脂肪因子Chemerin與肝纖維化發生發展的關系

摘要： 肝纖維化是各種慢性肝病向肝硬化發展的共同病理過程，影響慢性肝病患者的預后。Chemerin是一種新型脂肪因子，參與機體糖脂代謝和炎癥，并且其表達水平在多項研究中顯示與肝纖維化程度具有相關性，提示Chemerin可能通過調節代謝和炎癥參與肝纖維化進程。Chemerin在輔助診斷和干預肝纖維化進程方面表現出一定的潛力。本文對Chemerin在肝纖維化過程中可能發揮的作用及機制進行綜述，以期為肝纖維化的診療提供新思路。

關鍵詞： 肝纖維化； 脂肪因子類； Chemerin

基金項目： 河北省自然科學基金（H2021206141）； 河北醫科大學大學生創新性實驗項目（USIP2022119）

Association of the adipokine Chemerin with the development and progression of liver fibrosisZHANG Xinyuan 1 ， ZHANG Nuoqi 1 ， YU Guohui 1 ， REN Wenshuai 1 ， WANG Yaling 2

1. School of Basic Medical Sciences， Hebei Medical University， Shijiazhuang 050000， China； 2. Department of Cardiology， TheSecond Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050000， ChinaCorresponding author： WANG Yaling， wangyaling81@163.com （ORCID： 0000-0002-9829-1744）

Abstract： Liver fibrosis is the common pathological process in the progression of various chronic liver diseases to liver cirrhosis，and it greatly affects the prognosis of patients with chronic liver diseases. As a novel adipokine， Chemerin participates in themetabolism of glucose and lipids and inflammation， and various studies have shown that the expression level of Chemerin iscorrelated with the degree of liver fibrosis， suggesting that Chemerin may be involved in the process of liver fibrosis by regulatingmetabolism and inflammation. Chemerin has shown certain potential in the auxiliary diagnosis of liver fibrosis and the interventionagainst the progression of liver fibrosis. This article reviews the potential role and mechanism of action of Chemerin in the process ofliver fibrosis， in order to provide new ideas for the diagnosis and treatment of liver fibrosis.

Key words： Hepatic Fibrosis； Adipokines； Chemerin

Research funding： Nature Science Foundation of Hebei Province （H2021206141）； Hebei Medical University UndergraduateInnovative Experimental Project （USIP2022119）

肝纖維化是由于細胞外基質（extracellular matrix，ECM）過度積累，膠原過度沉積，最終由瘢痕組織取代肝正常生理結構和功能的病理性修復反應，在結構上表現為肝竇毛細血管化與肝小葉內及匯管區纖維化，功能上表現為肝功能衰退、門靜脈高壓。約59. 10%的非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）患者在5年內進展為非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholicsteatohepatitis， NASH），約 41% 的 NASH 患者進展為纖維化［1］。

最新的國際專家組共識已將NAFLD更名為代謝相關脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD），因其診斷主要與代謝功能障礙有關［2］ 。慢性炎癥和胰島素抵抗已被確定為是MAFLD最主要的發病機制［3］ 。肝纖維化作為MAFLD的病理環節之一，亦與代謝紊亂密切相關。已有多項研究探究了Chemerin水平與肝纖維化程度的關系，現綜述如下。

1 Chemerin概述

1. 1 Chemerin的分布 Chemerin，也稱為視黃酸醇反應蛋白2或他扎羅汀誘導基因2蛋白，因其具有趨化白細胞的功能，故被命名為趨化素［4］。Chemerin在肝臟、胎盤和白色脂肪組織中表達水平最高，在肺、棕色脂肪組織、心臟、卵巢、腎臟、骨骼肌和胰腺中亦有表達［5］ 。Chemerin以前體蛋白Pro-Chemerin形式分泌，經絲氨酸蛋白酶切割后具有活性，中性粒細胞、凝血因子Ⅻa、纖溶酶、尿激酶、纖維蛋白溶酶原激活物、彈性蛋白酶、組織蛋白酶等均可激活Chemerin，形成具有生物活性的16 kD Chemerin，從而發揮生物學功能［6］。

