血清sFasL、MR-proADM與重癥肺炎患兒病情進展及預后轉歸的關系

［摘 要］目的 探討血清可溶性Fas配體（sFasL）、中區腎上腺髓質素（MR-proADM）水平與重癥肺炎患兒病情進展及預后轉歸的關系。方法 選取2020年9月至2023年9月期間于上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院就診的112例重癥肺炎患兒作為研究對象，根據病情進展將其分為重癥組（n＝72）和危重癥組（n＝40）；另選取同期健康兒童64例作為對照組。治療30天后，根據患兒的生存情況將其分為生存組（n＝89）與死亡組（n＝23）。采用酶聯免疫吸附法檢測血清sFasL、MR-proADM水平；Spearman相關分析sFasL、MR-proADM水平與肺炎嚴重指數評分的相關性；多因素Logistic回歸分析重癥肺炎患兒死亡預后的影響因素；受試者工作特征（ROC）曲線評估血清sFasL、MR-proADM水平對重癥肺炎患兒死亡的預測價值。結果 對照組、重癥組、危重癥組患兒血清sFasL、MR-proADM水平依次升高，差異有統計學意義（F值分別為234.738、181.025，P＜0.05）；與生存組相比，死亡組血清sFasL、MR-proADM水平升高，差異具有統計學意義（t值分別為7.895、7.294，P＜0.05）；Spearman相關分析結果顯示，sFasL水平與序貫性器官功能衰竭（SOFA）、CURB-65、肺炎嚴重指數（PSI）評分均為正相關關系（r值分別為0.467、0.482、0.546，P＜0.001），MR-proADM水平與SOFA、CURB-65、PSI評分也均為正相關關系（r值分別為0.623、0.541、0.578，P＜0.001）；Logistic回歸分析結果顯示降鈣素酶（PCT）、C反應蛋白（CRP）、sFasL、MR-proADM水平升高均為重癥肺炎患兒預后死亡的危險因素（OR值分別為1.722、1.648、1.931、1.873，P＜0.05）；ROC曲線結果顯示，血清sFasL、MR-proADM水平單獨及聯合預測患兒預后死亡的曲線下面積（AUC）分別為0.830、0.800、0.935，且二者聯合預測價值較高（Z值分別為2.088、2.066，P＜0.05）。結論 血清sFasL、MR-proADM水平與重癥肺炎患兒病情進展密切相關，且聯合預測重癥肺炎患兒預后轉歸的價值較高。

［關鍵詞］可溶性Fas配體；中區腎上腺髓質素；重癥肺炎患兒；病情進展；預后轉歸

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2025.03.010

［中圖分類號］R179""" ［文獻標識碼］A

［文章編號］1673-5293（2025）03-0066-06

The association between serum sFasL and MR-proADM and disease progression and

prognosis in children with severe pneumonia

QIN Yingchao，LU Lijuan，ZHANG Xiaoying

（Department of Pediatrics，Shanghai Ninth People’s Hospital，Shanghai JiaoTong

University School of Medicine，Shanghai 201900，China）

［Abstract］ Objective To investigate the relationship between serum levels of soluble Fas ligand （sFasL） and mid-regional proadrenomedullin （MR-proADM） and disease progression and prognosis in children with severe pneumonia. Methods A total of 112 children with severe pneumonia who were admitted to Shanghai Ninth People’s Hospital of Shanghai JiaoTong University School of Medicine from September 2020 to September 2023 were enrolled as the study subjects，and they were divided into severe group （n＝72） and critical group （n＝40） according to the progression of their disease.In addition，64 healthy children were selected as the control group.After 30 days of treatment，the children were divided into survival group （n＝89） and death group （n＝23） according to their survival.Enzyme-linked immunosorbent assay was used to detect serum levels of sFasL and MR-proADM.Spearman correlation analysis analyzed the correlation between sFasL，MR-proADM levels and pneumonia severity index scores.Multivariate logistic regression analysis was performed to analyze the influencing factors of the prognosis of death in children with severe pneumonia.The receiver operating characteristic （ROC） curve evaluated the predictive value of serum sFasL and MR-proADM levels in children with severe pneumonia. Results Serum sFasL and MR-proADM levels of children in the control，severe，and critically ill groups were sequentially increased，and the difference was statistically significant （F-values were 234.738 and 181.025，respectively，P＜0.05）.Compared with the survival group，the serum sFasL and MR-proADM levels in the death group were obviously higher，and the difference was statistically significant （t-values were 7.895 and 7.294，respectively，P＜0.05）.The results of Spearman correlation analysis showed that the level of sFasL was positively correlated with the scores of sequential organ failure （SOFA），CURB-65 and pneumonia severity index （PSI） （r-values were 0.467，0.482，0.546，respectively，P＜0.001），the MR-proADM level was positively correlated with SOFA，CURB-65，and PSI scores （r-values were 0.623，0.541，0.578，respectively，P＜0.001）.Logistic regression analysis showed that elevated levels of procalcitoninogen （PCT） ，C-reactive protein （CRP），sFasL and MR-proADM were all risk factors for death in children with severe pneumonia （OR values were 1.722，1.648，1.931 and 1.873，respectively，P＜0.05）.The results of ROC curve showed that the area under the curve （AUC） of serum sFasL and MR-proADM levels in predicting prognostic death of children alone and in combination were 0.830，0.800 and 0.935，respectively，and the combined predictive value of the two was higher （Z-values were 2.088 and 2.066，respectively，P＜0.05）. Conclusion Serum sFasL and MR-proADM levels were closely related to the progression of severe pneumonia，and the value of joint prediction of prognosis in children with severe pneumonia was higher.

