矮小癥治療：生長激素不是唯一答案

矮小癥是指在相似的成長環境下，兒童患者與同種族、同性別、同年齡健康兒童相比，自己的身高均值低2個標準差（-2SD）以上，或者處于第3百分位數以下。目前國內外的指南及專家共識均認可重組人生長激素（Recombinant human growth hormone，rh GH）是身材矮小癥兒童的重要治療藥物。且把rh GH作為治療身材矮小癥兒童的一線治療方案。其在增加患兒短期生長速率和改善終身高等方面的療效得到了全球認可，且總體安全性較好。但考慮到生長激素替代治療成本高昂、每日皮下注射給患兒帶來的痛苦等原因，患兒家屬也在積極尋求除生長激素以外的其他替代療法。隨著近些年來兒童生長機制相關研究的進一步深入，生長激素以外的改善身高療法的研究取得較大進展，其中某些治療對改善身高有一定益處。現就這些除生長激素以外的相關療法進行匯總，為臨床身材矮小癥患兒的治療提供更多選擇。

促進骨骼生長發育相關療法

1.重組人胰島素樣生長因子-1（rh IGF-1）

IGF-1是一種與胰島素結構相似的多肽結構的激素，主要合成于肝臟，IGF-1是GH（生長激素）-IGF-1軸的關鍵成分，是兒童生長發育所必需的調控激素。該激素作用于長骨軟骨板，刺激軟骨細胞增殖及肥大，促進軟骨細胞轉變為骨組織，從而影響兒童的生長發育。rh IGF-1是治療原發性IGF-1缺乏的主要藥物。它最初在歐美批準用于治療原發性IGF-1，目前臨床研究提示，rh IGF-1治療患者的成人身高有一定的改善作用，但仍難以達到正常的成人身高。有相關研究報道接受rh IGF-1的患者出現腫瘤相關疾病，例如兒童中罕見的骨髓增生異常綜合征，但目前尚不清楚該藥物和腫瘤之間的關聯性。因此，患者本人有腫瘤病史或者家族腫瘤史，需謹慎使用該藥物。

2.司坦唑醇

司坦唑醇是一種合成代謝類固醇，主要用于治療某些類型的貧血，刺激骨髓產生紅細胞來增加血液中的氧氣含量。有研究表明，該藥物可以促進鈣磷在骨組織中的沉積，加速骨鈣化和骨生長，同時通過增加食欲和改善營養吸收，間接促進生長。但司坦唑醇的副作用不容忽視，包括肝功能損害、高血壓、痤瘡、男性女性化等，因此不能長期、大劑量地使用。

3.γ-氨基丁酸（GABA）

GABA對生長的影響是一個復雜的過程，涉及多個分子機制，目前的研究主要集中在動物生長、植物生長、微生物生長方面。尤其是動物生長相關的研究證實，GABA是哺乳動物中樞神經的主要抑制性神經遞質，參與調節神經興奮性、學習記憶、睡眠等。同時有研究表明GABA可能通過影響生長激素的分泌，間接促進肌肉和骨骼的生長。市面上有口服氨基丁酸的產品，宣傳對促進生長有作用，但目前關于GABA對矮小癥的治療效果尚無確切且廣泛認可的結論，尚需進行大樣本、多中心的研究。因此，是否口服氨基丁酸，需咨詢專科醫生，切記不可隨意使用相關產品。

4.C型鈉尿肽（CNP）

CNP是與生長板發育相關的一種重要的旁分泌因子，通過一系列信號傳導，調節生長板軟骨細胞的增殖、肥大及分化，從而刺激長骨生長。因此，CNP及其受體信號通路有望用于治療軟骨發育不全及侏儒癥。歐盟于2021年批準人重組CNP藥物（伏索利肽）治療骨骺未閉合的2歲以上患者的軟骨發育不全。同年11月，美國食品藥品監督管理局批準該藥物用于改善骨骺未閉合的5歲及以上患有軟骨發育不全兒童的生長。這為因軟骨發育不全導致身材矮小的兒童提供了一種治療選擇。