1. 2 Chemerin的受體與生理功能 Chemerin有3個G蛋白偶聯受體：趨化因子樣受體 1（chemokine-like receptor1， CMKLR1/ChemR23）、C-C 趨 化 因 子 樣 受 體 2（C-Cchemokine receptor-like， CCRL2）和 G 蛋白偶聯受體 1（G-protein coupled receptor 1， GPR1）。其中CMKLR1是Chemerin相互作用的主要受體，主要在免疫細胞和脂肪組織中表達。

Chemerin參與脂肪細胞分化與脂解的自/旁分泌信號通路，調節脂代謝，參與胰島素信號通路影響糖代謝，同時 Chemerin 具有促炎、抗炎的雙重作用。通過與CMKLR1結合，Chemerin可誘發表達 CMKLR1的細胞遷移，引起一系列細胞內信號轉導，趨化各種免疫細胞至炎癥部位，包括不成熟的血漿樹突狀細胞、骨髓樹突狀細胞、巨噬細胞和自然殺傷細胞等［7］ 。Chemerin還參與胞內鈣離子釋放和胞外信號調節激酶1/2磷酸化等機制［8］。

低水平的Chemerin通過抑制核因子-κB（NF-κB）和p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的活性以阻止TNF-α誘導的血管細胞黏附分子1和白細胞黏附因子在血管內皮細胞的黏附，從而發揮抗炎作用；而高水平的Chemerin可以通過激活內皮一氧化氮合酶的活性來發揮促炎作用［8］。有質譜分析表明，在炎癥的早期已有活性Chemerin產生［9］。

2 Chemerin參與肝纖維化的機制

肝星狀細胞（hepatic stellate cell， HSC）存在于肝竇周隙內（又稱貯脂細胞），可以產生網狀纖維，胞質內含許多大脂滴；有攝取貯存維生素A、合成ECM和纖維的功能。全反式維甲酸是維生素 A 的活性形式，能改善TGF-β誘導的HSC活化，亦可通過上調Chemerin的表達來促進MAFLD的進展，提示Chemerin可能參與肝纖維化的啟動階段［10］。

HSC是ECM的主要來源，且在肝纖維化的發生、發展和消退過程中發揮關鍵作用。82%～96%的肌成纖維細胞由HSC轉變而來［11］ 。活化的HSC增殖分化為肌成纖維細胞，表達α平滑肌肌動蛋白，且合成大量的ECM［12］。

肝細胞受到損傷時，肝竇內皮細胞、Kupffer細胞、鄰近肝細胞和血小板釋放一系列細胞因子，例如TGF-β、血小板源性生長因子等作用于HSC，并使之出現肌成纖維母細胞樣表型轉化，促進HSC增殖與激活，啟動纖維化級聯反應。早期內皮細胞損傷刺激細胞纖連蛋白產生，這些纖連蛋白提供了有利于HSC激活的微環境，即HSC的初始激活。激活的HSC在分裂增殖的同時，自身也分泌上述細胞因子加重肝損傷，使得HSC在體內被持續激活，最終導致HSC快速增殖分化為分泌大量膠原纖維的肌成纖維細胞［13］ 。Chemerin可能通過參與胰島素抵抗和炎癥反應調節細胞因子和炎癥因子的釋放，影響肝細胞代謝穩態和趨化炎癥細胞，改變HSC微環境，進而影響肝纖維化的發生發展。

2. 1 胰島素抵抗有研究者

［14］ 認為，胰島素抵抗是MAFLD的中心環節。胰島素抵抗及反應性氧化代謝產物蓄積參與介導肝細胞炎癥、壞死過程。過量的Chemerin可能通過抑制胰島素信號傳導途徑來減弱胰島素敏感性。MAFLD合并胰島素抵抗的患者以及 MAFLD 患者相較于健康者Chemerin水平均升高（Plt;0. 05）；相關性分析顯示，Chemerin與胰島素抵抗指數呈顯著正相關［15］。

胰島素會刺激糖酵解和糖原生成、脂肪酸和脂質從頭合成，并抑制糖異生、糖原分解和脂肪分解。現被廣泛認可的“多重打擊學說”的觀點是，胰島素抵抗是觸發MAFLD的“首次打擊”，使肝細胞游離脂肪酸（free fattyacid， FFA）水平升高，導致單純性脂肪變性［16］ 。2型糖尿病（diabetes mellitus type 2， T2DM）并發 MAFLD 患者中存在血清Chemerin異常表達情況，且表達水平與胰島素抵抗關系密切，可能通過影響糖脂代謝誘導胰島素抵抗，間接參與 T2DM 并發 MAFLD 的發生發展過程；研究［17］ 發現，T2DM 并發MAFLD 患者血清脂肪細胞因子Vaspin、Visfatin、Chemerin水平高于單純T2DM患者。肝纖維化作為MAFLD的病理環節之一，其發生發展可能與Chemerin有關。