［Key words］ "soluble Fas ligand;mid-regional proadrenomedullin;children with severe pneumonia;disease progression;prognostic outcome

肺炎是一種常見的呼吸系統疾病，普通肺炎治療后通常會痊愈，而重癥肺炎發病機制復雜，且易引發多種嚴重并發癥，尤其對免疫力低下的兒童而言，重癥肺炎的致死率明顯提高^［1］。目前，關于臨床治療小兒重癥肺炎的研究已取得較大進展，然而其病情發展較快，許多危重癥患兒往往在治療過程中死亡，因此，探尋能高效評估重癥肺炎病情發展和預后的生物標志物，及時進行干預，是當前預防小兒重癥肺炎死亡的關鍵^［2］。可溶性Fas配體（soluble Fas ligand，sFasL）是FasL的可溶性形式，主要通過結合Fas受體并介導相關信號通路，在細胞凋亡、免疫應答等進程中發揮著重要作用^［3］。研究表明，慢性炎癥、氧化應激、病毒感染和免疫功能紊亂均會增加人體血清sFasL水平，而以上病理過程與肺部相關疾病密切相關^［4］。中區腎上腺髓質素（mid-regional proadrenomedullin，MR-proADM）是一種血管活性肽，研究已證實其與急性呼吸困難、急性肺栓塞及其他終末期肺部疾病的缺氧和炎癥有關，并在血清中過表達，因而被認為是一種重要的診斷和預后標志物^［5］。目前有關sFasL、MR-proADM在小兒重癥肺炎的相關研究較少，因此本研究主要探究血清sFasL、MR-proADM水平與重癥肺炎患兒病情發展及其預后關系，以期為臨床重癥肺炎病情評估及其治療等研究提供一定理論依據。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2020年9月至2023年9月期間于上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院就診的112例重癥肺炎患兒作為研究對象。納入標準：①所有患兒經臨床診斷確診，符合重癥肺炎相關診斷標準^［6］；②均需行機械通氣治療；③呼吸頻率≥30次/min。排除標準：①其他病理因素導致意識障礙者；②合并血液、免疫功能障礙者；③有其他呼吸系統疾病者。

根據患兒病情進展將其分為重癥組（72例）和危重癥組（40例），其中重癥組男性37例、女性35例，年齡7個月～9歲，平均（4.57±0.63）歲，患兒伴有胸腔積液、轉移性感染、肺膿腫，表現輕度膿毒癥癥狀；危重癥組男性22例、女性18例，年齡6個月～9歲，平均（4.59±0.64）歲，患兒均出現嚴重膿毒癥及休克癥狀^［2］。另選取同期健康兒童64例作為對照組，其中男性33例、女性31例，年齡6個月～8歲，平均（4.61±0.68）歲。三組兒童年齡、性別比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有研究對象均知情同意，本研究經本院醫學倫理委員會批準（批準號：2020-K-46）。

1.2研究方法

1.2.1重癥肺炎相關實驗室指標及血清sFasL、MR-proADM水平檢測

采集所有兒童晨起空腹靜脈血5 mL，分為兩份，其中一份直接采用BC-7500血細胞分析儀（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司）用于白細胞（white blood cell，WBC）和血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）的檢測；另一份室溫靜置4h，待析出血清后于4℃，3 000r/min離心15 min，收集上清，轉至-20℃保存待測。根據酶聯免疫吸附試劑盒檢測步驟，加入待測血清及相應抗體，待反應終止，采用C16200型全自動生化分析儀（美國Bio-Rad公司）測定血清C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitoninogen，PCT）、sFasL和MR-proADM水平。

