自然界的“瑞士軍刀”：我們能從毒液中學到什么？

對希拉毒蜥毒液的研究推動了減肥藥領域的革命，但科學家認為這僅僅是個開始。

在科學領域，取得成就有兩條截然不同的途徑。第一條直截了當：發現問題并著手解決它。第二條聽起來不太科學，或許更像是一種基于信念的方法：在默默無聞中鉆研，期待機緣降臨。

1980年，年輕的胃腸病學家讓-皮埃爾 · 勞夫曼（Jean-Pierre Raufman）在美國國立衛生研究院的消化系統疾病部門選擇了后者。他當時的目標是積累研究經驗，在此期間，他偶然結識了另一個實驗室的首席化學家約翰 · 皮薩諾（John Pisano）。皮薩諾熱衷于在動物毒液中尋找一種新奇有趣的激素樣本——肽——并且經常通過《華盛頓郵報》（The Washington Post）向當地的昆蟲及爬行動物愛好者求助。因此，大家經常會將裝有疑似毒液樣本的塑料袋送到皮薩諾的辦公室。

皮薩諾給勞夫曼提供了一些毒液樣本，供其做長期分析。在接下來的一個月里，勞夫曼用這些樣本做實驗，看它們是否能刺激從豚鼠身上提取的胰腺細胞。到目前為止，效果最顯著的毒液來自一種勞夫曼從未聽說過的沙漠爬行動物——希拉毒蜥。

希拉毒蜥——行動緩慢、尾巴粗壯的陸生爬行動物——原產于美國亞利桑那州南部和墨西哥北部，長著鈍鼻，凹凸不平的黑色皮膚帶有棕色、粉色或橙色的斑紋。它們95%的時光都生活在地下。與其南方近親墨西哥毒蜥一樣，希拉毒蜥是為數不多的會產生毒液的蜥蜴之一。它們將毒液從口腔腺體分泌到鋸齒狀牙齒的凹槽中。它們的下頜力量通常足以制服獵物（如雛鳥、青蛙、蟲子之類）。但是，當受到威脅且無法逃脫或隱藏時，它們會緊緊咬住捕食者并刺破對方皮膚，這樣毒液便會進入對方血液。這會引發劇痛和一系列其他癥狀，對于人類而言，這些癥狀包括嘔吐、頭暈、心跳加速、血壓降低等，極少數情況下還會致人死亡。

勞夫曼對希拉毒蜥的毒液進行了一段時間的實驗后，便轉而投入其他項目了。幾年后，他在當時位于布魯克林的紐約州立大學健康科學中心擔任教職，并建立了自己的實驗室。后來，他與布朗克斯退伍軍人事務部（VA）醫療中心的一個研究團隊展開了合作。該中心的內分泌學家約翰 · 恩格（John Eng）對勞夫曼關于希拉毒蜥的研究印象深刻，尤其對這種蜥蜴緩慢的新陳代謝——這種蜥蜴每年僅靠幾頓食物就能存活下來——感到好奇。恩格和勞夫曼聯手，再次對希拉毒蜥的毒液進行篩選，并發現了此前勞夫曼未曾注意到的分子（一類肽分子）。他們將這些分子命名為毒蜥激動肽3（exendin-3）和毒蜥激動肽4（exendin-4）。

恩格意識到這類肽分子可能是一種潛在的糖尿病治療方法。他的一些糖尿病患者需要精確調節胰島素注射量，以避免高血糖或低血糖。而exendin-4類似于一種人體激素——胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）。GLP-1在沒有糖尿病的人體內發揮著天然的胰島素調節作用。當我們進食時，腸道會分泌GLP-1，促使胰腺僅在血糖水平過高時分泌更多的胰島素。該分子還可以減緩消化過程并讓我們產生飽腹感。科學家曾覺得，注射GLP-1會是比胰島素更容易、更安全的糖尿病治療方法，不過存在一個關鍵問題：這種激素在血液中只能持續幾分鐘，很快就會被降解。但令恩格和勞夫曼驚訝的是，希拉毒蜥的類似物能夠在血液中持續數小時。

恩格急切地想為這種分子申請專利，但退伍軍人事務部拒絕了這個提議，因為他們認為這對退伍軍人而言沒有什么明顯的好處。勞夫曼也放棄了，因為糖尿病并非他的研究領域，而且當時為分子申請專利的做法并不常見。

然而，恩格沒有放棄。1995年，他自掏腰包為這種分子申請了專利，并利用假期的時間與制藥公司聯系，試圖說服他們將其研發成藥物。最終，他將該專利以不到100萬美元的價格授權給了阿米林制藥公司。2002年，禮來公司同意向阿米林制藥公司支付高達3.25億美元的費用，以獲取共同開發艾塞那肽（Exenatide，exendin-4的人工合成品）藥物的權利。 2005年，艾塞那肽以百泌達（Byetta）為品牌名獲得了美國食品藥品管理局（FDA）的批準，用于治療2型糖尿病。

