免疫因素在尖銳濕疣發病和復發機制中的研究進展

【摘要】 尖銳濕疣是一種常見的性傳播疾病，由人乳頭瘤病毒感染皮膚黏膜引起。由于尖銳濕疣的傳染性強，復發率高，需要長時間反復治療，且尖銳濕疣的發病和復發機制復雜，因此，本文就免疫因素在尖銳濕疣發病和復發機制中的研究做一綜述，為找到控制該病發生和復發的最佳途徑提供理論依據。

【關鍵詞】 尖銳濕疣 免疫因素 發病機制 復發機制

Research Progress of Immune Factors in the Pathogenesis and Recurrence Mechanism of Condyloma Acuminatum/WANG Jian， LI Yi， ZHU Liping， SHEN Huiliang. //Medical Innovation of China， 2025， 22（08）： -174

[Abstract] Condyloma acuminatum is a common sexually transmitted disease caused by human papilloma virus infection of the skin mucosa. Due to the strong infectivity and high recurrence rate of condyloma acuminatum， it requires long-term repeated treatment， and the pathogenesis and recurrence mechanism of condyloma acuminatum is complex. Therefore， this article reviews the study of immune factors in the pathogenesis and recurrence mechanism of condyloma acuminatum， and provides a theoretical basis for finding the best way to control the occurrence and recurrence of the disease.

[Key words] Condyloma acuminatum Immune factors Pathogenesis Recurrence mechanism

First-author's address： Department of Dermatology， Zhejiang Provincial Dermatology Hospital， Deqing 313200， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.08.038

尖銳濕疣（condyloma acuminatum，CA）是由人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染引起的性傳播疾病[1]。CA多發生于20～40歲中青年，常見的傳播途徑有性傳播、母嬰傳播等。CA臨床表現為生殖器黏膜區域出現丘疹或帶蒂病變，其表面呈顆粒狀或乳頭狀突起，呈現疣狀外觀[2]。據統計，性活躍人群發生HPV感染的風險高達80%，CA的發病率為0.13%～0.56%[3]。全球CA患病率為160/10萬～ 289/10萬，近年來呈上升趨勢[4]。研究顯示，盡管大多數CA患者表現為良性病變，但仍有少數患者會進展為生殖器癌或子宮頸癌。由于CA具有高傳染性和高復發率，往往需要長時間反復治療，給患者帶來身體、心理的雙重壓力，也給醫療系統和社會造成巨大的經濟負擔[5]。目前，有明確的證據表明免疫系統在控制HPV感染中發揮作用，先天性免疫和細胞介導的免疫應答在宿主抵抗病毒感染和炎癥反應中具有非常重要的功能，炎癥細胞因子通過調節病毒復制，在這兩種免疫反應中發揮關鍵作用[6]。病毒感染的頻繁清除和生殖器疣的自發消退表明，在多數情況下，免疫系統能夠控制和清除HPV感染。同時，關于細胞免疫在CA治療中的作用已有相關報道，細胞介導的免疫反應可以控制潛伏的HPV感染，并介導HPV誘導的病變消退。在CA治療過程中加用免疫調節劑（如干擾素）可獲得良好的效果，有效降低CA復發率[7]。鑒于此，本文就免疫因素在CA發病和復發機制中的研究做一綜述。

1 CA發病與復發的免疫機制

目前認為CA的主要發病機制是性接觸時生殖器表皮剝脫和擦傷導致含有HPV的細胞進入上皮裂痕中誘發感染。HPV是一種閉合環狀雙鏈DNA病毒，球形無胞膜，容易侵襲外生殖器皮膚、黏膜等部位，具有宿主特異性[8]。研究表明，90%的CA發生與低危HPV6型和HPV11型密切相關。此外，CA患者HPV感染型多樣，也存在不同型HPV混合感染，其危險程度也呈多樣化分布[9]。遺憾的是，由于CA病原體HPV不能體外培養，無法使用血清學檢測，因此，目前臨床主要通過醋酸白試驗、皮膚鏡檢查、病理學檢查和HPV DNA檢測等檢查手段對CA進行臨床評估和診斷[10]。

