健康大腦有微生物？血-腦屏障理論受到挑戰

科學家發現其他脊椎動物擁有存在微生物的健康大腦，這助長了一種仍具爭議的觀點的可能性，即“我們人類可能也是如此”。

細菌存在于我們的體內、體表以及周圍環境中。上至云霄，下至深海熱液噴口，近至耳口鼻腸的縫隙……它們幾乎在地球的各個角落“繁衍生息”。但長期以來，科學家一直認為細菌無法在人腦中存活。他們覺得，強大的血-腦屏障會使大腦幾近完美地免受外來物入侵。不過，健康的人腦真的不會有屬于自己的微生物組嗎？

在過去十年中，初步的研究呈現出了自相矛盾的證據。由于可以用來研究可能存在的微生物群落的樣本（健康、未受污染的人腦組織）難以獲得，這個看法一直存在爭議。

2024年9月，刊發在《科學進展》（Science Advances）上的一項研究提供了迄今為止最有力的證據，證明了健康的脊椎動物（特別是魚類）的大腦中確實存在微生物組。研究人員發現，鮭魚和鱒魚的大腦中存在細菌群落。許多微生物物種具有特殊的適應性，使其能在腦組織內存活并具有穿過血-腦屏障的能力。

未參與該項目的生理學家馬修 · 奧爾姆（Matthew Olm）就職于科羅拉多大學博爾德分校，從事人類微生物組研究，他本能地懷疑“微生物群落能在大腦中生存”這一觀點，但他發現這項新研究令人信服。“這是脊椎動物大腦中確實存在微生物組的確鑿證據，”他說，“因此，認為人類大腦存在微生物組的想法并不奇怪。”

魚類的生理學特征雖在多方面與人類相似，但也存在一些關鍵差異。不過，該校同樣未參與該項目的、從事神經退行性疾病分子基礎研究的克里斯托弗 · 林克 （Christopher Link）表示：“這確實讓我們不得不重新權衡，這種現象是否也與哺乳動物以及我們人類有關。”

人類腸道微生物組通過腦-腸軸與大腦交流并維持免疫系統，在人體中發揮著關鍵作用。因此，認為“微生物可能在人類神經系統和生物學功能方面發揮更大作用”并非不著邊際。

探尋微生物

多年來，艾琳 · 薩利納斯（Irene Salinas）一直著迷于一個簡單的生理事實：鼻子和大腦之間的距離非常近。這位就職于墨西哥大學的進化免疫學家主要研究魚類的黏膜免疫系統，從而更好地理解人類相應系統（如腸道內壁和鼻腔）的工作原理。她知道，鼻子里充滿了細菌，而且它們“非常非常接近”大腦——距離處理嗅覺的嗅球僅有幾毫米之遙。薩利納斯一直有一種直覺，就是細菌可能會從鼻子滲入嗅球。好奇了多年之后，她決定在自己最喜歡的模式生物——魚類——身上來驗證她的懷疑。

薩利納斯及其課題組首先從鱒魚和鮭魚的嗅球中提取DNA，這些魚有的捕獲自野外，有的則系實驗室飼養。他們計劃在一個數據庫中檢索這些DNA 序列以識別任何微生物種類。

然而，這類樣本很容易受到來自實驗室或魚身體其他部位的細菌的污染，這就是科學家一直難以有效研究這一課題的原因。如果他們確實在魚的嗅球中發現了細菌DNA，他們將不得不去說服自己和其他研究人員，該DNA的確源自魚腦。

出于周全考慮，薩利納斯課題組還研究了魚類全身的微生物組。他們在剩余的魚腦組織、內臟以及血液中取樣，甚至排除了魚腦許多毛細血管中的血液，以確認他們發現的細菌都存在于大腦組織本身。

薩利納斯說：“為確保萬無一失，我們不得不反復做很多次實驗。”該項目耗時五年，不過在初期就已經很明顯——魚腦并不缺乏微生物。

正如薩利納斯所料，嗅球中確實存在一些細菌。但她驚訝地發現，大腦其他部位的細菌數量甚至更多。“我以為大腦其他部位不會有細菌，”她說，“但事實證明我的假設是錯的。”魚腦中存在的細菌如此之多，以至于在顯微鏡下只需幾分鐘就能找到細菌細胞。除此之外，課題組還證實了這些微生物在大腦中處于活躍狀態，它們并未休眠或死亡。

奧爾姆對他們周密的研究方法印象深刻。他說：“薩利納斯及其課題組從各種不同角度、用各種不同方法圍繞同一個問題開展研究，最終得出了令人信服的數據，證明鮭魚腦中確實存在活的微生物。”但如果真的有，它們是如何到達那里的呢？

攻克堡壘

長期以來，研究人員一直懷疑大腦中是否存在微生物組，因為包括魚類在內的所有脊椎動物都有血-腦屏障。這些血管和周圍的腦細胞被強化，充當著守門人的角色，只允許某些分子進出大腦，并阻止入侵者（尤其是細菌等較大的入侵者）進入。因此，薩利納斯自然想知道她研究中的魚腦是如何被微生物入侵的。