1.2.2重癥肺炎患兒肺炎嚴重指數評分及分組

采用序貫性器官功能衰竭（sequential organ failure assessment，SOFA）評分、CURB-65評分、肺炎嚴重指數（pneumonia severity index，PSI）評分評估患兒重癥肺炎嚴重程度，其中SOFA評分包括凝血功能、心血管系統、肝臟和腎臟功能等6部分，每部分0～4分，總分越高，器官功能障礙越嚴重；CURB-65評分包括收縮壓＜90 mmHg、呼吸頻率≥30次/min、BUN＞7mmol/L等5項，每項0～1分，總分越高，病情越嚴重；PSI評分包括合并癥、體征、胸部影像等20項，死亡風險層級：低危＜90分、中危91～130分、高危＞130分，分值越高死亡風險越高^［7］。將PSI評分≤130分的72例患兒納入重癥組，PSI評分＞130分的40例患兒納入危重癥組；治療30天后，根據患兒生存結局將其分為生存組（n＝89）和死亡組（n＝23）。

1.3統計學方法

采用SPSS 25.0軟件進行數據處理，計數資料以例數（n）和百分比（%）表示，行χ2檢驗；計量資料符合正態分布，以均數±標準差（x-±s）表示，兩組間行t檢驗，多組間行F檢驗；采用Spearman法分析血清sFasL、MR-proADM水平與肺炎嚴重指數評分的相關性；多因素Logistic回歸分析血清sFasL、MR-proADM對重癥肺炎患兒預后的影響；繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）評估血清sFasL、MR-proADM水平對重癥肺炎患兒死亡的預測價值。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1三組血清sFasL、MR-proADM水平比較

對照組、重癥組、危重癥組患兒血清sFasL、MR-proADM水平依次升高，差異有統計學意義（F值分別為234.738、181.025，P＜0.05），見表1。

2.2生存組和死亡組患兒臨床資料比較

與生存組比較，死亡組患兒SOFA評分、CURB-65評分、PSI評分、CRP和PCT水平較高，差異具有統計學意義（t值介于3.128～18.885之間，P＜0.05），其余指標差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

2.3生存組和死亡組患兒血清sFasL、MR-proADM水平比較

與生存組相比，死亡組血清sFasL、MR-proADM水平升高，差異具有統計學意義（t值分別為7.895、7.294，P＜0.05），見表3。

2.4重癥肺炎患兒血清sFasL、MR-proADM水平與肺炎嚴重指數評分的相關性分析

Spearman相關分析結果顯示，sFasL水平與SOFA、CURB-65、PSI評分均為正相關關系（r值分別為0.467、0.482、0.546，P＜0.001），MR-proADM水平與SOFA、 CURB-65、 PSI評分也均為正相關關系（r值分別為0.623、0.541、0.578，P＜0.001），見表4。

2.5多因素Logistic分析重癥肺炎患兒預后死亡的影響因素

以重癥肺炎患兒預后轉歸情況為因變量（死亡＝1，生存＝0），以PCT、CRP、sFasL、MR-proADM水平（實測值）為自變量，行Logistic回歸分析。結果顯示PCT、CRP、sFasL、MR-proADM水平升高均為重癥肺炎患兒預后死亡的危險因素（OR值分別為1.722、1.648、1.931、1.873，P＜0.05），見表5。

2.6血清sFasL、MR-proADM水平對重癥肺炎患兒預后死亡的預測價值

繪制ROC曲線評估sFasL、MR-proADM水平對重癥肺炎患兒預后死亡的預測價值。結果顯示，血清sFasL、MR-proADM水平單獨及聯合預測患兒預后死亡的曲線下面積（area under the curve，AUC）分別為0.830、0.800、0.935，且二者聯合預測價值較高（Z值分別為2.088、2.066，P＜0.05），見表6和圖1。

3討論

3.1小兒重癥肺炎研究現狀及診斷

重癥肺炎不僅會導致肺部功能受損，還會引發一系列并發癥及全身性炎癥反應，這些反應可能會進一步導致肝、腎等重要臟器出現功能損傷。臟器是機體行使正常生理功能的根本，而臟器損傷通常是不可逆的，且多數危重癥患兒常伴有膿毒癥，這也是重癥肺炎病死率居高不下的重要原因^［8］。目前，臨床上主要通過SOFA評分、CURB-65評分、PSI評分等評分標準評估重癥肺炎的死亡風險，以及通過檢測CRP、PCT等炎癥因子來診斷重癥肺炎是否并發膿毒癥，但各評分受年齡、基礎病等因素的影響，存在一定的局限性。另有研究表明，CRP、PCT評估肺炎患者預后的特異性較低^［3，9］。因此，尋找其他有效評估重癥肺炎患兒病情發展及預后的生物學指標至關重要。