臨床實踐中，治療CA的方法主要包括除疣體、局部藥物療法、物理療法、系統性藥物治療、免疫療法和光動力療法等，然而每種治療手段均存在較高的復發率。目前，對CA的治療主要是除疣體，然后用藥輔助防止復發，但治療效果并不理想，CA復發的概率仍然居高不下[11]。有學者將疣體清除后16周再次出現疣體視為復發，并隨訪了巴西、墨西哥和美國的566例男性患者，約44.3%的患者至少復發1次，部分CA患者，無論使用何種治療方法，都會出現1次或多次的反復發作[12]。既往研究發現，HPV在漫長的進化過程中逐漸形成了較為完善的逃避宿主免疫清除的機制，皮膚和黏膜上皮持續或潛伏的HPV感染通常會導致難治性病變，并與CA的高復發率和各種癌癥的發生發展，如子宮頸癌、口咽癌和肛門生殖器癌等。HPV的變異能夠通過干擾機體免疫細胞功能和抑制免疫效應分子等途徑實現免疫逃避從而導致CA復發[13]。此外，關于CA復發的研究主要集中在角質形成細胞的異常增殖和凋亡、HPV潛伏感染和亞臨床感染，以及HPV免疫逃逸的分子調控機制，而這些病理及生理因素之間的相互作用仍有待進一步闡明[14]。因此，探究影響CA發病和復發的免疫學機制，尋找CA可能的調控靶點是研究人員關注的熱點。

2 CA患者HPV感染后的免疫逃避機制

在CA進展過程中，HPV能夠通過親嗜上皮和可整合進入宿主基因組的特性，使受病毒感染細胞的免疫反應受損，影響局部免疫細胞的能力，導致宿主與病原體之間產生免疫抑制的微環境。在HPV感染的早期階段，先天免疫系統通過招募免疫細胞來清除受HPV感染的細胞，產生促炎微環境，從而啟動有效的獲得性免疫反應。然而，HPV表現出廣泛的逃避免疫監視的策略。HPV的免疫逃避可以通過各種途徑實現，包括病毒變異、干擾機體免疫細胞功能、抑制免疫效應分子等[15]。HPV上皮定植、進展為HPV相關異型增生的免疫決定因素在很大程度上是未知的，因此，目前尚無綜合和確定性的免疫療法。一些免疫因素，特別是與先天免疫途徑相關的免疫因素，是抵御感染的第一道防線，參與HPV的識別和消除。免疫應答的有效觸發是病毒清除和持續的轉折點。HPV感染誘導的免疫系統改變包括輔助T細胞1（Th1）和輔助T細胞2（Th2）失衡、調節性T細胞浸潤及下調的自然殺傷（NK）細胞的活化，巨噬細胞的分化、免疫分子的表達變化，受損的細胞免疫反應等[16-17]。

2.1 T淋巴細胞

HPV感染上皮基底層的角質形成細胞，角質形成細胞作為HPV的主要靶標，在HPV感染的起始過程中發揮著重要作用，并隨后成為促進適應性免疫反應的紐帶。角質形成細胞是先天免疫防御系統的一部分，可以充當抗原呈遞細胞，誘導Th1和Th2的表達和細胞毒性反應。在HPV感染的角質形成細胞中，炎癥細胞因子如IL-1、IL-6、TNF-α的表達減少，同時增加抗炎細胞因子如IL-10的表達水平。T淋巴細胞作為效應細胞、輔助細胞和調節細胞，對病毒的特異性免疫至關重要。當HPV侵入機體表層皮膚后，誘導機體產生以T淋巴細胞為主的細胞免疫。CD8+ T淋巴細胞是保護性抵抗HPV感染的關鍵調節因子，CD8+ T淋巴細胞功能的降低與CA清除不良相關，而CD4+ T淋巴細胞功能的缺陷與CA體積或數量增加等密切相關[18]。既往的研究表明，Th1/Th2失衡在CA的發生和復發中起著重要作用，機體對HPV的免疫反應，以Th1應答為主，而如果出現以Th2為優勢的應答，則可能造成病毒感染的進展和疾病的遷延反復。CA患者機體出現HPV抗原特異性的保護性（Th1）向抑制性（Th2）免疫反應的功能傾斜，Th1介導的針對HPV感染的免疫力減弱，從而不能有效地清除病毒，導致CA患者病程延長[19]。同時，調節性T細胞是一種獨特的具有免疫抑制活性的細胞亞群，調節性T細胞對免疫細胞的抑制作用模式分為細胞因子分泌和細胞接觸抑制兩類，兩者主要靶向效應T細胞。調節性T細胞抑制Th1和Th2的增殖和細胞因子產生，并可逆地抑制毒性T淋巴細胞介導的免疫，發揮負免疫調節作用延長HPV感染的持續時間，最終導致CA的發生和發展[20]。