通過將魚腦中的微生物 DNA 與從其他器官中收集到的微生物 DNA 進行對比，課題組發現了一組在魚身體其他部位未出現過的微生物種群。薩利納斯推測，它們可能在魚腦發育早期、血-腦屏障完全形成之前就已然占據了魚類的大腦。“發育早期，任何東西都可入內，可謂群雄混戰。”她說。

但許多微生物種類也被發現遍布全身。她懷疑，魚腦微生物群中的大多數細菌都源自魚的血液和內臟，并不斷滲入大腦。“在第一波‘殖民’浪潮之后，”她說，“你需要具備特定的特征才能獲準進出。”

薩利納斯已識別出讓細菌成功穿過屏障的特征。有些細菌可以產生名為多胺的分子，它們能夠打開和關閉屏障中的連接點（類似于屏障上允許分子通過的小門）。還有一些細菌則可以產生有助于其逃避身體免疫反應或與其他細菌競爭的分子。

薩利納斯甚至捕捉到了一個正在行動的細菌。在顯微鏡下觀察時，她捕捉到了一個細菌在血-腦屏障中被時間定格的圖像。“我們真的當場抓住了它。”她說。

這些微生物可能并不是自由地生活在腦組織中，而是被免疫細胞包圍。奧爾姆評價說“這將是這篇論文最無聊的解釋”，并表示這可能意味著這些魚已經適應了細菌居民的存在。

然而，如果這些細菌是自由生存的，它們可能會參與腦外的身體活動。薩利納斯認為，這些微生物有可能積極調節生物的生理機能，就像人類腸道微生物組幫助調節消化系統和免疫系統一樣。

薩利納斯說，魚當然不是人類，但也是可以用來進行合理比較的。她的研究表明，如果魚腦中生活著微生物，那么我們人類的大腦中可能也有。

無法穿過？

細菌被發現存在于人類幾乎所有器官系統中，但對許多科學家而言，大腦仍是難以逾越的界限。就職于都柏林城市大學、從事血-腦屏障研究的亞諾施 · 海勒（Janosch Heller，未參與該項目）表示，血-腦屏障歷來被視為是“無法穿過的”。此外，大腦中的免疫細胞也會加班加點地誅滅任何潛在的有害入侵者。當在人類大腦中發現微生物時，它們通常與活躍性感染有關，或者通常與阿爾茨海默病等疾病導致的血-腦屏障受損有關。

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2013年，這一假設遇到了挑戰。當時，研究艾滋病對神經系統的影響的科學家在健康人類和患者的大腦中都發現了細菌的遺傳跡象。該發現首次表明，在沒有疾病的情況下，人類也可能擁有大腦微生物組。

海勒指出：“十年前，沒人會相信這個。”后續的研究（數量并不多）尚未得出明確結論。奧爾姆說：“微生物DNA幾乎無處不在，因此很容易讓人誤以為微生物也真的存在于某些特定環境（如大腦）中。所以，要讓我相信它真的存在，需要拿出大量證據。”

魚類實驗確實讓他及其他研究人員相信，人類大腦微生物組的存在并非不可能。然而，要在不傷害健康人類的情況下證實這一點幾乎是不可能的。為了構建一個有力的論證，林克建議在小鼠身上重復魚類實驗。薩利納斯說：“這個方案應該能夠很容易地適用于小鼠大腦的實驗。”事實上，她的課題組已經著手研究。他們已經發現早期跡象，表明微生物存在于健康小鼠的嗅球中，并在較小程度上存在于整個大腦中。

“如果魚類有微生物，人類或小鼠沒有理由沒有。”林克說。如果微生物已經適應到可以穿過魚類的血-腦屏障并在魚腦中存活，那么它們也可以在我們的體內做到這一點。他補充道：“雖然微生物在我們體內的數量不太可能與在魚類體內的數量處于同一水平，但這并不意味著它們不存在。”

林克指出，即使數量很少，常駐微生物也能對我們的大腦代謝和免疫系統產生影響。如果它們真的存在，這將表明額外有一個我們之前不知道的神經調節層存在。我們已經知道了微生物會影響我們的神經系統：你的消化系統內蜿蜒曲折的腸道神經元能夠感知腸道微生物所產生的代謝物，正因如此，此時此刻，你腸道中的微生物正通過腦-腸軸調節你的大腦活動。

“大腦中的細菌直接影響我們的生理機能”是一個很引人入勝但未經證實的觀點。不過，得益于薩利納斯等人的研究，越來越多的科學家開始接受“健康人類的大腦中也可能存在微生物”這一觀點。

“為什么不（接受）呢？”海勒說，“我不會再因細菌出現在腦內而感到震驚了。”他指出，更有趣的問題是：“它們在腦內出現是事出有因，還是誤打誤撞？”

資料來源 Quanta Magazine