui， GENG Haitao， LI Mianli. //Medical Innovation of China， 2025， 22（08）： -185

[Abstract] Colorectal cancer is a common malignant tumor in the digestive tract. Radiotherapy plays an important role in the treatment of colorectal cancer， and radiotherapy resistance leads to local recurrence or even metastasis of colorectal cancer. Ferroptosis is a form of regulatory cell death dependent on iron overload and lipid peroxidation， which plays an important role in radiotherapy induced cell death and tumor inhibition. This article introduces the mechanism of ferroptosis and the interaction between ferroptosis and colorectal cancer， describes the mechanism of action and new progress of the combination of targeted ferroptosis and radiotherapy， and provides guidance for the exploration of ferroptosis in the treatment of colorectal cancer.

[Key words] Ferroptosis Colorectal cancer Radiotherapy

First-author's address： Department of Oncology， Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256603， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.08.040

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是常見的消化道惡性腫瘤，2020年中國癌癥統計報告顯示：在我國全部惡性腫瘤中，結直腸癌發病率、死亡率分別居第2位和第5位[1]。目前，早期CRC可以通過手術得到很好控制，而晚期CRC長期預后較差，復發和轉移率仍較高。出現遠處器官轉移是CRC死亡的主要原因，5年生存率約為15%[2]。放射治療是結直腸癌特別是直腸癌重要的治療方式，對于局部進展期直腸癌患者，術前同步放療可顯著使腫瘤降期并降低局部復發情況[3]。然而腫瘤細胞的放療抵抗常導致治療失敗，放療抵抗與CRC術后復發、耐藥和轉移有關，是放療的主要障礙，最終影響患者的生活質量及生存。但目前關于放療抵抗的發生機制尚不十分明確。

2012年，Dixon等[4]通過研究發現，小分子化合物Erastin能夠選擇性地觸發含有突變型RAS的腫瘤細胞發生細胞死亡，形式不同于細胞凋亡、壞死和自噬，其特征是依賴鐵的脂質過氧化物（lipid reactive oxygen species，L-ROS）過量積累達到致命水平，將其命名為“鐵死亡”。目前已經發現鐵過載與多種疾病密切相關，它可以刺激脂質氧化和組織損傷，在腫瘤和神經元疾病中常發生鐵的異常積聚，容易誘發鐵死亡[5]。研究顯示，鐵死亡與氨基酸代謝、脂質代謝、鐵代謝、NADPH和輔酶Q10等多種生物學過程密切相關。Erastin和RSL3是最早發現的兩種經典鐵死亡誘導劑（ferroptosis inducer，FIN），兩者均能引起L-ROS的上升，誘導細胞鐵死亡。鐵死亡已經成為一種克服腫瘤放療耐藥機制的潛在策略，本文期望為認識鐵死亡發生機制及其與放療聯合治療CRC提供參考。

1 鐵死亡的機制

1.1 鐵代謝

細胞外Fe3+通過轉鐵蛋白受體（transferrin receptor，TFRC）轉運進入細胞并被還原為Fe2+。Fe2+被儲存在細胞內的鐵池中，通過Fenton反應產生具有氧化能力的自由基，誘導細胞鐵死亡[6]。多數鐵以鐵蛋白和含鐵血黃素的形式儲存，核受體輔激活因子4（NCOA4）與鐵蛋白結合并促進其降解，使細胞內游離鐵含量升高[7]。細胞通過鐵轉運蛋白（FPN1）將鐵轉運出細胞，FPN1缺乏將直接導致細胞內鐵過載和脂質過氧化[8]。

1.2 脂質代謝

大量的自由基在酶和鐵的催化下與胞膜上的多不飽和脂肪酸磷脂（polyunsaturated fatty acid phospholipids，PUFA-PLs）發生反應，產生大量L-ROS，導致細胞死亡[9]。酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4（Acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACSL4）是脂質代謝的關鍵介質，花生四烯酸（AA）是一種PUFA，能夠被ASCL4酯化為前列腺素、白三烯等一系列下游介質，AA能夠增強RSL3誘導的鐵死亡[10]。臨床治療中，非甾體抗炎藥可以抑制前列腺素生成，往往被應用于CRC的預防。

