解密大腦的人

本文圍繞2020年度上海市自然科學獎一等獎項目“視覺信息處理與行為發生的神經機制”展開，該項目由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心杜久林領銜完成。

杜久林

中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心研究員

沒有人是一座孤島。細胞，也是如此。神經元，即神經細胞，更甚。

杜久林的辦公室在一排實驗室中間。穿過長長的走廊，來到他辦公室，電腦屏幕上閃爍著一個復雜、美妙的圖像——紫色、藍色、紅色的光點點綴，熒光短線條彼此交錯、連接，又分開枝杈，指向遠方。

那是他和團隊成員正在努力解開的神秘“宇宙”——大腦。他是中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心的研究員。

杜久林說，這是人類遇到的最復雜、最神秘的系統。“我們現在的大腦，是億萬年生物演化的產物。”它的功率很小，只有數十瓦，但功能很強大，目前最先進的人工智能都無法望其項背。它是怎么形成的？運行規則是什么？為什么會導致疾病？這些秘密都還若隱若現，人們要揭開謎底，還有很長的路要走。在人工智能蓬勃發展的現在，解密大腦的重要意義更加突顯，可以啟發新的人工智能構架和算法的研發。

起初，杜久林和團隊成員從視覺和行為角度入手，試圖一窺大腦的“算法”。

由杜久林、穆宇、李瑩、姚園園、張白冰完成的“視覺信息處理與行為發生的神經機制”項目榮獲2020年度上海市自然科學獎一等獎。該項目以斑馬魚為脊椎動物模型，研究視覺活動從視網膜到大腦的反應與作用過程，揭示神經調節系統在此過程中的作用機制，并闡明其結構連接組，對理解大腦工作原理有重要作用。

現在他們采用新的研究方法和體系，“既見森林，又見樹木，甚或樹葉”，向全腦的解析出發。

“我們都是帶電體”

“人家原來說談朋友（戀愛）來‘電’，其實很有道理。大腦里所有的信號處理都以電的方式進行。本質上所有的信息流都是電信號的信息流。”杜久林說。

他進一步解釋：外界的信號、感覺刺激多數不是電的形式，而是其他物理形式的，比如光的、機械力的、化學分子的。神經系統進化出一些細胞，能夠把各種不同的物理能量轉變成電信號。而大腦就是一個處理“電”的復雜系統，用電信號來最終支配肌肉細胞的收縮和舒張，支配人的行為、心理、生理活動等。“所以，從本質上來講，我們都是一個帶電體，用電信號打交道。”

人是如何看到物體的？這個過程有點復雜。

神經元是信息傳遞的“高速公路”或“電纜”。在大腦里，信息傳遞的過程一路火花帶閃電，還有化學物質的產生和消耗，如5-羥色胺、乙酰膽堿等；“信息”甚至是有形狀的——不同的信息會帶來不同腦區的空間位置上不同神經元的電發放。

一束光經過物體表面，進入人的眼睛，落到視網膜上。在這里，物理信號被轉化為神經信號，比如電火花。這些電信號被傳入大腦的視覺中樞，描摹出物體的輪廓、形狀、顏色、速度等。

1967年諾貝爾生理學或醫學獎被授予了三位科學家——拉格納 · 格蘭尼特（Ragnar Granit）、霍爾登 · 凱弗 · 哈特蘭（Haldan Keffer Hartline）和喬治 · 沃爾德（George Wald）——以表彰他們對眼睛主要生理和化學視覺過程的發現。其中，哈佛大學的生物學教授沃爾德揭示了視網膜的化學組成，特別是視紫紅質在光線下的變化。

1981年諾貝爾生理學或醫學獎被授予大衛 · 休伯爾（David H. Hubel）和托斯坦 · 維澤爾（Torsten N. Wiesel）。他們觀察不同形狀和亮度的物體如何激活貓大腦皮層中的特定神經元，揭示了大腦視覺皮層是如何分級處理視覺信息的。

雖然我們在一瞬間就完成了“看見”這個過程，但至今人們還不清楚對顏色或色溫的感知是如何實現的。更復雜的是，光子本身并沒有顏色。不同顏色的光的差異僅僅在于波長。正如不同氣味的化學分子本身并沒有氣味，但大腦賦予了它們萬千不同。

中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心杜久林研究組

0.1立方毫米的“宇宙”：從視覺和行為機制入手和解析

“一個成年人的大腦里面有接近1000億個神經元，它們形成的連接總數大約有百萬億個，而且是有序的連接。銀河系里面恒星的數量級也是千億級別，這是外部宇宙。大腦其實是我們的內部宇宙。”杜久林說。

