藥物制劑開發(fā)中的粉體流動性表征技術(shù)概述

摘要：粉體流動性對藥物生產(chǎn)和質(zhì)量控制至關(guān)重要，在制藥領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。準(zhǔn)確測定并表征粉體流動性，對優(yōu)化工藝流程、改善產(chǎn)品質(zhì)量具有重要意義。簡述了幾種常用的粉體流動性測定方法，包括休止角法、流出速度法、壓縮度和豪斯納比法、剪切池法和FT4粉體流變儀測試法。對各種方法的原理、優(yōu)缺點及應(yīng)用進行詳細(xì)介紹，旨在為藥物制劑研究人員提供參考。

關(guān)鍵詞：藥物制劑；粉體流動性；休止角；剪切池；FT4

在制藥領(lǐng)域，粉體流動性直接影響著藥品生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)。藥物制劑中的粉體流動性關(guān)系到生產(chǎn)工藝能否順利進行和最終產(chǎn)品的質(zhì)量與療效。

固體藥物制劑常見的形式包括片劑、膠囊劑和吸入粉霧劑等。每一種制劑形式對粉體流動性都有特定的要求。在片劑的生產(chǎn)過程中，粉體材料的流動性直接影響混合、制粒和壓片等關(guān)鍵步驟。在膠囊填充過程中，粉體需要均勻且迅速地填充到膠囊殼中，流動性差的粉體可能會導(dǎo)致填充量出現(xiàn)差異。吸入粉霧劑的粉體流動性對藥物的遞送效率至關(guān)重要。

本文將綜述幾種常用的粉體流動性表征方法，探討其在藥物制劑領(lǐng)域的應(yīng)用。通過對這些方法進行詳細(xì)介紹和比較，為藥物制劑開發(fā)人員提供參考。

1休止角法

休止角法是一種簡單且廣泛使用的粉體流動性表征方法。休止角是指粉體在靜止?fàn)顟B(tài)下自然堆積形成的錐體與水平面之間的夾角。休止角的大小可以反映粉體顆粒之間的摩擦力和內(nèi)聚力，角度越小，粉體流動性越好［1］。

1.1測試原理

休止角法的測試原理是基于粉體在重力作用下形成穩(wěn)定圓錐體的過程。具體操作如下：將一定量的粉體緩慢地通過漏斗傾倒在水平面上，直至形成一個穩(wěn)定的圓錐體。休止角（α）可通過測量圓錐高度和底部直徑來計算，計算公式如下：

tan（α）=圓錐高度/底部半徑

休止角（α）反映了粉體在靜止?fàn)顟B(tài)下內(nèi)部摩擦力和顆粒間的相互作用力。

1.2優(yōu)缺點

優(yōu)點：測試設(shè)備簡單，實驗人員操作方便。休止角法不需要復(fù)雜的設(shè)備，只需漏斗、水平面和測量工具即可完成測試，適合制劑實驗室和生產(chǎn)現(xiàn)場的快速測定，適用于多種類型的粉體，適用于各種顆粒大小的粉體，都具有廣泛的適用性。

缺點：結(jié)果易受環(huán)境因素影響。溫濕度等環(huán)境因素會影響休止角的測量結(jié)果，因此，在測試過程中需要保持恒定的環(huán)境。對細(xì)小和輕質(zhì)粉體測定精度較低，粒徑較小的粉體和輕質(zhì)粉體由于顆粒間相互作用力較大，容易形成團聚，導(dǎo)致休止角無法準(zhǔn)確測量。

1.3應(yīng)用

休止角法常用于評估藥物粉體的流動性，尤其是在片劑、膠囊劑和吸入粉霧劑的生產(chǎn)過程中。此外，休止角法還被用作粉體處理和貯存過程中的質(zhì)量控制手段。通過定期測定粉體的休止角，可以監(jiān)測其流動性變化，及時調(diào)整生產(chǎn)工藝參數(shù)，確保藥品的質(zhì)量和一致性。

2流出速度法

流出速度法是通過測定粉體經(jīng)過一定直徑孔口的流出時間來評價其流動性。此方法簡便易行，常用于生產(chǎn)現(xiàn)場和實驗室環(huán)境中，以快速評估粉體的流動特性。

2.1測試原理

流出速度法的測試是基于粉體在重力作用下通過孔口自由流出的過程。操作如下：將粉體置于一個帶有標(biāo)準(zhǔn)孔口的漏斗或流動性測定裝置中，打開孔口，使粉體在重力作用下自由流出，并記錄粉體全部流出的時間。通過測量粉體質(zhì)量和流出時間，可以計算出流出速度（v）。計算公式如下：