2.2 NK細胞

當HPV到達基底上皮層時，防御素、黏蛋白和酸性環境共同阻止病毒進入角質形成細胞，物理屏障在預防感染方面發揮著重要作用。然而，HPV經常逃避這些機制并感染靶細胞。NK細胞是先天免疫系統的重要組成部分，當HPV感染目標細胞時，NK細胞通過激活和抑制受體及細胞因子和趨化因子之間的微妙平衡，在對抗和監測HPV病毒感染中發揮重要作用[21]。同時，HPV感染會誘導炎癥免疫反應，從而招募更多的NK細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞（DC）、感染部位的朗格漢斯細胞（LC）和NK T細胞，這些細胞不僅參與炎癥反應，還能激活適應性免疫應答細胞。這些細胞通過兩種機制識別和殺死病毒感染和轉化細胞：顆粒依賴性細胞毒性及靶細胞中的凋亡途徑。NK細胞參與HPV相關癌前病變的自發消退，存在于這些癌前病變中的NK細胞可以被L1病毒顆粒激活并殺死HPV感染的細胞，同時，NK細胞可以通過分泌細胞因子來幫助誘導針對HPV的適應性免疫反應。NK細胞是對抗HPV抗原表達的重要屏障，其活性通過抑制受體和活化受體之間的平衡受到嚴格調節。然而，這些受體的失調在HPV感染中很常見[22]。林建華等[23]研究顯示，CA患者外周血NK細胞減少，但在復發及初發患者中并無明顯差異，這證明，在對CA復發的影響中，NK細胞所具備的活性比細胞數量更為關鍵。

2.3 巨噬細胞

巨噬細胞是重要的天然髓樣免疫細胞，主要通過吞噬病毒顆粒并釋放細胞因子來抑制病毒感染，在HPV感染和CA的發展中發揮關鍵作用。巨噬細胞根據功能表型可以產生不同的極化狀態：促炎的M1型巨噬細胞和免疫調節的M2型巨噬細胞。同時，巨噬細胞的極化狀態，可以影響周圍微環境，調節T淋巴細胞活化和分化類型，產生抗炎或促炎作用。一方面，M1型巨噬細胞的活化與Th1的主要產物IFN-γ的存在有關，并導致MHCⅡ類分子、TNF-α、IL-1、IL-6和IL-12的表達升高；另一方面，M2型巨噬細胞產生IL-10，其誘導Th2極化，下調MHCⅡ類分子表達[24]。HPV感染引起的CA病變與腫瘤的發生相似。據報道，腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）表現為M2型巨噬細胞功能表型，當巨噬細胞呈現M2樣表型時，它們不能產生IL-12，而IL-12是激活NK細胞、Th1和細胞毒性T淋巴細胞（CTL）介導的抗腫瘤反應所必需的，這不利于腫瘤患者的預后[25]。Bonin等[26]的研究表明，HPV誘導調節性T細胞浸潤和IL-10或TGF-β產生，受感染的細胞表達低水平MHC，導致CTL功能受損，而調節性T細胞又可以影響巨噬細胞表型及功能的變化。劉睿等[27]的研究結果初步證實了CA皮損組織中有較多的M2型巨噬細胞浸潤，而對于CA組織中的巨噬細胞如何轉變為M2型巨噬細胞的機制，目前還不完全清楚。Berti等[28]的研究證明了HPV持續感染與IL-10的重要關系，HPV感染后，HPV E2、E6和E7蛋白對IL-10基因轉錄的作用誘導IL-10升高，而IL-10又能刺激HPV E6和E7的表達。因此，HPV和IL-10之間的相互作用形成了一個惡性循環，促使宿主產生免疫抑制微環境。這些研究結論很好的說明巨噬細胞及巨噬細胞分泌的細胞因子很可能在CA免疫逃避中具有重要作用。