2. 1. 1 胰島素受體底物（insulin receptor substrate， IRS）IRS是胰島素與受體結合后，介導后續信號轉導的關鍵蛋白，其中 IRS-1和 IRS-2生物效應作用較大。強紅梅等［18］ 分別給予對照組MAFLD患者血脂康膠囊、二甲雙胍片治療，觀察組在兩藥基礎上加用保肝降脂湯，研究結果顯示，觀察組患者治療后外周血中IRS-1、IRS-2、葡萄糖轉運蛋白（glucose transporters， GLUT）4的表達量高于對照組，血清 Chemerin 水平低于對照組。另一項研究［19］ 中的Spearman相關分析顯示，Chemerin與IRS-1及p-Akt （即蛋白激酶 B）表達呈負相關。以上結果提示Chemerin可能參與IRS的調控。

人骨骼肌細胞中，Chemerin通過調控 IRS-1、Akt和糖原合成酶激酶-3磷酸化及葡萄糖攝取水平誘導胰島素抵抗，同時Chemerin激活p38 MAPK、NF-κB和胞外信號調節激酶1/2，引起胰島素及其受體信號轉導通路障礙，導致葡萄糖的攝取減少，促進胰島素抵抗的發生［20］。

炎性條件下，IRS-1絲氨酸磷酸化表達明顯升高，抑制了IRS-1 酪氨酸磷酸化，導致 IRS-1/PI3K/Akt 信號通路受阻［21］ 。但在培養3T3-L1脂肪細胞過程中，加入Chemerin能改善胰島素刺激的葡萄糖攝取和 IRS-1酪氨酸磷酸化，使胰島素敏感性恢復41%［22］。

2. 1. 2 葡萄糖攝取 機體對胰島素敏感性降低時，會出現代償性高胰島素血癥以應對高血糖狀態。持續的高胰島素血癥伴隨脂肪動員后循環FFA增加，刺激機體釋放TNF-α、IL-1、IL-6，這些炎癥因子會導致胰島素信號傳導受阻［21］。此外，持續的高血糖狀態可致機體氧自由基清除系統被破壞，過量的氧自由基無法及時清除，引起臟器細胞發生氧化應激，造成細胞損傷［23］。胰島素抵抗也會加重T2DM患者的糖代謝紊亂，提高脂肪動員，最終致使肝臟蓄積大量的 FFA，造成 MAFLD的發生。因此，器官長期低度炎癥會降低其自身胰島素敏感性，形成胰島素抵抗［24］ ，加劇糖脂代謝紊亂，進而影響細胞能量代謝造成細胞損傷，促進慢性炎癥發展。

在3T3-L1脂肪細胞實驗中，Chemerin過表達組的葡萄糖消耗量低于Chemerin空載組；Akt與p-Akt蛋白相對表達強度低于Chemerin空載組，提示Chemerin可能通過調節Akt/p-Akt蛋白表達影響3T3-L1脂肪細胞的增殖及糖脂代謝［6］ 。在人葉黃素顆粒細胞中，Chemerin可通過增加 IRS-1的 Ser307磷酸化和降低 IRS-1/2 Tyr612的磷酸化、Akt Ser473 的磷酸化、GLUT4 易位、總 GLUT4 表達，以及培養的人葉黃素顆粒細胞中的葡萄糖攝取影響胰島素信號傳導［25］。