1.3 氨基酸代謝

細胞內的抗氧化應激系統主要依賴谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4），GPX4作為結構蛋白和抗氧化酶，可以有效抑制脂質過氧化[11]。由溶質載體家族7成員11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）和溶質載體家族3成員2（SLC3A2）組成的異源二聚體胱氨酸/谷氨酸轉運復合物XC（systemXc-）以1︰1的形式將胱氨酸攝入細胞，將谷氨酸轉運出細胞[6，12-13]。

胱氨酸用于合成谷胱甘肽（GSH），GSH在GPX4的作用下能將L-ROS還原為脂醇。GPX4表達下調導致脂質過氧化物積累并導致鐵死亡[14]。Ⅰ型FIN代表藥物Erastin是SystemXc-阻斷劑，阻止胱氨酸進入細胞，使得GSH合成受阻，從而影響GPX4的抗氧化過程，誘導鐵死亡發生[14]。RSL3可以抑制GPX4的表達，促進過氧化物的積累觸發鐵死亡，最近Cheff等[15]研究發現，RSL3并非直接抑制GPX4，而是硫氧還蛋白還原酶1（TXNRD1）的直接抑制劑，TXNRD1是一種胞質硒蛋白，可促進一系列抗氧化硫氧還蛋白依賴性酶和細胞中的調節氧化還原途徑，但目前與鐵死亡相關研究甚少，仍需進一步的研究來分析FIN和硫氧還蛋白還原酶抑制劑對細胞死亡的分子機制。

1.4 其他代謝途徑

FSP1是一種不依賴GSH的強效鐵死亡抑制因子，它能夠降解輔酶Q10（CoQ10），生成還原性CoQ10，抑制過氧化物的積累，阻止鐵死亡的發生[16]。Nakamura等[17]的研究發現了一種抑制劑icFSP1，它能與GXP4協同發揮作用，研究顯示icFSP1在體內腫瘤中能殺傷腫瘤細胞，可以作為一種有效抗癌劑。由線粒體蛋白（DHODH）介導的線粒體局部防御系統，可以代償GPX4系統，將線粒體內膜中的CoQ還原為CoQH2，中和脂質過氧化并防御鐵死亡，GPX4和DHODH失活能觸發鐵死亡[18]。雙氫青蒿素是近年來被發現具有巨大抗腫瘤潛力的鐵死亡誘導藥物，它可以通過誘導鐵蛋白自噬，釋放不穩定態鐵，加速Fe2+介導的細胞氧化損傷[19]。

2 鐵死亡與腫瘤相關基因及通路

2.1 鐵死亡相關基因

2.1.1 p53基因 p53基因是一種重要的抑癌基因，可以調控包括細胞周期停滯、DNA修復、凋亡和鐵死亡等多種細胞效應，參與鐵、脂質、ROS這3種元素的代謝。p53基因被發現可以抑制SLC7A11的轉錄，SLC7A11可以螯合某些脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX）并損害其活性，p53基因介導的SLC7A11的下調能促進LOX的釋放而發揮其促鐵死亡功能[20]。p53基因在CRC細胞中的基因缺失提高了Erastin在體內的抗癌活性[21]。

2.1.2 SLC7A11 是氨基酸轉運代謝途徑的關鍵樞紐。去泛素化酶（OTUB1）被發現是SLC7A11的主要調節因子，OTUB1在多種癌癥中高表達，內源性OTUB1的缺失會降低腫瘤細胞中SLC7A11的活性[22]。Xu等[23]的研究通過構建鉑耐藥CRC模型，敲除或抑制SLC7A11可以誘導鐵死亡，顯著殺傷結直腸腫瘤干細胞，并減輕鉑耐藥。

2.1.3 轉錄因子核因子E2相關因子2（nuclear factor erythroid 2 related factor 2，Nrf2） Nrf2被認為是抗氧化反應的主要調節因子。上調Nrf2能夠抑制鐵死亡，Keap1-Nrf2通路可以有效保護肝細胞癌免受鐵死亡，抑制Nrf2的表達增加了Erastin和索拉非尼的抗腫瘤活性[24]。Yang等[25]研究發現了西妥昔單抗與RSL3聯合作用增強了對KRAS突變型CRC細胞的抑癌作用，通過激活p38絲裂原活化蛋白激酶抑制Nrf2-HO-1軸來增強RSL3誘導的鐵死亡。

