利妥昔單抗治療原發性干燥綜合征療效及安全性的Meta分析

中圖分類號 R986；R593.2 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）05-0619-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.05.20

摘要 目的 評價利妥昔單抗（RTX）治療原發性干燥綜合征（pSS）的療效及安全性。方法 檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、Medline、Web of Science、維普網、中國知網、萬方數據等數據庫，收集RTX（試驗組）對比安慰劑（對照組）治療pSS 的隨機對照試驗（RCT），檢索時限為建庫至2024 年2 月。對文獻進行資料提取和質量評價后，采用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。結果 最終納入7 篇RCT，共計518 例患者。Meta 分析結果顯示，試驗組患者的歐洲抗風濕病聯盟干燥綜合征疾病活動指數（ESSDAI）評分[MD＝－1.17，95%CI（－1.52，－0.82），P＜0.000 01]、口干視覺模擬（VAS）評分[MD＝－3.97，95%CI（－5.08，－2.86），P＜0.000 01]均顯著低于對照組，未刺激唾液流速[SMD＝0.64，95%CI（0.41，0.87），P＜0.000 01]、希爾默試驗（Schirmer）評分[MD＝0.19，95%CI（0.18，0.20），P＜0.000 01]均顯著高于對照組；兩組患者的應答率[RD＝0.10，95%CI（－0.04，0.23），P＝0.16]、疲乏VAS 評分[MD＝－12.50，95%CI（－35.14，10.15），P＝0.28]、歐洲抗風濕病聯盟干燥綜合征患者自我報告指數（ESSPRI）評分[MD＝0.33，95%CI（－0.53，1.18），P＝0.46]、健康調查簡表-物理部分（SF36-PCS）評分[MD＝0.90，95%CI（－2.97，4.78），P＝0.65]、健康調查簡表-心理部分（SF36-MCS）評分[MD＝0.11，95%CI（－0.41，0.63），P＝0.68]、總唾液腺超聲評分[SMD＝－1.91，95%CI（－4.01，0.19），P＝0.07]、不良反應發生率[OR＝1.15，95%CI（0.62，2.13），P＝0.66]比較，差異均無統計學意義。結論 RTX可改善pSS 患者的ESSDAI 評分、未刺激唾液流速、Schirmer 評分和口干VAS 評分，且安全性較好，但對改善疲乏VAS 評分、ESSPRI評分、SF36-PCS評分、SF36-MCS評分和應答率無顯著優勢。

關鍵詞 原發性干燥綜合征；利妥昔單抗；療效；安全性；Meta分析

原發性干燥綜合征（primary Sj?gren syndrome，pSS）為一種慢性自身免疫性疾病，以眼睛和口腔干燥為主要癥狀，同時可能伴隨全身多器官受累，嚴重影響患者的生活質量[1]。pSS 的病理過程涉及多種免疫細胞和炎癥介質的異常活化[2]，然而其確切病因和病機仍不明晰。近年來，隨著pSS 診斷標準的完善和臨床對pSS 認識的提高，我國pSS 的發生率呈上升趨勢[3]，日益成為一個需審慎對待的公共衛生問題。然而，pSS異質性較高，臨床癥狀輕重不同，治療方案也因病情而異，目前尚未形成統一的治療方案[3―4]。利妥昔單抗（rituximab，RTX）為一種靶向B細胞CD20 抗原的生物制劑，可促進B細胞耗竭，調節輔助性T細胞1（T helper cell1，Th1）/Th2 細胞平衡及人體免疫系統功能，對系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的治療效果較好，有望成為pSS 患者的新治療選擇[5]。然而，有關RTX治療pSS 的臨床有效性尚存爭議，部分研究報告了積極的結果[6―7]，部分研究卻為陰性結果[8]。因此，本研究對采用RTX治療pSS 的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究進行Meta分析，以期明確其臨床療效和安全性，旨在為臨床治療提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