2. 1. 3 脂質代謝紊亂 胰島素信號傳導的下調會導致脂解抑制水平降低、葡萄糖吸收功能受損、脂肪酸酯化減少及胞內脂肪酸的利用率下降，從而限制了脂肪組織的脂肪存儲特性，并促進了異位組織中的脂質沉積。因此，脂肪細胞對葡萄糖的吸收和利用降低時，脂解作用將明顯增加，FFA水平升高［26］。有研究者外源性給予Chemerin，不僅會增加肝臟中的脂質沉積，還會增加腎臟和動脈中的脂質沉積［27］ 。肝臟中累積的脂質通過脂解反應產生FFA，單核巨噬細胞內增多的FFA通過PPAR-γ信號通路進一步刺激CD36的表達，上調的CD36可介導胰島素信號傳導障礙，這是引起胰島素抵抗的重要機制之一［8］ 。Chemerin可直接激活白色脂肪細胞中激素敏感性脂肪酶（hormone-sensitive triglyceride lipase， HSL）來刺激脂肪分解，通過調節脂代謝參與胰島素抵抗，進而影響肝纖維化進程。

有研究［28］ 表明，FFA 為胰島素抵抗的獨立危險因素。FFA會降低大鼠肝細胞IRS-1的蛋白表達，抑制胰島素刺激的胰島素受體和IRS-1的酪氨酸磷酸化以減低其活性，降低了肝臟對胰島素的敏感性。增加的FFA將進入肝臟酯化，而肝臟主要以極低密度脂蛋白（VLDL）將脂肪運輸至肝外組織。Chemerin顯著降低了VLDL分泌中限速酶的mRNA水平，減慢了細胞間脂質清除［29］ 。

此外，Chemerin可對脂肪細胞分泌瘦素進行調控，參與糖尿病合并MAFLD致病過程［30］ 。瘦素可通過JAK/STAT3通路上調TGF-β的表達，激活HSC和Kupffer細胞，從而導致肝纖維化［21］。

2. 2 炎癥

Chemerin促進所有表達CMKLR1的白細胞群的趨化性，巨噬細胞、未成熟樹突狀細胞以及自然殺傷細胞被證明會向Chemerin遷移［31］。巨噬細胞受到刺激后合成并分泌多種促纖維化因子促進肝纖維化進程，其中TGF-β1直接激活HSC，促進合成ECM；IL-1β、TNF-α通過NF-κB通路促進活化的HSC存活。同時，IL-1β和TNF-α在體外誘導3T3-L1脂肪細胞中Chemerin mRNA的表達和分泌，提示血清Chemerin可能通過炎癥在MAFLD中發揮作用［32］。

2. 2. 1 巨噬細胞與炎癥因子 肝纖維化時肝巨噬細胞數量顯著增多，其來源主要包括兩部分：小部分來源于固有巨噬細胞（Kupffer細胞）的增殖，大部分是從循環中招募到損傷肝組織的單核細胞來源巨噬細胞（monocyte-derived macrophages， MDM），二者均能促進肝纖維化［33］ 。顆粒體蛋白（granulin， GRN）是一種糖基化蛋白，能夠調節細胞生長、分化和組織重塑，參與炎癥，調節固有免疫等。經實驗［11］ 證明，肝纖維化過程中，GRN明顯升高，與肝臟炎癥和纖維化密切相關；拮抗GRN作用后，HSC活化減輕，肝纖維化緩解，證實了MDM分泌GRN對HSC的活化作用會加重肝纖維化。

炎癥早期，活化的Chemerin通過旁分泌途徑向炎癥部位募集巨噬細胞，Kupffer細胞可釋放過氧化氫、NO，募集中性粒細胞和淋巴細胞等炎癥反應細胞，使之在肝內聚集，誘發或加劇肝內的炎性反應［26］。這些炎癥細胞釋放的炎癥因子會進一步加重胰島素抵抗［29］ 。在一定范圍內的梯度濃度Chemerin刺激下，體外Kupffer細胞的CMKLR1 mRNA和蛋白表達水平隨著Chemerin濃度升高而提高［34］ ，提示 Chemerin可以通過提高 Kupffer細胞的受體表達水平增強 Kupffer 細胞對 Chemerin 的反應性。Chemerin還可以上調Kupffer細胞中PI3K/Akt的磷酸化，誘導CMKLR1、核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3炎癥小體（NOD-like receptor protein 3 inflammasome， NLRP3）和胱天蛋白酶-1（Caspase-1）的表達，從而觸發IL-1β和IL-18的分泌［16］。

