The New England Journal of Medicine｜Xalnesiran聯合或不聯合免疫調節劑用于慢性乙型肝炎治療

HBV感染的標準治療包括有限療程（48周）的聚乙二醇干擾素和長期使用核苷（酸）類似物，但很少能實現功能性治愈（治療12個月后為0～7%）。為了提高功能性治愈率，一種新興策略將新型抗病毒藥物與免疫調節劑聯合使用，以減少病毒抗原負荷并恢復針對HBV的特異性免疫反應。Xalnesiran是一種N-乙酰-D-半乳糖胺共軛合成雙鏈小干擾RNA，靶向HBV基因組的S保守區域，可沉默多種轉錄物。南方醫科大學南方醫院侯金林教授團隊通過平臺研究設計，經Piranga試驗評估了有限療程的Xalnesiran聯合或不聯合免疫調節劑在慢性HBV感染者中的療效和安全性。

在這項Ⅱ期、多中心、隨機、對照、適應性、開放標簽平臺試驗中，接受核苷（酸）類似物治療后達到病毒學抑制的慢性 HBV感染者應用以下 5種方案治療 48周：100 mg Xalnesiran（第 1組）、200 mg Xalnesiran（第 2組）、200 mgXalnesiran聯合150 mg Toll樣受體7激動劑Ruzotolimod（第3組）、200 mg Xalnesiran聯合180 μg聚乙二醇干擾素α-2a（第4組）、核苷（酸）類似物單藥治療（第5組）。主要療效終點是治療結束后24周HBsAg轉陰（HBsAglt;0. 05 IU/mL）。結果提示，在159例參與者（第1～5組分別為30、30、34、30和35例）中，主要終點事件發生率分別為7%、3%、12%、23%、0。治療結束后24周，第1～5組的HBsAg血清學轉換率分別為3%、0、3%、20%和0。HBsAg轉陰（伴或不伴隨血清學轉換）只發生于篩選時HBsAglt;1 000 IU/mL的參與者。第1～5組的3級或4級不良事件發生率分別為17%、10%、18%、50%和6%，其中最常見的是ALT水平升高（所有事件均無癥狀、非嚴重，且在無肝功能障礙證據的情況下消退）。

該研究證實了有限療程的小干擾RNA聯合免疫調節劑實現乙型肝炎功能性治愈的有效性，并在乙型肝炎領域首次引用平臺研究設計，實現了對多種新藥聯合治療策略的同期對比；此外，該研究還展示了嚴格停藥標準與密切監測策略下核苷（酸）類似物停藥的安全性與可行性。總之，Xalnesiran與免疫調節劑聯合應用可實現較高的HBsAg轉陰率，同時突出了HBsAg清除持久性方面的挑戰以及在HBsAg高水平患者中的療效挑戰，為未來功能性治愈進一步研究指明了方向。

摘譯自HOU JL， ZHANG WH， XIE Q， et al. Xalnesiran with or without an immunomodulator in chronic hepatitis B［J］. NEngl J Med， 2024， 391（22）： 2098-2109. DOI： 10. 1056/NEJMoa2405485.

（南方醫科大學南方醫院感染科 梁攜兒 報道）