本研究的納入標準包括：（1）研究類型為公開發表的前瞻性RCT。（2）研究對象為pSS 成年患者。（3）干預措施為試驗組患者采用任何劑量的RTX，對照組患者采用安慰劑，治療至少12 周。（4）結局指標包含以下一項或多項——應答率、歐洲抗風濕病聯盟干燥綜合征疾病活動指數（European League against Rheumatism Sj?grensyndrome disease activity index，ESSDAI）評分、未刺激唾液流速、希爾默試驗（Schirmer）評分、疲乏視覺模擬（visualanalogue scale，VAS）評分、口干VAS評分、歐洲抗風濕病聯盟干燥綜合征患者自我報告指數（EuropeanLeague Against Rheumatism Sj?gren syndrome patient reportedindex，ESSPRI）評分、健康調查簡表（short-form36 health survey，SF-36）評分[包括SF-36 物理部分（SF-36 physical component summary，SF36-PCS）評分和SF-36 心理部分（SF-36 mental component summary，SF36-MCS）評分]、總唾液腺超聲評分、不良反應（嚴重過敏、心肌梗死、關節痛、呼吸短促等）發生情況。

本研究的排除標準包括：（1）未提供基線資料等主要數據的文獻；（2）薈萃分析、案例報告、綜述或評論性文獻；（3）疑似重復發表的文獻。

1.2 文獻檢索策略

在Cochrane Library、PubMed、Embase、Medline、Web of Science、維普網、中國知網、萬方數據等中英文數據庫中，收集RTX治療pSS 的相關RCT，檢索時限為建庫至2024 年2 月。中文檢索詞為“利妥昔單抗”“原發性干燥綜合征”“B 細胞靶向療法”；英文檢索詞為“rituximab”“primary Sj?gren syndrome”“RTX”“pSS”。采用主題詞與自由詞結合的方式檢索，必要時與作者聯系以獲取詳細信息。以PubMed 為例，檢索式如下：#1“rituximab”[Mesh]；#2“RTX”[Mesh]；#3“primary Sj?gren syndrome”[Mesh]；#4“pSS”[Mesh]；#5 #1OR#2；#6 #3OR#4；#7 #5AND#6。

1.3 文獻篩選及質量評價

由2 名研究者獨立完成文獻篩選和評價，若出現分歧則協商解決。根據Cochrane 系統評價員手冊5.1.0 推薦的偏倚風險評價工具評價RCT的質量，具體評價指標包括：分配隱藏、隨機序列的實現、受試者和實施者雙盲、結局評測盲法、選擇性報告結果、結果數據的完整性和其他偏倚來源，以“不清楚”“高風險”“低風險”來評價各項指標的風險程度[9]。提取信息包括：文獻題目、第一作者、發表年份、樣本量、治療方法、干預時間、結局指標等。由另外2名研究者核對提取的文獻信息和數據，確認無誤后進行分析。

1.4 統計學方法

采用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。應答率采用危險度差異（risk difference，RD）及其95% 置信區間（confidence interval，CI）表示；ESSDAI評分、Schirmer 評分、疲乏VAS 評分、口干VAS 評分、ESSPRI 評分、SF36-PCS評分和SF36-MCS評分采用均數差（mean difference，MD）及其95%CI 表示；未刺激唾液流速、總唾液腺超聲評分采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD）及其95%CI 表示；不良反應發生率采用優勢比（odds ratio，OR）及其95%CI 表示。采用χ2檢驗結合I 2定量評價各研究間的異質性，若I 2＜50%、P＞0.1，則表明各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型；反之則采用隨機效應模型。采用逐步剔除法行敏感性分析。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索和質量評價結果

根據既定的檢索策略在各數據庫中初檢得到相關文獻731 篇；剔除重復文獻293 篇，依據納入與排除標準，通過閱讀題目和復篩摘要，剔除注冊類文獻、綜述文獻及無關文獻421 篇；通過閱讀全文，排除回顧性RCT 2篇、非RCT 5 篇、結局指標不符合要求的文獻3 篇，最終納入7 篇文獻[6―8，10―13]，共計 518 例患者，其中試驗組272例、對照組246 例。文獻基本信息見表1，質量評價結果見圖1。納入的7 項RCT研究都以隨機方法分組，均采用雙盲法[6―8，10―13]；除Fisher 等[13]的研究結果分析方法不明外，其余6 項研究的結果分析均采用盲法；4 項研究報道了退出和失訪情況[8，10―12]；3 項研究不清楚是否存在其他偏倚來源[6―7，11]。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 應答率

4 項研究報道了應答率[6，8，10―11]，各研究間無統計學異質性（I 2＝30%，P＝0.23），采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，2 組患者的應答率比較差異無統計學意義[RD＝0.10，95%CI（－0.04，0.23），P＝0.16]。結果見圖2（部分患者有退出，下文同）。

