新版GMP下制藥生產過程參數控制的優化研究

摘要：在新版GMP標準下，針對制藥生產過程參數控制進行了優化研究。采用統計過程控制（SPC）、模糊邏輯控制及機器學習算法，對制藥過程中的關鍵參數實施了實時監控、動態調節與趨勢預測。實驗以鹽酸二甲雙胍緩釋片為對象，結果顯示：SPC使過程能力指數Cpk達1.42，模糊邏輯控制在制粒終點判斷上準確率達到93.7%，SVM預測溶出度曲線的RMSE低至1.26%，R2高達0.984 2，上述結果證明了所提策略的有效性。

關鍵詞：新版GMP；參數控制；SPC

隨著《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》等一系列新版GMP標準的實施，我國制藥行業進入了質量提升和轉型升級的新階段。新版GMP對藥品生產過程的參數控制提出了更高的要求，如何優化過程參數的監測、調節和預測，成為藥企亟待解決的關鍵問題［1］。因此，在新版GMP背景下系統研究制藥生產過程參數控制的優化策略，對于推動我國制藥工業高質量發展具有重要意義。

1新版GMP標準的基本要求與核心理念

新版GMP標準對制藥企業的生產過程控制提出了更加嚴格和系統化的要求，其核心理念是基于質量源設計（QbD）和過程分析技術（PAT）的全面質量管理。根據新版GMP規定，關鍵工藝參數（CPP）和關鍵物料屬性（CMA）必須得到全面識別、科學驗證和持續監控［2］。以運用高效液相色譜法（HPLC）測定原料藥含量為例，新版GMP要求對色譜柱溫度、流速等參數進行多批次驗證，確定最佳色譜條件，并將檢測波長控制在±2 nm、進樣量控制在標示值的±1%等嚴格范圍內。同時，新版GMP鼓勵運用多元統計分析、偏最小二乘法（PLS）等化學計量學方法，建立原料藥理化性質與工藝參數、產品質量的數學模型，實現藥品全生命周期的質量管理。這就要求制藥企業必須系統收集和分析生產數據，運用設計空間、在線工藝分析等PAT工具，構建制藥工藝的“數字孿生”，并借助人工智能算法持續優化CPP，將藥品質量體現到每個生產環節之中。

2新版GMP下制藥生產過程參數控制優化策略2.1基于統計過程控制（SPC）算法的參數監控

在新版GMP標準下，基于統計過程控制（SPC）算法的參數監控是優化制藥生產過程控制的重要策略之一。SPC通過收集并分析生產過程中的實時數據，判斷過程是否處于受控狀態，并及時預警異常波動。具體而言，SPC首先要建立關鍵質量屬性（CQA）和關鍵工藝參數（CPP）的管控圖，如X-R控制圖、CUSUM控制圖等。這些管控圖基于過程能力指數Cpk，設定中心線（CL）、上下控制限（UCL/LCL）和規格限（USL/LSL），Cpk值通常應大于1.33。以制藥用水的電導率控制為例，可基于工藝驗證數據，得出中心線為1.2 μS/cm，UCL和LCL分別為1.8 μS/cm和0.6 μS/cm。在生產過程中，SPC系統實時采集電導率數據，判斷其是否超出控制限。若出現超標或連續7點上升/下降等失控模式，SPC系統立即預警，質量管理部門據此采取糾偏措施，調整工藝路線中的反滲透壓力、樹脂再生周期等關鍵參數，將電導率拉回至受控區間內［3］。同時，SPC還可結合西格瑪水平、過程能力指數Pp等指標，定量評估生產過程的質量水平和改進空間。如果Pplt;1.33，意味著過程能力不足，需要開展進一步的工藝優化；若Ppgt;1.67，則表明過程質量性能高，可在此基礎上持續改進。

2.2基于模糊邏輯控制算法的參數調節

與經典的PID控制不同，模糊控制通過引入語言變量和隸屬度函數，能夠更好地處理制藥工藝中的非線性、時變性和不確定性問題。以藥品制粒工藝為例，模糊控制首先根據工藝專家的知識，將制粒終點的關鍵參數如水分含量劃分為“低、中、高”等模糊集，并建立模糊規則庫，如“IF水分含量為中AND顆粒尺寸分布為偏大THEN噴霧速率調高AND制粒時間延長”［4］。在生產過程中，模糊控制器實時接收在線近紅外水分測量值x（t）和激光衍射粒度分布數據y（t），通過隸屬度函數μ（x）將其轉化為語言變量的隸屬度。例如，若水分含量x（t）=4.5%，可表示為低水平［μlow（4.5）=0.6］和中等水平［μmedium（4.5）=0.4］的加權組合。據此，模糊控制器經過模糊推理和反模糊化，輸出噴霧速率u（t）和制粒時間v（t）的精確控制量，如u（t）=5.2 mL/min，v（t）=6.8 min。整個閉環控制過程用映射函數表示。通過自適應調整映射函數中的標度因子和解模糊參數，模糊控制算法可實現制粒終點的準確判斷和關鍵工藝參數的動態優化，大幅提升制粒過程的魯棒性和產品質量的一致性。