臨床試驗顯示，服用百泌達和其他基于毒蜥激動肽及GLP-1研制的藥物的患者，體重大幅下降。然而，制藥公司遲遲未意識到這種副作用的巨大潛力。隨著他們逐漸認識到這一點并改進藥物配方，其影響就改變了整個社會：奧澤匹克（Ozempic）、威高維（Wegovy）以及隨后的蒙賈羅（Mounjaro）、澤普邦德（Zepbound）等成為治療糖尿病和促進減肥的暢銷藥物。更重要的是，許多藥物似乎還具有其他潛在的益處，研究人員才剛剛開始了解這些效果。有些藥物似乎對腎臟和心臟疾病有預防作用，還可能減輕大腦中的炎癥，而這種炎癥與帕金森病和阿爾茨海默病有關?？梢哉f，希拉毒蜥這種地下爬行動物身上一直蘊藏著一份寶藏，人們據此研發出的藥物或許是我們這個時代最具影響力的健康進展之一。

使用exendin-4來研制降糖藥艾塞那肽很可能是首次將毒液用于改善人類的代謝功能。然而，關于這種蜥蜴的毒液中為何會含有代謝激素，人們仍然是不清楚的。事實上，幾乎所有毒液的核心謎團都在于其超乎尋常的復雜性。它們可能由數百種（有時甚至是數千種）分子組成，正如2019年發表在《毒素》（Toxins）雜志上的一篇文章所言，這些分子通常有多種功能，使得毒液成為“生態領域的瑞士軍刀”。

然而，將毒液視為一種武器的觀點低估了自然選擇的豐富性。茶色瘋蟻會用自己的毒液作為火蟻毒液的解毒劑。 鼴鼠和鼩鼱用毒液麻痹蚯蚓和昆蟲，這樣它們就能把獵物安放在自己的“食品儲藏室”里，等到要吃的時候還很新鮮。扁頭泥蜂用血清蜇蟑螂，能把蟑螂變成“僵尸”，使其心甘情愿地跟著它們回到巢穴，然后被它們的幼蟲吃掉。蜜蜂和許多其他無脊椎動物的毒液雖然會讓受害者疼痛，卻不會致命，想必是為了讓受害者能活下來，好告誡它們的后代及同類要避開螫針。獵蝽至少能制造兩種毒液，并可根據具體情況選擇使用哪一種。

有時候，將毒液中的分子重新應用于人類需求也近乎巧妙。格倫 · 金（Glenn King）是澳大利亞昆士蘭大學化學與藥物研發部門的分子生物學教授，他首次對毒素產生興趣是在20世紀90年代中期，那時人們越來越擔心化學殺蟲劑對環境造成的影響?！拔覀儚哪睦锟梢哉业揭恍└h保的天然殺蟲劑呢？”金問道，“回想起來，答案顯而易見——蜘蛛。它們在這個領域已經深耕了數百萬年?！?/p>

當金意識到許多毒液肽（尤其是小型無脊椎動物的毒液肽）會作用于離子通道時，他便將研究重點轉向了醫學應用領域。離子是帶有正電荷或負電荷的原子或分子。離子通道就像一道道閘門，決定了哪些離子可以進出細胞，從而通過改變細胞的電壓來激活細胞或抑制其活動。離子通道對許多基本生理功能都至關重要，它們與糖尿病、癌癥、癲癇、自身免疫性疾病以及慢性疼痛等都有關。神經系統中有大量的離子通道，細胞在這里通過電信號相互傳遞信息。

金對一種存在于蜘蛛毒液中的肽很感興趣。在嚙齒類動物試驗中，與未接受治療的嚙齒類動物相比，即使在中風后8小時注射這種肽也能使其因缺氧引起的神經損傷減少60%。

其他實驗室正在研究的應用還包括一種蝎子肽，它能精準地與惡性腫瘤（包括腦腫瘤）相結合。這種肽經過改造后能顯示熒光，這樣醫生在進行腫瘤切除手術時，就能看清是否已將腫瘤完全切除。西雅圖兒童醫院研究所和華盛頓大學的教授吉姆 · 奧爾森（Jim Olson）是該項目的發起人，他表示，最終，類似的分子可能會被設計成在無需化療或放療的情況下直接殺死癌細胞。據貝勒醫學院負責相關研究的免疫學家克里斯汀 · 比頓（Christine Beeton）說，他們正針對一種來自?？疽旱碾倪M行臨床試驗，用于治療某些自身免疫性疾病。在巴西，生物化學家和神經科學家瑪麗亞 · 埃琳娜 · 德 · 利馬（Maria Elena de Lima）正在開發一種從巴西游走蛛毒液中提取的肽，用于治療勃起功能障礙。

