脂肪因子與代謝相關脂肪性肝病及其相關肝癌的關系

摘要： 隨著生活中不健康飲食結構的出現，代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）逐漸成為我國第一大慢性肝病，MAFLD相關肝癌的發生也逐漸增多。脂肪組織不僅具有能量儲存功能，而且其分泌的脂肪因子在MAFLD及其相關肝癌的發生發展中亦起到重要作用。脂肪因子作用機制相關研究為MAFLD的預防與治療提供了重要的幫助，大量研究顯示，脂肪因子的異常分泌不僅與MAFLD相關，其在肝癌的發生發展中也發揮了重要作用。脂肪因子不僅在基因層面被調控，也可通過特定途徑與基因相互作用，共同調控MAFLD及其相關肝癌的炎癥、代謝、免疫、細胞增殖等病理生理過程。本文就脂肪因子與MAFLD及其相關肝癌關系的最新研究進行綜述，以期為肝癌發病機制的進一步研究提供新的方向。

關鍵詞： 代謝相關脂肪性肝病； 肝腫瘤； 脂肪因子類

基金項目： 山東省重點研發計劃（2021CXGC010510）

Research advances in the association of adipokines with metabolic associated fatty liver disease and its associatedliver cancer

ZHANG Yixiao， SUN Jianguang， JIANG BowenThe First Clinical Medical College of Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250013， China

Corresponding author： SUN Jianguang， sdutcmsjg03@163.com （ORCID： 0009-0001-5251-341X）

Abstract： With the emergence of unhealthy dietary structures in people’s life， metabolic associated fatty liver disease （MAFLD）has gradually become the most important chronic liver disease in China， and there is also a gradual increase in the cases of MAFLD-associated liver cancer. Adipose tissue not only has the function of energy storage， but also secretes adipokines that play animportant role in the development and progression of MAFLD and its associated liver cancer. Studies on the mechanism ofadipokines have provided important help for the prevention and treatment of MAFLD， and a large number of studies have shownthat the abnormal secretion of adipokines is associated with MAFLD and plays an important regulatory role in the development andprogression of liver cancer. Adipokines are not only regulated at the gene level， but they can also interact with genes throughspecific pathways to co-regulate pathophysiological processes such as inflammation， metabolism， immunity， and cell proliferationin MAFLD and its associated liver cancer. This article reviews the latest studies on the association of adipokines with MAFLD andits associated liver cancer， in order to provide new directions for further research on the pathogenesis of liver cancer.

Key words： Metabolism-Associated Fatty Liver Disease； Liver Neoplasms； Adipokines

Research funding： Shandong Province Key R amp; D Program （2021CXGC010510）

最新研究［1］ 顯示，肝癌死亡率居全球癌癥死亡的第4位，且具有明顯的地區與性別差異。2020年我國肝癌死亡率為 17. 2/10 萬，仍處亞洲最高［1］ 。除肝炎病毒感染以外，酗酒、黃曲霉素及代謝相關脂肪性肝病（metabolism-associated fatty liver disease， MAFLD）等代謝因素也是引起肝癌的重要因素［2］ 。在臨床工作中，部分肝臟惡性腫瘤病因不甚明確，臨床將其稱為隱源性肝癌，為排除性診斷，目前尚無統一的指南及共識。早期研究［3］ 顯示，隱源性肝硬化及肝癌的發生與非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）有密切關系，NAFLD的定義強調飲酒情況而較少描述代謝因素所帶來的疾病進展風險，而大量研究［4-5］ 表明，NAFLD與代謝綜合征密不可分，因此2020年由國際專家提出了MAFLD的新定義［6］ ，減弱了對飲酒的限制，而將代謝因素如超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙等作為診斷要點，且將這部分病因所致肝硬化及肝癌患者納入MAFLD疾病譜中。

2000—2010年，英國MAFLD相關肝癌患病率上升至 34. 8%；美國 MAFLD 相關肝癌的發病率逐年增長9%；1991—2010年，亞洲非病毒感染原因相關肝癌增長約 14. 1%［7］ 。非健康飲食結構引起的超重與肥胖對MAFLD及其相關肝癌的患病率上升有重要影響，大量臨床和數據研究［8-12］顯示，腰圍是MAFLD的確切風險因素，腰臀比和睪酮水平為其潛在風險因素。此外，MAFLD與NAFLD定義在脂肪變性風險方面相似，對于NAFLD而言，脂肪分布于腹腔相較于腹壁發病風險更大［13］ ，因此內臟脂肪組織對發病發揮著重要的作用。