3.2 sFasL與小兒重癥肺炎病情程度相關

FasL是一種細胞表面跨膜蛋白，其與Fas結合組成的Fas/FasL信號通路已被證實在人類及動物相關的急性肺損傷的病理過程中發揮著重要作用，而sFasL是FasL的可溶性形式，可錨定于肺泡上皮細胞，并通過形成同源三聚體激活Fas，從而觸發相關細胞信號傳導通路，發揮促進細胞凋亡和促炎因子釋放等作用^［10］。研究表明，在急性呼吸窘迫綜合征模型小鼠中，肺Fas/FasL通路的激活會破壞肺泡細胞緊密連接蛋白結構，導致肺泡間隙蛋白質通透性增加，進而使蛋白積液聚集到肺泡和間質中，引發肺水腫^［11］。邢靜等^［12］研究發現，膿毒癥患者血清中sFasL水平明顯升高，且其水平與機體感染程度呈正相關，對評估膿毒癥患兒預后具有較高價值。另有研究報道，sFas/sFasL可激活NF-кB促炎信號通路，從而導致呼吸道疾病患者呼吸道炎癥反應加劇，加重呼吸道黏膜損傷，而呼吸道損傷、肺水腫等臨床癥狀嚴重時可導致膿毒癥，因而推測sFasL在小兒重癥肺炎中同樣發揮著重要作用^［13-14］。在本研究中，重癥肺炎患兒血清sFasL水平明顯升高，且危重癥組患兒血清sFasL水平明顯高于重癥組；進一步分析其水平與肺炎嚴重指數評分的相關性發現，患兒血清sFasL水平越高，病情嚴重程度也越高，表明sFasL參與了重癥肺炎的發展過程。

3.3 MR-proADM與小兒病情嚴重程度密切相關

MR-proADM是ADM的非活動前體物質，ADM是一種血管舒張肽，由肺、心臟和胃腸道等器官的血管內皮細胞和平滑肌細胞合成釋放，具有利鈉、利尿等積極作用，且ADM作為激素能促進炎癥細胞因子釋放并積極參與炎癥反應的發生，因而在許多自身免疫性疾病患者中，血清MR-proADM水平均會明顯升高^［15］。Cameli等^［16］研究表明，由COVID-1冠狀病毒導致的重癥肺炎、呼吸衰竭及多器官衰竭患者中，其血清MR-proADM水平均明顯升高，其機制可能是由于肺部遭受感染，ADM被大量合成分泌，并激活其他免疫細胞分泌抗炎因子，從而使肺部免疫細胞和滲出液大量積累，導致肺功能障礙，患者缺氧、炎癥反應加重，影響其他臟器損傷。另有相關研究報道，在小兒發熱性下呼吸道感染、膿毒癥及感染性休克患者中，均檢測到血清MR-proADM水平升高，并與APACHE Ⅱ評分、SOFA評分相關，且研究認為在評估膿毒癥休克患者死亡風險中，檢測血清MR-proADM水平可能是SOFA評分的良好替代方案^［17-18］。本研究發現，重癥肺炎患兒血清MR-proADM水平明顯升高，并與SOFA評分及其他評分明顯相關，與以往研究結果相似，說明血清MR-proADM水平與急性炎癥及危重癥疾病的發展密切相關^［17］。

3.4 sFasL和MR-proADM聯合對小兒重癥肺炎的預后評估價值

本研究發現，在重癥肺炎患兒中，死亡組患兒血清的sFasL、MR-proADM水平均明顯高于生存組，且其水平升高均為重癥肺炎患兒預后死亡的危險因素，二者聯合預測患兒預后死亡的AUC為0.935，敏感度為91.30%，說明sFasL和MR-proADM可能作為評估重癥肺炎患兒預后的血清標志物。

綜上所述，本研究重癥肺炎患兒血清sFasL和MR-proADM水平均明顯升高，且水平越高，患兒的死亡風險越高，二者聯合檢測對重癥肺炎患兒預后具有一定預測價值。后續團隊將對sFasL和MR-proADM在小兒重癥肺炎發生發展中的具體作用機制進行深入研究。

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［專業責任編輯：史瑞明］

［中文編輯：郭樂倩；英文編輯：李曉雪］