2.1.4 ACSL4 是催化脂質過氧化反應的關鍵因子。ACSL4和溶血磷脂酰膽堿酰基轉移酶3（LPCAT3）催化PUFA的酯化，通過ACSL4-LPCAT3-LOX通路可以介導PUFA-PLs的合成[26]。在人結直腸腫瘤細胞中，ACSL4 的表達量更高，細胞實驗證實敲低ACSL4抑制了CRC細胞的增殖和侵襲[27]。

2.1.5 其他分子 Xue等[28-29]研究發現缺氧誘導因子-2α（HIF-2α）調控靶基因腸鐵吸收轉運蛋白1

（DMT-1）誘導結腸癌發生，抑制DMT-1通過轉錄激活因子3（STAT3）降低結腸腫瘤發生。TfRC在CRC細胞中高表達，TfRC缺失通過減少腫瘤細胞內鐵積累來阻礙結腸腫瘤發生，機制上，Kim等[30]研究發現TfRC可以通過激活TNKs-Axin2-catenin信號軸下調c-Myc，降低靶基因DNA聚合酶δ1（POLD1）的表達，抑制CRC細胞的生長。轉錄因子叉頭盒A2（FOXA2）高表達與CRC進展有關，近年來，Liu等[31]研究發現，敲低FOXA2的表達抑制了Nrf2通路的激活進而降低GPX4水平，導致CRC細胞的鐵死亡。

2.2 鐵死亡相關通路

2.2.1 能量代謝途徑 細胞通過絲氨酸/蘇氨酸激酶AMP活化蛋白激酶（AMPK）感受能量應激，腫瘤細胞能量代謝不足，導致ATP含量下降，激活下游乙酰輔酶A羧化酶（ACC），減少PUFA-PLs的合成，從而抑制腫瘤細胞鐵死亡，敲除AMPK能促進Erastin誘導的鐵死亡[32]。研究發現鐵死亡的發生伴隨著自噬樣改變，AMPK可以介導自噬調控蛋白（BECN1）磷酸化形成BECN1-SLC7A11復合物，抑制SystemXc-，從而引起鐵死亡[33]。

2.2.2 PI3K-AKT-mTOR通路 此通路是人類癌癥中最突變的通路之一，可以使腫瘤細胞對鐵死亡誘導更加耐受。激活PI3K-AKT-mTOR信號通路可以通過調節下游固醇調節元件結合蛋白1（SREBP1）和硬脂酰-CoA去飽和酶-1（SCD1）介導的脂肪生成抑制鐵死亡[34]，Chen等[35]研究發現，阿司匹林能夠激活PI3K-AKT-mTOR通路抑制下游SREBP1-SCD1介導的MUFAs的合成，在異種小鼠移植模型中證實了阿司匹林協同RSL3增強誘導CRC的鐵死亡。

2.2.3 HCAR1/MCT1-SREBP1-SCD1通路 SCD1可能通過取代脂質膜中的PUFAs催化MUFAs的生成，減少脂質ROS的積累，從而有效地抑制鐵死亡。Zhao等[36]研究觀察到腫瘤微環境中乳酸濃度的增加可以激活肝癌細胞膜上的羥基羧酸受體1（HCAR1）受體，促進單羧酸轉運蛋白1（MCT1）介導的乳酸攝取，使細胞內AMP︰ATP的比值下降，激活AMPK并下調SREBP1及SCD1的表達，催化MUFAs形成。外源MUFAs能有效抑制脂質過氧化，阻斷鐵死亡[37]，但目前潛在機制尚未明確仍需進一步研究。

3 鐵死亡在結直腸癌放療及放療聯合治療中的應用進展

3.1 放療誘導鐵死亡的機制

電離輻射（ionizing radiation，IR）是直接或通過產生過氧化物損傷細胞DNA。經過研究發現，IR不僅誘導細胞凋亡、壞死、自噬等，也可以觸發強烈的鐵死亡。腫瘤細胞在IR作用下能夠刺激氧化酶產生大量ROS，最終生成脂質氫過氧化物誘導鐵死亡[38]。IR能夠上調ASCL4的表達，驅動細胞的L-ROS生成，Ji等[39]研究發現IR可以導致腸道組織損傷，在機制上與腸道細菌和真菌誘導ASCL4表達增高有關。IR還能夠抑制SLC7A11的表達，進而減少胱氨酸攝取和GSH合成來觸發鐵死亡[40]。IR還可以誘導線粒體自噬，通過增加細胞內游離脂肪酸促進鐵死亡[41]。