人體脂肪組織中含有大量脂肪因子，由脂肪細胞、免疫細胞和內皮細胞分泌，包括激素、細胞因子、生長因子、胞外基質等。根據脂肪因子的功能，大致可分為免疫反應類脂肪因子、抗炎癥細胞因子、脂質代謝調節因子、類固醇激素代謝酶類、調節血管穩態血管活性因子。目前脂肪因子已在NAFLD人群及動物模型中被廣泛研究［14-15］ ，且其與脂質代謝異常也通過多種機制作用于癌癥的發生［16-19］ 。脂肪組織可以分泌多種物質對靶器官的代謝、炎癥、免疫等功能進行調控。目前，瘦素、脂聯素等經典脂肪因子在肥胖和2型糖尿病等代謝類疾病中的重要作用已被廣泛認可［20］，在癌癥方面的作用也被廣泛研究，明確其作用機制對MAFLD及其相關肝癌具有重要臨床意義。本文主要對近 3～8 年內脂肪因子與MAFLD及肝癌相關臨床和試驗研究進行分析總結，就煙酰胺磷酸糖苷轉移酶（nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT）、脂聯素、趨化素、絲氨酸蛋白酶抑制劑（Vaspin）等脂肪細胞因子與MAFLD及其相關肝癌的關系進行綜述，以期為MAFLD疾病譜的認識及肝癌的發生機制提供更多研究思路。

1 脂肪因子在MAFLD及其相關肝癌發病中的作用

1. 1 瘦素 瘦素是在對小鼠進行克隆操作時所發現［21］，其作為一種肽類激素，可以控制食欲消耗能量，同時在促進細胞增殖、血管生成等方面對癌癥相關進展發揮作用［22］ 。基因組研究 ［23-24］ 顯示，在肝細胞纖維化及癌變過程中，JAK2-STAT3途徑是重要的促癌通路，瘦素可以激活此途徑，引起肝細胞癌變［25］ ，而人端粒酶逆轉錄酶被認為是該通路的一個重要靶位［26］（圖1）。瘦素水平可隨MAFLD患者疾病嚴重程度加重而升高［27］ 。伊朗的一項研究［28］發現，通過藏紅花干預，可以降低瘦素水平改善MAFLD炎癥指標，提高抗氧化能力。然而，盡管瘦素早期升高會對MAFLD脂肪變性起到一定的保護作用，但長期升高可引起瘦素抵抗［29］ 。綜上可見，MAFLD在進展過程中瘦素可能累積升高，增加肝癌的發生風險。Zhang等［30］ 使用替米沙坦喂養MAFLD大鼠后發現替米沙坦可以下調瘦素mRNA的表達，降低血清及組織中的瘦素水平（Plt;0. 01），這為代謝綜合征相關藥物治療MAFLD相關肝癌提供了臨床參考。

1. 2 NAMPT NAMPT又稱為內酯素，是一種細胞代謝限速酶，可在哺乳動物煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamideadenine dinucleotide， NAD）合成補救途徑中催化煙酰胺單核苷酸的產生。NAMPT分為細胞內NAMPT（iNAMPT）和細胞外NAMPT（eNAMPT），是控制NAD代謝的關鍵酶，主要由eNAMPT作為細胞因子發揮作用，與多種代謝、炎癥類疾病及腫瘤有關，其在細胞中的功能較為復雜且存在爭議。2019年，一項研究［31］對211例NAFLD患者進行檢測，發現NAFLD組血清NAMPT水平低于非NAFLD組，且與NAFLD風險呈負相關（OR=0. 30，95%CI：0. 10～0. 91，Plt;0. 05），提示NAMPT可能對肝細胞代謝功能具有保護作用。郭婭棣等［32］ 研究亦獲得同樣的結論。NAMPT活性缺乏會影響線粒體功能和脂質代謝，使脂滴合成增加，造成脂肪合成與分解的失衡［33］ 。楊麗等 ［34］ 分析了66例NAFLD患者的部分代謝學指標，發現NAFLD患者NAMPT水平與肝纖維化程度也呈明顯的負相關關系（Plt;0. 05）。最新研究［35］ 顯示，NAMPT/NAD/SIRT1通路可顯著緩解非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）小鼠肝臟炎癥的加重，同時降低整個腸肝系統中總膽汁酸水平，且激活的NAMPT/NAD/SIRT1可抑制腫瘤細胞的增殖和血管的形成［36］（圖1）。然而也有研究結論與之相反，例如Sun等［37］ 通過對NAFLD受試者的血清學及組織學檢測發現，與健康對照組相比，NAFLD受試者NAMPT表達明顯增加，血漿中eNAMPT、IL-6、血管生成素-2和白細胞介素-1受體拮抗劑（IL-1RA）的水平明顯升高。通過使用 Toll 樣受體 4（Toll-like receptor4， TLR4）配體中和eNAMPT，發現配體試驗組NASH相關指標均明顯下降，提示eNAMPT/TLR4炎癥通路的激活導致了NAFLD/肝纖維化。此外，NAMPT在不同腫瘤細胞中的功能也不相同，如在結腸癌［38］ 、膠質瘤 ［39］ 、胰腺瘤［40］ 、胃腺癌等腫瘤中其表達上調，有研究 ［41］ 顯示NAMPT可促進腫瘤細胞增殖和新生血管形成。而在肝細胞癌及膀胱癌中NAMPT表達下調，NAMPT能夠刺激腫瘤微環境中免疫細胞表面因子的表達，且可以促進TNF、穿孔素、NKG2D（自然殺傷細胞活化性受體）、CD40的表達和分泌，從而誘導免疫細胞殺傷及癌細胞凋亡［42］。若腫瘤長期存在，NAMPT還會誘導腫瘤細胞表面免疫檢查點程序性死亡配體1的表達，產生自然選擇作用，導致免疫逃逸（圖1）。