用實驗室設計的分子來操控離子通道是非常難的。然而，至少在毒液方面，從自然界中找到了這些分子就意味著彌補了生物學家了解某種生物如何使用其毒液與臨床醫生知道如何幫助患者這兩者之間的巨大差距。

生物學家史蒂文 · 特立姆（Steven Trim）正是致力于縮小這一差距的人。他曾創立一家公司——毒液科技（Venomtech）——專門對外出售被分離成各種分子成分的毒液，不過后來因為資金問題倒閉了。在毒液科技倒閉之前，他收集所有能找到的有毒生物，比如蛇、蜘蛛等，并每隔幾周就提取它們的毒液——蛇比蜘蛛的提取頻率要低，因為蛇的毒液產量非常大。然后，他使用液相色譜法分離出不同的化學成分，并利用質譜法，根據原子的重量和電荷，對它們進行鑒定。

毒液科技的一位客戶是猶他大學的生物化學副教授海倫娜 · 薩法維（Helena Safavi），她研究的是芋螺毒液的化學成分。芋螺是一種有著美麗花紋外殼的海洋軟體動物。

芋螺大約有1000種，其中一些通過向魚類、蠕蟲和其他海螺注射強效神經毒素來捕食。其中有一種毒素非常強，以至于有潛水者因撿芋螺欣賞而喪命。（美國聯邦政府對幾十種物質的持有進行管控，這種芋螺毒液就和肉毒桿菌毒素一樣，是被監管的物質之一。）在薩法維十年前來到猶他大學時，該校就已經有一個頗具規模的芋螺研究項目了。20世紀90年代初，該校的巴爾多米羅·奧利韋拉（Baldomero Olivera）教授一直在研究兩種芋螺毒液，以了解它們是如何麻痹魚類的，后來他發現它們的毒液中含有能夠抑制人類脊髓疼痛反應的肽，其中一種肽最終成了名為齊考諾肽（Ziconotide）的鎮痛藥，于2004年獲得FDA的批準。

金說，薩法維是毒液療法領域的“后起之秀”。2015年，她與奧利韋拉以及其他14位同事共同發表了一篇論文，描述了一個出人意料的發現：盡管芋螺因具有神經毒素而臭名昭著，但還有兩種芋螺是通過擾亂魚類的代謝來捕食魚類的。芋螺將含有胰島素的毒液釋放到水中，使附近的魚類血糖過低，進而喪失行動能力。這些魚會變得不協調，甚至可能會抽搐或昏厥，就像低血糖的人一樣。這樣一來，芋螺就能通過其看似嘴巴的部位將魚整個“吞”下去。

時至今日，技術已經取得進步：化學家幾乎不需要任何毒液，就能確定其氨基酸序列并合成它。甚至還有大型的在線數據庫，里面包含了數百種毒液肽的序列，研究人員不用見到芋螺就能利用這些信息進行研究。“看到技術發展如此之快，我們中的一些人會感到有些傷感，”薩法維說道，“因為這使得實地考察沒那么重要了?！?/p>

組織采集之旅并辦妥所需的許可證可能需要數年時間，而且有些地點太過危險，人們無法前往。然而，這樣的實地考察仍舊是發現科學界未知的螺類毒液的唯一途徑。薩法維說：“我們有一長串的物種名單，也想要對這些物種的毒液進行測序，卻無法得到它們。”與此同時，氣候變化正在摧毀全球各地的珊瑚礁。許多在今天看來還可能會被找到的海螺，在她到達之前就會滅絕?！袄硐肭闆r是，我們現在就能把所有東西都測序出來，但我覺得這不太可能會實現。”

從某種意義上說，毒液研究人員肩負著重任，他們不僅要近距離目睹我們對自然界的破壞，還要見證我們正在毀滅的各種生物間錯綜復雜的關聯。比頓說自己已經不再捏死蜘蛛了，“我們或許只觸及了有用毒液的皮毛，每當我們摧毀一小塊環境，里面又埋藏著多少小蜘蛛或蜈蚣呢？它們本身或許就相當于一個小小的制藥公司”。 金指出，全球99%的有毒生物是無脊椎動物，它們產生的毒液量非常少，20年前我們根本無法確定其成分。同時，他也說：“我認為，在接下來的十年里，人們將會從我們聞所未聞的蟲子身上提取出非常有意思的藥物?！?/p>

資料來源 The New York Times