2.4 Toll樣受體（TLR）

TLR是天然免疫中重要的模式識別受體，特異性識別病原微生物表面保守的病原體相關分子模式及一些內源性配體。TLR通過MyD88依賴或非依賴途徑引發信號轉導，誘導機體產生Ⅰ型干擾素和多種趨化因子及炎癥細胞因子（如IL-1、IL-6和TNF-α等），在特異性與非特異性免疫應答中扮演重要角色[29]。它們的主要功能是識別病原體的分子結構和細胞損傷的產物，激活先天免疫反應，并通過刺激分泌細胞因子及趨化因子，進而誘導獲得性免疫，確保細胞對微生物、病毒感染或破壞組織穩態的情況做出快速反應。到目前為止，已經鑒定出10個主要的人TLR，分別命名為TLR1～TLR10，每個TLR都包含三個不同域的結構，即胞外富含亮氨酸重復序列（LRR）結構域，胞內保守的Toll/IL-1受體（TIR）結構域和跨膜結構域[30]。

研究發現，TLR蛋白成員中的TLR2、TLR3、TLR4、TLR7、TLR8和TLR9都與病毒識別和機體抗病毒免疫有關，但不同成員在免疫識別中的具體分工有所差異。位于細胞膜表面的TLR2和TLR4主要識別病毒的胞膜蛋白，位于細胞內的TLR3、TLR7、TLR8和TLR9則主要識別病毒核酸[31]。其中，TLR2可與TLR1或TLR6形成異二聚體，識別革蘭陽性菌中的肽聚糖和脂磷壁酸[32]。TLR4是革蘭陰性菌內毒素的信號受體，主要分布于中性粒細胞和單核巨噬細胞中，可識別病毒、熱休克蛋白等內源性配體，以及包括纖連蛋白和硫酸類肝素在內的細胞外基質成分，并介導信號傳導，激活NF-κB途徑導致促炎介質和抗炎介質的釋放，以應對組織損傷[33]。

在細胞表面TLR中，TLR2和TLR4可通過與配體相互作用、信號傳導及其下游介導炎癥反應機制，調控機體免疫反應，在CA發展中起著至關重要的作用。有研究發現，TLR2和TLR4在CA的上皮細胞中的表達水平要顯著高于正常皮膚[34]，此外，高表達的TLR4可能作為HPV的識別受體，參與機體局部皮損抗HPV免疫應答，從而在CA增生和復發中發揮生物學作用[35]。HPV整合到宿主DNA中導致病毒癌基因E6和E7過度表達，從而干擾細胞的增殖、分化和凋亡，而生理TLR4信號在免疫反應中具有與病毒癌基因E6和E7相反的作用，并且TLR4的表達可以防止HPV持續感染[36]。使用TLR4激動劑可促進機體產生體液免疫和細胞免疫，可以用于增強針對人類HPV相關蛋白的免疫反應[37]。一項針對CA TLR2/TLR4基因多態性的研究發現，TLR2 597（T/C）及1350（T/C）的緊密連鎖，不僅與CA的易感性相關，而且與CA治療后的復發相關[38]。這些研究成果提示CA進展在很大程度上有賴于宿主對HPV的免疫反應，TLR2和TLR4作為一種重要的模式識別受體，在清除病原體和維持組織穩態方面發揮了關鍵作用。

綜上所述，CA很可能代表在免疫抑制環境中茁壯成長的HPV感染的上皮細胞的積累，而依賴于破壞相關組織的治療大多數沒有特定的抗病毒作用，HPV感染CA的治療在很大程度上是不令人滿意的。因此，從新的免疫學視角探索CA的發病及復發機制，是臨床和基礎研究亟待解決的關鍵問題，具有重要的現實意義和理論價值。

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（收稿日期：2024-06-26） （本文編輯：陳韻）