1. 3 脂聯素 脂聯素早在小鼠分化的脂肪細胞中被發現［43］。作為一種由脂肪組織分泌的蛋白質，脂聯素分為人脂聯素1和人脂聯素2，后者主要存在于肝部［44］ 。在肝組織中，脂聯素主要與脂聯素受體1和脂聯素受體2結合，通過激活AMPK信號通路產生抗炎、調節脂肪代謝的作用［45］ ，促進脂肪酸氧化。在脂聯素刺激下，脂聯素受體1結合蛋白、酪蛋白激酶2和肝激酶B1作為上游因子，乙酰輔酶A羧化酶及過氧化物酶體增殖物激活受體 α（peroxisome proliferator-activated receptor α， PPARα）作為下游因子，參與脂聯素增強脂肪酸氧化作用的進程［46-49］。此外，在酒精性肝病中，脂聯素主要通過SIRT1-AMPK軸來促進脂肪酸氧化［50］ 。脂聯素也可以通過激活 AMPK-PPARα 途徑影響 SREBP-1c 、 Acox1 、 Ucp2 等基因的表達來抑制脂質的合成［51］，作用于甘油三酯脂肪酶和激素敏感性脂肪酶產生降脂作用［52］（圖1）。脂聯素的表達與肥胖呈負相關［53］ 。研究 ［54］ 表明，脂聯素水平過低會增加肝細胞癌變的風險，并通過促進蛋白激酶釋放及激活蛋白酶激酶p38-AMPK途徑促進肝癌進展。大多數腫瘤細胞的表面都可表達脂聯素受體，正常情況下脂聯素可以通過激活PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT［55］ 和Akt1/FoxO1通路［56］ 抑制炎癥進展及腫瘤增殖生長。許瀚元等［57］研究發現，脂聯素對HepG2細胞FAS啟動子的活性影響呈劑量依賴性和時間波動性，對HSL啟動子的活性呈劑量依賴性，時間上則可一直呈促進作用，這為脂聯素調控肝臟脂代謝的模式提供了更加詳細的實驗依據及模型構建。