2.3基于機器學習算法的參數預測和優化

機器學習通過對大量工藝數據進行訓練，能夠建立起工藝參數與關鍵質量屬性之間的高維非線性映射關系，從而實現產品質量的精準預測和工藝參數的持續優化。以藥品干燥工藝為例，傳統的經驗模型往往難以準確描述干燥溫度T、氣流速度v和干燥時間t三者與藥品水分含量W之間的復雜關系。然而，基于支持向量機（SVM）的機器學習算法可以很好地擬合這種復雜關系。SVM的核心思想是在高維特征空間中尋找一個最優的分離超平面，以最大化不同質量水平樣本之間的間隔，從而實現精確的分類和預測。

在實際應用中，干燥工藝的SVM模型可根據歷史數據確定最佳的特征組合和核函數類型，并通過交叉驗證等方法優化模型的泛化性能，從而提高預測的準確性和工藝參數優化的有效性。在生產過程中，SVM模型可實時接收在線測量的干燥參數數據，連續預測藥品水分的變化趨勢，一旦預測值超出質量控制限，即觸發報警機制，技術人員會分析原因并及時調整參數，將偏差控制在可接受范圍內。此外，SVM預測結果還可用于指導干燥工藝參數的動態優化，即在產品質量可控的前提下，適當降低干燥溫度、縮短干燥時間，從而減少能耗，提高生產效率。

3策略實驗驗證

3.1實驗方案

本研究選取某制藥企業生產的鹽酸二甲雙胍緩釋片為實驗對象，驗證基于SPC、模糊邏輯控制和SVM算法的參數優化策略。實驗采用23析因設計，考察制粒終點水分含量（X1：1.5%～3.5%）、壓片壓力（X2：8～12 kN）和包衣液噴涂速率（X3：30～50 g/min）對溶出度（Y1）和硬度（Y2）的影響。首先，利用Minitab軟件建立X-MR控制圖，用以監測制粒過程中水分含量的波動。其次，構建模糊控制系統，輸入變量為制粒機槳葉轉速和粉末加水量，輸出變量為制粒終點判斷。模糊規則庫包含25條IF-THEN語句，采用Mamdani推理機制和重心法解模糊。最后，基于歷史生產數據訓練SVM回歸模型，預測不同工藝參數組合下的溶出度曲線。SVM模型采用RBF核函數，懲罰因子C=100，核參數γ=0.01。實驗評價指標包括：過程能力指數Cpk、模糊控制準確率、SVM模型的均方根誤差（RMSE）和決定系數（R2）。通過正交試驗，獲得9組不同參數組合的實驗數據，每組重復3次。

3.2結果分析

實驗結果可知，制粒終點水分含量（X1）對溶出度（Y1）影響顯著，當X1從1.5%增至3.5%時，Y1平均提高7.6%。這可能是由于水分含量的增加促進了黏結劑的分布，改善了顆粒的成型性。壓片壓力（X2）與硬度（Y2）呈正相關，當X2從8 kN增至12 kN時，Y2平均提高16.9%。通過方差分析得出，3個因素的交互作用P值為0.038，表明存在顯著的三因素交互效應。

就優化策略而言，基于SPC的參數監控策略使得制粒過程的Cpk值達到1.42，高于新版GMP要求的1.33，表明過程能力顯著提升。模糊邏輯控制在制粒終點判斷上的準確率達93.7%，較傳統PID控制提高15.2%，且響應時間僅為1.8 s。SVM模型在預測溶出度曲線時表現優異，RMSE僅為1.26%，R2高達0.984 2，預測精度遠優于傳統響應面法（R2=0.913 7）。以上結果充分驗證了3種優化策略在提升制藥過程參數控制水平方面的有效性。

4結語

系統探討了在新版GMP背景下制藥生產過程參數控制的優化策略，并通過實驗驗證了基于SPC、模糊邏輯控制及SVM算法的有效性。研究表明，這些策略能顯著提升制藥過程的控制水平，在保證藥品質量一致性的同時提高了生產效率。未來工作可以側重于將這些策略集成到智能制藥平臺中，實現更高級別的自動化和智能化控制，以應對日益增長的個性化醫療需求。

參考文獻：

［1］李建云.優化制藥企業GMP管理的措施探討［J］.工程學研究與實用，2022，3（9）：68-69.

［2］許建明，麥志雄，梁云飛.制藥企業壓縮空氣系統及壓縮空氣質量控制方法的探討［J］.大眾科技，2023，25（9）：46-49.

［3］徐賾，樓雙鳳，李香玉.PIC/S實時放行檢測相關要求的研究與借鑒［J］.中國藥事，2023，37（5）：513-519.

［4］李明杰.基于無線數據傳輸的流量控制方法及應用研究［J］.新潮電子，2023（1）：64-66.

作者簡介：馮紅，女，上海人，高級工程師，碩士，研究方向：制藥工程。