2.2.2 ESSDAI評分

3 項研究報道了ESSDAI 評分[8，11―12]，各研究間無統計學異質性（I 2＝21%，P＝0.28），采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，試驗組患者的ESSDAI評分顯著低于對照組[MD＝－1.17，95%CI（－1.52，－0.82），P＜0.000 01]。結果見圖3。

2.2.3 未刺激唾液流速

4 項研究報道了未刺激唾液流速[7―8，11―12]，各研究間無統計學異質性（I 2＝0，P＝0.53），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組患者的未刺激唾液流速顯著高于對照組[SMD＝0.64，95%CI（0.41，0.87），P＜0.000 01]。結果見圖4。

2.2.4 Schirmer評分

4 項研究報道了Schirmer 評分[7―8，11―12]，各研究間無統計學異質性（I 2＝0，P＝0.51），采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，試驗組患者的Schirmer 評分顯著高于對照組[MD＝0.19，95%CI（0.18，0.20），P＜0.000 01]。結果見圖5。

2.2.5 口干VAS評分和疲乏VAS評分

3 項研究報道了口干VAS評分[7―8，12]，各研究間無統計學異質性（I 2＝49%，P＝0.14），采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，試驗組患者的口干VAS 評分顯著低于對照組[MD＝－3.97，95%CI（－5.08，－2.86），P＜0.000 01]。3 項研究報道了疲乏VAS評分[7―8，12]，各研究間有統計學異質性（I 2＝99%，P＜0.000 01），采用隨機效應模型進行Meta 分析。結果顯示，2 組患者的疲乏VAS 評分比較，差異無統計學意義[MD＝－12.50，95%CI（－35.14，10.15），P＝0.28]。結果見圖6、圖7。

2.2.6 ESSPRI評分

2 項研究報道了ESSPRI 評分[8，11]，各研究間有統計學異質性（I 2＝56%，P＝0.13），采用隨機效應模型進行Meta 分析。結果顯示，2 組患者的ESSPRI 評分比較，差異無統計學意義[MD＝0.33，95%CI（－0.53，1.18），P＝0.46]。結果見圖8。

2.2.7 SF-36評分

2 項研究報道了SF36-PCS 評分[8，12]，各研究間有統計學異質性（I 2＝85%，P＝0.01），采用隨機效應模型進行Meta 分析。結果顯示，2 組患者的SF36-PCS 評分比較，差異無統計學意義[MD＝0.90，95%CI（－2.97，4.78），P＝0.65]。2 項研究報道了SF36-MCS評分[8，12]，各研究間無統計學異質性（I 2＝0，P＝0.81），采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，2 組患者的SF36-MCS評分比較，差異無統計學意義[MD＝0.11，95%CI（－0.41，0.63），P＝0.68]。結果見圖9、圖10。

2.2.8 總唾液腺超聲評分

2 項研究報道了總唾液腺超聲評分[10，13]，各研究間有統計學異質性（I 2＝91%，P＝0.000 9），采用隨機效應模型進行Meta 分析。結果顯示，2 組患者的總唾液腺超聲評分比較，差異無統計學意義[SMD＝－1.91，95%CI（－4.01，0.19），P＝0.07]。結果見圖11。

2.2.9 不良反應發生率

5 項研究報道了不良反應發生率[6―8，11―12]，包括血液嚴重過敏、關節痛、呼吸短促等，各研究間無統計學異質性（I 2＝16%，P＝0.32），采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，2 組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義[OR＝1.15，95%CI（0.62，2.13），P＝0.66]。結果見圖12。

2.3 敏感性分析

本研究采用逐步剔除法進行敏感性分析，結果顯示，應答率、ESSDAI 評分、未刺激唾液流速、Schirmer 評分等主要指標在剔除前后無明顯變化，說明本Meta分析結果較為穩健。