面對如此復雜的一個“內部宇宙”，我們如何解密其功能和工作原理？杜久林表示，視覺其實是研究大腦的一個窗口。

五六萬條體長僅3～5厘米的小魚，組成了國內最大的斑馬魚研究平臺之一，由杜久林課題組管理。這里也是全腦介觀神經聯接圖譜研究平臺（斑馬魚）。

斑馬魚早期的胚胎是透明的，成魚全身布滿多條深藍色條紋，像是斑馬一樣，其基因和人類的相似度達到87％。它被稱為“水中小白鼠”，作為模式動物，在揭開生命科學諸多奧秘的歷程中為人類提供助攻。

杜久林表示，人類接收到的信息有80%左右來自視覺。在神經科學領域，視覺研究一直占據著重要地位。“研究斑馬魚讓我意識到，不能小瞧0.1立方毫米的迷你大腦，它可以撬動整個腦科學的發展歷程。”

動物對不同感覺刺激的反應是生存的關鍵。以往的研究多集中在“感覺系統”的信息處理上，例如視覺通路如何加工形狀、顏色、運動等信息。但感覺系統將信息處理后傳入大腦，視覺刺激的行為意義如何被大腦處理，以及大腦如何根據這些意義調控行為尚不清楚。

為了揭開這一謎團，杜久林研究組將斑馬魚作為研究對象，采用了一系列先進的神經生物學研究技術——包括在體電生理記錄、光遺傳學激活和鈣成像等技術——開展相關研究。

作為視覺系統的第一站，長期以來，視網膜信號處理被認為是相對穩定的，沒有可塑性。但杜久林研究組發現，視網膜突觸傳遞具有神經活動依賴的長時程可塑性，從而能夠動態調節視覺信號的處理。這一發現修正了傳統的觀點。此外，杜久林研究組發現，大腦中的免疫細胞——小膠質細胞——會對視覺中樞神經元的視覺信號進行穩態調節。這一發現揭示了一種新的視覺信號的調控方式，被國際學術期刊《神經元》（Neuron）評為該領域近年來最具影響力的工作，也被認為是揭開小膠質細胞生理功能的開創性工作。

亮或暗偏好是動物的本能行為。杜久林研究組發現，大腦左側韁核通過接受雙側丘腦信息輸入，在亮偏好行為中起樞紐作用，從而揭示了脊椎動物介導亮偏好行為的神經環路機制。此外，大腦韁核與人類的情緒有關。杜久林表示，目前已有臨床研究人員根據相關研究開發利用特殊光照射方法對抑郁患者進行干預或治療的方案。

斑馬魚接收到危險性視覺刺激時會產生逃跑行為。他們通過研究發現，對這一行為的控制發生在從視覺信息的傳遞到觸發逃跑命令神經元的階段。

研究進一步揭示，當斑馬魚接收到非危險性視覺刺激時，多巴胺能神經元及其正向調控的抑制性神經元的電活動會增強，阻斷了視覺信息的進一步傳遞，使得斑馬魚不會因非危險性刺激而逃跑。當斑馬魚接收到危險性視覺刺激時，這兩種神經元的活動會受到抑制，從而解除了對視覺信息傳遞的抑制，如此一來，視覺信息得以順利傳遞，并觸發斑馬魚的逃跑反應。

多巴胺能神經元和后腦甘氨酸抑制性神經元組成的功能模塊相當于“交通指揮員”，能幫助動物在復雜環境中做出正確的行為選擇，比如是逃跑還是留下來。這表明神經調質系統可以根據感覺刺激的變化進行靈活調整，從而觸發動物相應的行為反應。

該研究增進了人們對感覺-運動信息轉換控制神經機制的理解，以及對神經調質系統在動物行為選擇中的作用的認識。

視覺會影響聽覺？在大腦中，視覺信號與其他感覺信號的跨模態互作是動物感知復雜環境的基礎。杜久林研究組發現，視覺信號能夠激活大腦多巴胺能神經元，進而調節聽覺通路的信號編碼，影響聽覺行為的發生。這一發現揭示了視覺如何跨模態調節聽覺功能的神經環路機制。

“既見森林，又見樹木，甚或樹葉”：從局部腦區邁向全腦解析

杜久林十分注重科學研究中思想體系和技術體系的構建與發展，“要有思想地工作。每日投身工作之際，都需要保持深度思考；要在研究中逐步形成自己的研究體系，包括思想體系和實驗體系”。