流出速度（v）=粉體質(zhì)量/流出時間

2.2優(yōu)缺點

優(yōu)點：測試過程簡單直觀。流出速度法操作簡便，測試過程直觀，可在短時間內(nèi)獲得粉體流動性的數(shù)據(jù)。該方法特別適用于粒徑較大的粉體，能夠快速對流動性進行評估。

缺點：對細(xì)小和高內(nèi)聚力粉體不適用。對于粒徑較小或內(nèi)聚力較強的粉體，流出速度法可能不適用。因為這些粉體容易在孔口處發(fā)生堵塞，導(dǎo)致流出時間不準(zhǔn)確甚至粉體無法流出。其結(jié)果受粉體堆積密度和粒徑分布影響較大，粉體的粒徑分布和堆積密度會顯著影響流出速度。

2.3應(yīng)用

流出速度法在片劑、膠囊劑和吸入粉霧劑的生產(chǎn)過程中應(yīng)用廣泛，還可用于藥品研發(fā)和質(zhì)量控制中的粉體流動性評價。在新藥開發(fā)過程中，研究人員可以使用該方法篩選具有良好流動性的輔料和活性成分，優(yōu)化藥物配方。而在生產(chǎn)過程中，該方法可以用于監(jiān)控生產(chǎn)條件和原料性質(zhì)的變化，及時調(diào)整工藝參數(shù)。

3壓縮度和豪斯納比法

壓縮度（Compressibility Index， CI）和豪斯納比（Hausner Ratio， HR）是評價粉體流動性的常用指標(biāo)。壓縮度和豪斯納比可以通過測量粉體的松裝密度和振實密度來進行計算［2］。

3.1測試原理

壓縮度和豪斯納比的測試是基于粉體在不同狀態(tài)下的體積變化，通過測定粉體松散狀態(tài)的表觀體積（V0）和振實體積（VF）來計算，計算公式如下：

壓縮度=100×［（V0-VF）/V0］

豪斯納比=V0/VF

3.2優(yōu)缺點

優(yōu)點：測試設(shè)備簡單。壓縮度和豪斯納比測試所需設(shè)備簡單，包括量筒和振實裝置，操作方便，適合廣泛應(yīng)用。適用于多種不同類型或不同粒徑大小的粉體。

缺點：對高內(nèi)聚力粉體測定精度有限。高內(nèi)聚力粉體、振實后的體積變化較小，可能會出現(xiàn)計算結(jié)果誤差較大。測試過程需要標(biāo)準(zhǔn)化振實操作，振實操作的標(biāo)準(zhǔn)化程度對結(jié)果有顯著影響，不同操作人員的操作方式可能導(dǎo)致結(jié)果差異。

3.3應(yīng)用

壓縮度和豪斯納比為研究人員提供了重要的流動性和壓縮性數(shù)據(jù)，通過這些數(shù)據(jù)，可以篩選出具有優(yōu)良流動性和壓縮性的處方工藝，優(yōu)化藥物配方。通過壓縮度和豪斯納比可以監(jiān)控生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性，及時發(fā)現(xiàn)并解決潛在問題。

4剪切池法

剪切池法是通過測量粉體在不同剪切條件下的屈服應(yīng)力來表征其流動性。

4.1測試原理

剪切池法的測試原理是基于粉體在剪切力作用下的形變和流動行為。測試過程中，將粉體置于剪切池中，通過施加不同的法向壓力和剪切力，測量粉體的屈服應(yīng)力。剪切池法通常采用以下公式描述屈服應(yīng)力與法向壓力之間的關(guān)系：

τ=σtan+c

其中，τ為剪切應(yīng)力，σ為法向壓力，為內(nèi)摩擦角，c為內(nèi)聚力。

4.2優(yōu)缺點

優(yōu)點：提供詳細(xì)的流動特性信息，能夠測量粉體在不同壓力條件下的屈服應(yīng)力。該方法適用于多種類型的粉體，特別是高內(nèi)聚力粉體，對于這種粉體，其他測試方法難以準(zhǔn)確表征其流動性。

缺點：測試設(shè)備復(fù)雜，操作要求高。剪切池法需要專門的剪切設(shè)備，操作過程復(fù)雜，對實驗人員的技術(shù)要求高，且由于需要在多種壓力條件下進行測試，整個測試過程相對較長。

4.3應(yīng)用

通過剪切池法測定不同條件下的粉體流動特性，可以優(yōu)化混合、制粒和壓片等工藝步驟。例如，在混合過程中，可通過調(diào)整混合設(shè)備的運行參數(shù)以適應(yīng)粉體的剪切特性，提高混合均勻性。