改善骨齡快速進展的治療

1.促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）

GnRHa是性早熟的一線治療藥物，是一種人工合成激素，結構與人體內自然產生的促性腺激素釋放激素非常相似。其作用機制主要基于它與下丘腦和垂體上的GnRH受體結合后產生效應。長期持續使用GnRHa，會使GnRH受體產生脫敏和下調，導致垂體對GnRH的敏感性降低，進而抑制黃體生成素、卵泡刺激素的分泌，從而減少性激素的產生，抑制骨齡增長，骺線閉合推遲，可為患兒身高增長爭取更多的時間，進而改善患兒的成人身高。常用的Gn RHa有曲普瑞林、亮丙瑞林等。國內的多中心回顧性研究顯示對成年身高的改善結果中，Gn RHa治療組均優于未治療組。目前最常用的Gn RHa劑型，每月注射1次，患兒的接受度高，痛苦小，且兒童和青少年對Gn RHa治療的耐受性良好。

2.芳香化酶抑制劑（AI）

芳香化酶抑制劑改善身高的主要作用機制在于抑制雌激素的合成。目前，臨床常用的是以來曲唑、阿那曲唑為代表的第三代芳香化酶抑制劑，能特異性地抑制芳香化酶，阻斷睪酮轉化為雌二醇的過程。雌激素對骨骼生長有抑制作用，抑制雌激素的合成，就能延緩骨骺閉合，為生長板提供更長的生長空間。高雄激素血癥是芳香化酶抑制劑的主要不良反應，主要表現為嚴重痤瘡、體毛增多、體味重等。芳香化酶抑制劑對男性生殖系統，尤其是圍青春期男性的影響仍需進一步深入研究。雖然芳香化酶抑制劑在全球都廣泛應用于改善身高，但因屬于超適應證用藥，且應用時間相對較短，故國內外對用藥的適應證、療效、不良反應缺乏一致的認識和專家共識。多項研究表明芳香化酶抑制劑對多種類型身材矮小患兒的預測成年身高有改善作用，這為增加身材矮小癥患兒的最終成人身高提供了新的治療途徑。

中醫藥對身高改善的作用

近些年來，中醫中藥對兒童矮小的研究越來越關注。中醫認為，矮小癥病因與脾、肝、腎三臟關系密切，腎精虧虛、脾運乏力、肝血不足、筋骨失養是矮小癥的主要病因病機。“整體觀念”和“辨證論治”是中醫理論的基本特色。針對不同分型論治，在中藥內服的基礎上，聯合穴位貼敷，一方面通過刺激穴位，起到健脾補腎作用，促進患兒生長，另一方面能夠加速藥物的直接吸收，強化藥物療效，采用中藥內服聯合穴位貼敷辨證治療特發性矮小癥，能夠明顯促進患兒身高和體質量增長，且治療用藥相對安全。

綜上，多種病因可導致患兒成年終身高受損，需根據實際情況，選擇相應的治療藥物。不同的藥物作用機制不同，在促進生長中扮演的角色也不同。臨床上已批準的藥物包括治療軟骨發育不全的伏索利肽、治療性早熟的GnRHa、中醫藥等，同時也有許多藥物處于臨床試驗中，這些生長激素以外的治療方法在兒童身材矮小癥治療中仍將扮演重要角色，為經濟落后和欠發達地區的患兒提供了更多的選擇。需要提醒的是，不管使用采取何種治療方案，均需在醫生指導下進行，注意監測不良反應并長期隨訪。家長還要為孩子提供均衡的飲食，指導孩子科學運動（以縱向彈跳、拉伸類運動為主），保證充足的睡眠，保持心情愉快，通過多方面的努力，為孩子的身高增長奠定堅實的基礎。