3.2 放療聯合鐵死亡誘導藥物

放療聯合靶向SLC7A11的FINs（如柳氮磺吡啶、索拉非尼）在體內顯示出較強的協同鐵死亡和腫瘤抑制效應[38]。有研究表明Erastin能通過耗竭GSH增強肺腺癌、子宮頸癌細胞系及其異種移植模型的放射增敏作用[42]。細胞研究證實減弱GPX4能顯著增強腫瘤細胞對放療的敏感性，表現為細胞增殖減弱和鐵死亡相關脂質過氧化增加，IR介導的GPX4的表達促進了腫瘤細胞的鐵死亡抗性和輻射抗性。Tubastatin A是一種新型GPX4抑制劑，通過直接抑制GPX4活性在體內及體外腫瘤細胞中增強對IR誘導鐵死亡的敏感性[43]。FINs對增強CRC的放療效果的基礎研究和臨床試驗仍較少，但一些研究結果表明降低GSH、GPX4的靶向鐵死亡藥物可以作為一種有效放療增敏劑，并將在治療CRC方面取得進一步進展。

3.3 放療聯合免疫治療

對于微衛星穩定型結直腸癌，免疫治療可以得到很好的臨床獲益，而放療被認為可以增加免疫治療的全身反應。IR可以激活共濟失調性毛細血管擴張突變基因（ATM）誘導的信號途徑靶向抑制SLC7A11減少胱氨酸攝取觸發鐵死亡，聯合免疫治療激活的CD8+T細胞產生的γ干擾素導致腫瘤脂質過氧化增強鐵死亡[40]。Shen等[44]研究證實，放療可以通過GMP-AMP合酶（cGAS）激活下游干擾素基因刺激劑（STING）誘導CRC細胞發生鐵死亡，放療聯用PARP抑制劑后能顯著增加雙鏈DNA水平并增強體內抗腫瘤作用，同時誘導CD8+T細胞產生抗腫瘤免疫應答增強，沉默cGAS的M38結腸癌細胞系對聯合治療的敏感性較低。載脂蛋白L3（APOL3）是一種重要的免疫調節劑，Feng等[45]通過研究揭示了APOL3可以在蛋白水平上負調控乳酸脫氫酶A（LDHA）以促進鐵死亡和CD8+T細胞的抗腫瘤活性，APOL3的過表達進一步提高了RSL3和PD-L1抑制劑在CRC中的協同作用。研究相關基因在CRC鐵死亡和免疫浸潤之間的關系，對于聯合放療及其他治療措施以使抗腫瘤免疫更好地發揮作用，這是亟待解決的問題。

3.4 放療聯合納米藥物

多功能納米材料如氧化鐵納米顆粒可以增加細胞內Fe2+水平，IR與納米藥物的結合在抑制癌癥和克服電離輻射抗性方面是有效的[46]。Lin等[47]團隊報道了一種納米藥物（HP NPs）能通過Fenton反應生成ROS且減少其消耗，放療與HP NPs聯合后進一步消耗微環境中的GSH，促進鐵死亡作用。Fu等[48]團隊合成了一種納米酶Cu2WS4-PEG，它不僅可以進入細胞核增強IR對DNA的直接損傷，還具有GSH氧化酶活性從而減少GSH，在體內及體外實驗中均證實了它能有效增強乳腺癌放療效率。因此設計新型納米放射增敏劑誘導CRC鐵死亡是一種很有前景的癌癥療法。

4 展望

通過相關研究發現，鐵死亡相關的代謝異常是CRC發展的重要原因。鐵死亡是放療誘導細胞死亡的重要部分，越來越多的研究證據表明靶向GPX4誘導的鐵死亡是一種非常有潛力的疾病治療策略，可作為克服傳統抗癌治療耐藥和無效患者的治療新思路，將帶來巨大的臨床獲益。但是，放療聯用鐵死亡藥物對正常細胞的損傷是否要小于腫瘤細胞仍不清楚。所以在CRC治療中，仍需深入探索以進一步闡明其具體機制。重點是識別高效的生物標志物及靶標，將放療與新的靶標模式相結合，增強放療誘導的腫瘤細胞死亡的潛力，對探索 CRC 進展的潛在機制以制定更有效的治療策略至關重要。

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（收稿日期：2024-07-09） （本文編輯：馬嬌）