Kupffer細胞可產生多種炎癥因子，IL-1β、TNF-γ等招募肝外炎癥細胞入肝，進一步加重肝細胞損傷［35］ ，TNF-α可誘導肝細胞脂肪變性，過量的FFA或脂多糖均可激活Kupffer細胞［36］ 。增加的甘油三酯、FFA和膽固醇會誘發持續性炎性反應。當炎癥的損傷和修復失衡時，即發展為纖維化。

總之，Chemerin促進表達CMKLR1的多種免疫細胞向炎癥部位聚集，分泌IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子，同時促進肝臟產生大量的C反應蛋白，加重炎癥反應。而這些炎癥因子又進一步促進Chemerin水平升高，加劇了肝損傷。亦有研究［37］ 表明，肝細胞產生的 Chemerin使外周血單核細胞失活，并在NASH中防止炎癥。

2. 2. 2 氧化應激 在肝細胞中，不飽和FFA主要在線粒體和細胞色素P450系統中通過氧化和硝化產生大量活性氧［1］ 。高強度的新陳代謝和大量的活性氧生成使得肝臟接觸活性氧的風險增加。氧化應激會導致脂質過氧化，繼而使脂肪變性的肝細胞發生炎癥、壞死以及纖維化［20］ 。Kupffer細胞是 MAFLD 氧自由基的重要來源細胞。Chemerin可以通過NF-κB通路激活炎癥反應，提高IL-6和TNF-α的水平［15］ 。增加的TNF-α可以在氧化應激的條件下刺激肝細胞發生炎癥甚至是凋亡。因此，Chemerin可能發揮著銜接糖脂代謝紊亂與炎癥的作用，介導氧化應激下炎癥反應加劇（圖1）。

胰島素在脂肪細胞中的一個重要作用是通過抑制HSL來限制脂解，且作用迅速［38］ 。發生胰島素抵抗時，HSL活性增強使脂肪組織釋放大量的FFA。FFA高度氧化促進氧自由基的生成，進一步導致脂質過氧化和線粒體功能紊亂，引起氧化應激，從而導致肝細胞的炎癥反應和肝纖維化。胰島素抵抗可以激活NF-κB，誘導TNF-α等炎癥因子的釋放，進一步加重肝細胞炎癥和損傷。動物實驗證明，腸源性脂多糖和FFA通過激活巨噬細胞表面的Toll樣受體4，啟動巨噬細胞的促炎程序，誘導巨噬細胞分泌CCL2、TNF-α等細胞因子［39］ 。Toll樣受體4作為一種模式識別受體，是多種組織損傷的感受器，可誘導并加重氧化應激損傷［40］。

3 總結

Chemerin可以看作肝臟在多重打擊下介導炎癥以參與肝纖維化發展的因素，在MAFLD中參與胰島素抵抗和炎癥反應的相互作用［15］ 。Chemerin可能通過胰島素信號轉導通路調節糖脂代謝以及趨化炎癥細胞向炎癥部位聚集參與以上兩種機制，加重細胞損傷，促進肝臟病理性修復。

目前，針對Chemerin亞型的研究結論不一致，表現為Chemerin對炎癥有促進亦或是抑制的作用，提示Chemerin的不同亞型可能通過激活不同的通路發揮促炎或抗炎作用。huChem-156 是人 HSC 中的活性 Chemerin 亞型，該亞型在肝纖維化生理和病理生理中的作用值得進一步研究［41］ 。有學者 ［42］ 提出，Chemerin一方面可能啟動和加強炎癥反應的急性期，另一方面可能有助于緩解慢性炎癥。由此推測，Chemerin可能在炎癥不同階段發揮不同的作用。目前Chemerin的具體作用機制仍不明確，并且相當一部分研究在人體和動物實驗中表現出不同的結論。此外，許多細胞實驗采用的是人肝癌細胞系HepG2 細胞，其脂質代謝狀態與原代肝細胞不完全相同，可能對實驗結果有一定影響［43］。

綜上，Chemerin對肝纖維化的作用有待更多研究進一步討論。由于肝纖維化是可逆的，對其發生機制的深入探索將推動更多治療靶點的發現，防止肝纖維化進一步發展，改善不良結局。

利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明： 張欣媛負責設計論文框架，撰寫論文；張諾琪、于國慧、任文帥負責文獻檢索，格式校對，提供修改意見；王亞玲負責指導撰寫文章并校審。

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收稿日期：2024-04-14；錄用日期：2024-05-28

本文編輯：葛俊