5FT4粉體流變儀測試法

FT4粉體流變儀能夠全面測定粉體的流動性、密度、壓縮性和剪切性能。作為一種多功能的粉體表征工具，F(xiàn)T4粉體流變儀在藥物制劑領(lǐng)域的應(yīng)用廣泛，提供了比傳統(tǒng)方法更為詳盡和精確的粉體特性數(shù)據(jù)［3］。

5.1測試原理

FT4粉體流變儀通過一系列標(biāo)準(zhǔn)化測試程序來全面評估粉體的流動性。主要測試包括：（1）壓縮性測試，評估粉體可壓縮性；（2）動態(tài)流動性測試，評估粉體在動態(tài)條件下的流動性；（3）剪切測試，通過施加不同法向壓力和剪切力，測量粉體的屈服應(yīng)力和剪切應(yīng)力，評估其在不同壓力條件下的剪切性能；（4）透氣性測試，通過測定粉體在氣流作用下的透氣性，評估其顆粒間隙和堆積特性。這些測試結(jié)果可以量化為一系列流動性指數(shù)，如流動能量指數(shù)、流動函數(shù)、剪切應(yīng)力等，提供全面的粉體流動特性數(shù)據(jù)。

5.2優(yōu)缺點

優(yōu)點：測試結(jié)果全面。FT4粉體流變儀能夠同時提供詳細(xì)的流動性、密度、壓縮性和剪切性能數(shù)據(jù)；設(shè)備自動化程度高，操作簡便，減少了人為操作誤差。適用于各種不同類型、不同性質(zhì)的粉體。

缺點：設(shè)備成本高。成本較高，適用于需要精細(xì)化控制和高精度測試的場合。盡管設(shè)備自動化程度高，但對操作人員技術(shù)也有較高的要求，需要操作人員有專業(yè)培訓(xùn)和經(jīng)驗積累。

5.3應(yīng)用

FT4粉體流變儀在藥物制劑領(lǐng)域的應(yīng)用非常廣泛，涵蓋了從研發(fā)到生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)。多功能性和高精度的特性使其成為藥物制劑研究人員的重要工具，幫助優(yōu)化生產(chǎn)工藝、提高產(chǎn)品質(zhì)量和確保藥品安全。FT4粉體流變儀在吸入粉霧劑的研發(fā)中具有重要的應(yīng)用價值，如進行粉體流動性評估、粉體分散性的分析、制劑處方優(yōu)化和吸入裝置適配性評估等。

6結(jié)語

綜述了幾種主要的粉體流動性表征方法，這些方法各有其優(yōu)點和缺點，適用于不同類型的粉體。休止角法操作簡便，適用于多種粉體類型，但容易受環(huán)境因素影響，測量精度較低。流出速度法測試過程直觀快速，適用于大顆粒粉體，但對細(xì)小和高內(nèi)聚力粉體不適用。壓縮度和豪斯納比法設(shè)備簡單、適用性廣泛，適合中等流動性粉體，但對高內(nèi)聚力粉體測定精度有限，操作過程需標(biāo)準(zhǔn)化。剪切池法可以提供詳細(xì)流動特性信息，適用于高內(nèi)聚力粉體，但設(shè)備復(fù)雜、操作要求高，測試時間較長。FT4粉體流變儀適用于各種類型的粉體，但設(shè)備價格較為昂貴。通過合理利用這些方法，可以提高藥品的生產(chǎn)效率和質(zhì)量，確保藥品的療效和安全性，滿足市場和監(jiān)管的需求。

隨著制藥工業(yè)的發(fā)展，粉體流動性表征方法將進一步完善和創(chuàng)新。未來的研究和應(yīng)用重點包括：多功能綜合測試設(shè)備的研發(fā)、新型粉體流動性表征技術(shù)的探索、數(shù)據(jù)分析與建模等。粉體流動性表征方法在藥物制劑領(lǐng)域的研究和應(yīng)用前景廣闊，通過不斷創(chuàng)新和優(yōu)化這些方法，可以推動制藥工業(yè)的技術(shù)進步。

參考文獻：

［1］SCHULZE D. Powder and bulk solids handling processes： Theory and applications［J］. Berlin/Hedelbery Germar Springer， 2021（2）：57.

［2］FREEMAN R. Measuring the flow properties of consolidated， conditioned and aerated powders—a comparative study using a powder rheometer and a rotational shear cell［J］. Powder Technology， 2007， 174（1/2）： 25-33.

［3］JENIKE A W. Storage and flow of solids bulletin No. 123 of the utah engineering experiment station［R］. Salt Lake City： The University of Utah， 1976.

作者簡介：張偉，女，河北深州人，工程師，本科，研究方向：藥物制劑研發(fā)。