中樞性性早熟的金標準治療

中樞性性早熟（CPP）是一種常見的兒科內分泌疾病，其中女孩的發病率要高于男孩。CPP的發病原因是患兒的下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）功能提前啟動，促性腺激素釋放激素分泌增加，導致性腺發育，使得女孩在8歲前、男孩在9歲前第二性征提前出現。同時，CPP患兒的生長速率較正常兒童快，骨齡也往往超過其實際年齡；但是，患兒的生長潛能受損，患兒的終身高會受到影響。此外，CPP還會導致患兒的心理健康受到較大的影響。因此，CPP的早期診斷和及時治療對維持患兒的身心健康發展至關重要。

GnRHa（促性腺激素釋放激素類似物）為目前治療CPP患兒的標準藥物。GnRHa通過與垂體上的GnRH受體結合，抑制已經啟動的下丘腦－垂體－性腺軸，使促性腺激素分泌減少，從而有效控制CPP患兒的性發育進程，并延緩骨骼成熟，防止骨骺過早閉合，改善最終成年身高，同時避免相關心理健康問題的產生。下面，我們將從GnRHa的治療指征、分類、用藥療程與監測、不良反應以及與生長激素的聯用等五個方面進行簡要概述。

一、GnRHa的治療指征

GnRHa治療是以改善最終成年身高為主要目的，因此適用指征為生長潛能明顯受損和同時還有剩余生長潛能的患兒，即骨齡明顯超前而骺端尚未開始融合者。對于性成熟進程緩慢以及成年預期身高不受影響的患兒，則不需要采用GnRHa治療。然而，人體的生長發育進程是動態的，因此對于治療的必要性評估也應是動態的—對于那些初步評價為暫時不需要GnRHa治療的患兒，仍需定期復查身高和骨齡變化，同時再次評估治療的必要性，并按需制訂治療方案。

二、GnRHa的分類

GnRHa包括曲普瑞林、亮丙瑞林和戈舍瑞林等，根據患兒特點臨床上可采用不同的給藥劑量和給藥間隔。其中，每月給藥一次（亮丙瑞林3.75 mg或曲普瑞林3.75 mg）或每3個月給藥一次（亮丙瑞林11.25 mg）的緩釋劑型在國內最為常用；國外還有6個月的緩釋劑型以及皮下植入劑（如組氨瑞林）的臨床應用。緩釋劑型的給藥方式為皮下注射或肌肉注射，而皮下植入劑則需要采取小型外科手術進行裝置的放置和取出。

關于不同給藥劑型之間是否有藥效方面的差異，有很多研究也進行了比較與探討。Min的研究調查了1個月和3個月GnRHa 制劑的療效差異，結果表明：3個月的GnRHa制劑顯示出了與1個月制劑相當的短期療效。Thanaporn也做了類似的研究，結果同樣表明：盡管每3個月一次的治療方案在短期內提供了更強的激素抑制和生長控制，但最終并未導致預測最終成年身高的顯著性差異。韓國CPP臨床實踐指南中也同樣指出，不同給藥間隔的GnRHa制劑的治療效果沒有差異，建議根據個體情況選擇藥物。

三、GnRHa的用藥療程與監測

GnRHa的用藥療程因人而異，一般建議持續治療2年以上。用藥期間應每3～6個月進行一次短期臨床評估，監測骨齡以及促性腺激素和性激素水平，評估下丘腦－垂體－性腺軸抑制情況，以確定身體發育情況和生長速率。同時，需要強調：停止GnRHa治療的時間應基于患者對身高的滿意度、生活質量以及與同齡人同期性發育的需求，而不是僅僅基于骨齡。

四、GnRHa的不良反應

GnRHa的不良反應發生率較低，且大多數報道的不良事件與GnRHa本身的關聯性尚不清楚。數十年的經驗表明，長期應用GnRHa治療是安全和有效的。GnRHa在治療過程中偶爾會出現注射部位反應（如皮疹、腫脹、瘙癢）、潮紅、頭痛、肌肉疼痛等輕微不良反應，但通常不影響治療。此外，還有報道患兒在應用GnRHa治療后出現陰道出血、無菌性膿腫、骨骺滑脫以及嚴重過敏反應等少見情況。然而，盡管這些不良反應的發生頻率較低，但臨床應用時仍需關注用藥期間不良反應的發生情況，以便當嚴重不良反應發生時能及時停藥并采取治療措施。

五、GnRHa與生長激素的聯合應用

一些報告表明，部分CPP患者在單獨應用GnRHa后會出現生長減速，這一現象的發生可能與胰島素樣生長因子-1（IGF-1）水平的生物活性降低有關。因此，后期在臨床上開展了如下研究：對于接受GnRHa治療后預測成年身高較低或生長速率下降明顯的CPP患兒，在GnRHa中額外添加生長激素以彌補IGF-1的下降，并比較前后的治療效果。一項薈萃分析評估了這種聯合治療的效果和安全性。研究共納入了6項隨機對照試驗（RCT）和6項臨床對照試驗（CCT），共包含409名患兒。結果表明：在對患兒最終身高的改善方面，GnRHa和生長激素聯合治療要優于單獨使用GnRHa。但是，并非所有接受GnRHa治療的CPP患兒都需要聯合使用生長激素，只有當患兒在用藥期間出現生長速度減慢、生長潛能受損，且預期的最終成年身高無明顯改善時，才可以考慮聯合治療。此外，聯用時需注意監測生長激素不良反應的發生情況，定期監測血清IGF-1等指標以評估用藥的安全性和有效性。

綜上所述，GnRHa是國內外治療CPP的金標準藥物，但在使用時需嚴格把握用藥指征，采取個體化用藥方式，并在治療過程中密切關注患兒的性發育進程、生長情況及安全性指標。另外，對于CPP患兒除了可以采取藥物治療的方式以外，也可以進行生活方式的調節。比如，在日常生活中幫助患兒改善飲食結構，均衡營養，適當增加運動，保證充足睡眠，都有利于身體內分泌激素水平盡可能恢復到正常狀態。