2006年1月1日，從美國留學歸來的杜久林決定要建一個自己的研究體系。“既見森林，又見樹木，甚或樹葉”是他的體系和策略。其中，“森林”是指全腦，“樹木”是指神經元，樹葉是指“突觸”。

他認為最重要的一個視角或思維方式是，需要站在漫長的生物演化的未來時間節點上，回頭看看，重新審視、評估、考量自己正在進行研究和正在回答的問題，然后前行。

杜久林說：“現在神經科學的發展，從客觀上來講，還處于對局部腦區有限維度的了解……”他希望借助對斑馬魚的研究來了解神經系統的架構、功能和底層的“游戲規則”，即算法。

人類大腦有接近1000億個神經元，而斑馬魚大腦只有大約10萬個神經元。但兩者都是脊椎動物。

杜久林表示，在基因-信號通路-神經元形態與功能-神經環路等多個層次上，脊椎動物的大腦結構與功能具有高度的保守性。腦科學研究處于關鍵的歷史拐點，正從聚焦于研究局部腦區推進到在全腦尺度上探索神經系統結構的設計原理和神經信息的處理機制。在實驗觀察方法和數據分析手段上，無論是宏觀（腦區分辨率）、介觀（細胞分辨率）還是微觀（突觸分辨率）層面，斑馬魚都是目前唯一一個可以讓人們從全腦尺度上解讀腦工作原理的模式脊椎動物。

一個透明或半透明的斑馬魚大腦，經過處理，被切成薄如蟬翼甚至更薄的薄片，然后放在電子顯微鏡下拍照，人們可借此讀取神經元的連接情況，繪圖，并進行人工校對。這將是第一個脊椎動物的全腦微觀神經聯接圖譜。杜久林表示，谷歌等國際科技巨頭也在搶時間，爭奪這個“第一”。

因為是透明或半透明的，開展斑馬魚的全腦研究具有獨特的優勢。“對于很多不透明的動物大腦而言，目前的技術能夠記錄到的神經元的范圍是有限的。但斑馬魚不一樣，在顯微鏡下面，它大腦里面所有的細胞一覽無余。甚至10萬個神經元，我們也全部能看到。”杜久林說道。

僅用于呈現斑馬魚0.1立方毫米的大腦的圖像數據就有約250 TB（太字節），而這還只是一個靜態的大腦構造的數據。

意識到斑馬魚的全腦研究優勢時，很多技術還沒有發展起來。杜久林帶領研究組成員一起闖難關，開發各種多學科交叉技術。

“有了這個數據以后，我們可以完全地還原一個復雜系統，一個能耗非常低、被優化了數億年的智能系統——斑馬魚的大腦——然后用復雜系統的科學理論方法來分析其結構上的特點，研究其信息的編碼、交流機制。”杜久林說，“實際上，我們看到的10萬個神經元的活動，是相當于魚的世界都在里面。魚的思想、所有肢體的運動，甚至內臟器官的運動，都蘊含其中。”

神經科學研究領域面臨的一個關鍵難題是大數據的實時處理。他解釋說，一個米粒都要比斑馬魚的大腦大很多倍。通過光學成像，從斑馬魚大腦中獲得的全腦神經活動的數據流量每秒鐘達到500 GB數量級，需要快速地處理完，再反饋到控制器上。分析的目標是了解信息在這個復雜系統里是怎么流動的，哪些細胞產生或調控它，電信號是從哪個腦區的哪個細胞接收來的，又送到哪個腦區的哪個細胞，最終做出了什么樣的加工，控制了什么運動，等等。

杜久林說：“目前的神經科學研究主要是分析網絡的節點活動，復雜系統則側重于分析網絡中的信息流。復雜系統產生的數據可以反映和提取該系統的特征。以后各個學科的發展普遍會涉及大數據的處理。不同學科、不同體系都是一個具象化的復雜系統，是大數據產生及應用的不同場景，或者可以說，大數據是其共有的一個抽象層面。”

杜久林透露：“我們近期突破了一個技術難關，即全腦神經細胞活動的大數據實時處理，并基于此技術，實現了大數據流的光學腦機接口；結合人工神經網絡等技術，實現了大腦神經網絡和人工神經網絡的交互，從而將目前神經科學家普遍使用的開環實驗范式升級到實時閉環研究新范式，這將會推動人工智能在神經科學研究中的應用（AI for Neuroscience），同時也有助于發揮神經科學研究對人工智能發展的促進作用（Neuroscience for AI）。”