3 討論

B細胞可通過持續異常活化，釋放致病性自身抗體來攻擊唾液腺等組織器官，造成浸潤損傷和炎癥病變，是pSS 的重要發病機制[1]。B細胞定向療法可通過減少血清中的免疫復合物和唾液腺中的淋巴聚集體來緩解組織損傷[14]，具有治療pSS 的潛力。RTX是一種嵌合抗CD20 單克隆抗體，可通過多種機制抑制B細胞分化，消耗CD20 B 細胞[5]，從而發揮治療pSS 的作用。我國《原發性干燥綜合征診療規范》建議，對于常規治療效果不理想者，尤其是伴嚴重關節炎等的pSS 患者，可考慮使用RTX 等生物制劑，施行B 細胞清除治療，以改善病情[3]。但目前針對B細胞靶點的RTX臨床試驗并未得出統一的結果，尚待進一步探討。

pSS治療的最終目標是終止或限制患者的異常免疫反應，保護/保障外分泌腺體和內部臟器的結構和功能[3―4]。然而，常規治療方法集中于緩解干燥等局部癥狀，而對更嚴重的器官受累，則是根據有類似特征的風濕病治療方法進行干預。目前，關于RTX治療pSS 的研究有限，其中一項Meta 分析結果顯示，RTX可有效改善pSS患者的唾液流速，增強唾液腺功能，但對口干癥效果不明顯[15]。本研究基于RTX治療pSS 的RCT進行Meta分析后發現，經RTX 治療后，患者的ESSDAI 評分和口干VAS評分均較對照組顯著降低，而未刺激唾液流速和Schirmer 評分均顯著升高，提示RTX可減少pSS 的病情活動度，增強患者的唾液腺和淚腺功能，改善口腔干燥癥狀。然而，本Meta 分析結果也顯示，RTX對pSS 患者的應答率、疲乏VAS評分、ESSPRI 評分和SF-36 評分均無明顯的改善作用，這可能與患者使用的應答率標準不同有關，還可能與納入患者的腺體疾病程度及自我感受敏感程度不同有關。另外，有研究顯示，RTX 對pSS 的改善作用并未隨干預時間的延長而增強[12]。分析其原因可能為：一方面，RTX不會始終導致外周血B細胞完全或長期耗竭，且淋巴組織內的B細胞也不可能完全耗竭[16]；另一方面，RTX 還可能引起B 細胞活化因子的大幅增加，而B細胞活化因子會拮抗RTX誘導的B細胞耗竭，從而限制RTX的療效[17]。針對B細胞耗竭不充分導致RTX 療效受限這一問題，Mariette 等[11]開展了貝利尤單抗和RTX序貫治療pSS 的隨機Ⅱ期研究，結果顯示，序貫療法可促進患者的唾液腺B細胞耗竭，有望改善臨床結果，然而具體療效仍有待更多研究驗證。

免疫異常介導的淋巴細胞過度激活、炎癥細胞活化會導致pSS 患者外分泌腺結構和功能的損害，組織病變往往先于臨床癥狀出現[18]。相較于ESSDAI 評分、唾液流速等指標，唾液腺活檢能提供具體的組織學變化，然而因其具有侵入性，故臨床價值有限。唾液腺超聲是無創的，可通過超聲影像特征反映腺體組織情況，具有很高的靈敏度和特異性，可作為補充項目用于診斷pSS 和評估治療效果[19]。pSS 患者的唾液腺可能存在多個低回聲或異質回聲區域，腺體邊緣也可能模糊性喪失[19]。本研究結果顯示，相比于安慰劑，RTX對總唾液腺超聲評分無顯著影響，提示RTX對唾液腺組織病變的控制作用有限。然而，本研究僅納入了2 篇有唾液腺總超聲評分相關結果的文獻，不足以明確RTX治療對總唾液腺超聲評分的影響。在安全性方面，RTX與安慰劑的不良反應發生率比較差異無統計學意義，提示RTX的安全性較好。

綜上所述，RTX可改善pSS患者ESSDAI評分、未刺激唾液流速、Schirmer 評分和口干VAS 評分，且安全性較好。本研究的局限性包括：（1）納入的樣本量較小，且個別指標可分析的數據較少、異質性偏高，可能對分析結果有一定影響。（2）納入的文獻均為英文文獻，國內尚缺乏高質量的RCT，對中國pSS 人群的治療效果尚不清楚。（3）由于納入研究數量較少，故未進行發表偏倚分析。因此，本研究所得結論仍有待更多高質量的前瞻性RCT或新的結局指標來進一步驗證。

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（收稿日期：2024-08-17 修回日期：2024-12-10）

（編輯：劉明偉）

基金項目河南省中醫藥科學研究專項課題（No.2023ZXZX-1071）；河南省第二批中醫藥青苗人才培養項目（No. 豫衛中醫函〔2023〕64 號）