1. 4 趨化素 趨化素是一種近年發現的由白色脂肪組織分泌的趨化因子，可通過影響胰島素受體通路的表達導致胰島素抵抗，與代謝綜合征具有強相關性［58］ 。研究［59］ 發現，在肥胖的NAFLD及纖維炎癥活動的患者中，趨化素與炎性因子如TNF-α、IL-6水平均呈正相關，這與趨化素的炎性趨化作用有關。但2017年Pohl等［60］ 研究認為趨化素會在部分情況下產生抗炎作用，其與肝纖維化和NASH評分呈負相關，且與脂肪變性無關。這表示趨化素可能在MAFLD不同病理階段與細胞內外環境影響下會發揮不同的生理功能。因此，趨化素在MAFLD相關肝癌中的作用也有不同，其可通過趨化樣因子受體1（chemokine-like receptor 1， CMKLR1）、G蛋白偶聯受體1（G-protein coupled receptor 1， GPR1）和趨化因子（C-C基元）受體樣 2（C-C chemokine receptor-like 2， CCRL2）募集免疫細胞，如巨噬細胞、自然殺傷細胞、漿細胞樣樹突狀細胞（plasmacytoid dendritic cells， pDC）等，從而發揮腫瘤殺傷與抑制作用，同時也會募集免疫抑制性的調節T淋巴細胞及骨髓源性抑制細胞促進腫瘤免疫逃逸，這種免疫調節影響著腫瘤的進展［61］（圖1）。趨化素受體廣泛存在于正常癌組織及免疫細胞中。pDC可產生脂多糖及干擾素Ⅰ、Ⅲ。此類炎癥因子可增強巨噬細胞中 CMKLR1的轉錄表達，轉化為 M1型巨噬細胞殺傷腫瘤。然而，腫瘤產生時，pDC產生的干擾素會減少甚至缺失，從而利于腫瘤微環境的形成［62］ 。研究 ［63-65］ 發現，趨化素可刺激早期生長應答因子1（early growth responseprotein 1， EGR1）發揮作用，EGR1具有生長抑制及促凋亡的功能，趨化素可通過CMKLR1及GPR1激活血清反應因子，刺激EGR1產生活性，從而抑制腫瘤的進展。此外，趨化素通過趨化素受體促進β抑制素2表達，并抑制β-連環蛋白和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedprotein kinase， MAPK）活性產生抗腫瘤作用［66-67］ 。然而，趨化素還能夠促進p38-MAPK通路活性以及升高細胞外調節蛋白激酶的磷酸化水平，上調血管內皮生長因子及基質金屬蛋白酶7的表達，從而促進腫瘤組織的形成［68］ 。趨化素根據不同的細胞通路對不同類型腫瘤的發生發展起到調節作用，而目前研究［69-70］ 大多肯定了其在肝癌中的抗腫瘤作用，但仍需進一步探究其在不同細胞通路中對肝癌發生發展影響的詳細機制。

1. 5 Vaspin Vaspin是一種由白色脂肪組織產生的與血糖脂質代謝密切相關的脂肪因子，可特異性結合激肽釋放酶，抑制其生物活性，從而減緩胰島素降解，改善糖耐量水平。這項功能的發揮有賴于Vaspin的生物活性［71］ 。吳光秀等［72］研究發現，Vaspin可以通過抑制肝臟脂肪合成的關鍵限速酶，促進脂肪分解限制酶來調控脂肪的代謝。陳香梅等［73］ 研究顯示，Vaspin在NAFLD患者肝組織中表達升高且與血清低密度脂蛋白、空腹血糖呈正相關，臨床可用于提示NAFLD的病情進展。Vaspin可明顯降低血管平滑肌細胞內 TNF-α 的活性，從而抑制核因子-κB、蛋白激酶C的激活和活性氧的產生來減少淋巴細胞的募集，同時抑制MAPK、PI3K/Akt等通路來減少血管內皮細胞的增生［74］ 。然而馬歡 ［75］ 通過觀察內生痰濕體質對小鼠血清Vaspin的影響，發現Vaspin與IL-6呈直線相關關系，提示Vaspin可能與促進炎癥反應有關。一項對56例重度肥胖NAFLD女性受試者的研究［76］ 結果顯示，肝臟的Vaspin基因表達水平與疾病嚴重程度呈正相關，特別是在肝纖維化及NASH患者中其表達水平升高明顯，表明Vaspin mRNA的表達具有非線性的特點，而即使考慮到混雜因素，也不能排除Vaspin高表達的有害作用，或者與其他因子作用而產生促炎或其他有害作用的可能。一項Vaspin對Hep-3B細胞的凋亡試驗［77］ 證明，Vaspin對Hep-3B細胞具有劑量依賴性的保護作用，當Vaspin劑量為5～10 ng/mL時，細胞活力增加。Vaspin處理后，Hep-3B細胞簇氧化應激減弱，使細胞凋亡減少。提示Vaspin能夠下調Hep-3B細胞的凋亡通路，抑制其促炎反應與氧化應激過程，加重腫瘤進展。同時，Vaspin對腫瘤細胞的增殖具有刺激作用，且在肝病病程中Vaspin對新生血管生成的保護機制亦被認為在肝細胞癌的發生發展中起重要作用［78-81］。

2 P53基因調控脂質代謝影響肝癌的發生

P53是最常見的抑癌基因之一，主要通過調控下游靶基因發揮作用［82］ ，可對細胞損傷如癌基因激活、DNA損傷、氧化應激、蛋白質錯誤折疊等作出及時反應，被活化刺激所激活，是控制細胞凋亡、抑制腫瘤的重要分子［83］ 。大量研究表明P53不僅是基因組異常的調控樞紐，還調控著代謝穩態的平衡，可同時參與調控機體糖脂代謝、脂肪酸氧化產能、乙醇代謝、氨基酸代謝及核苷酸代謝的過程，是重要的調控基因。

脂肪參與機體能量代謝和儲存，同時也是細胞增殖分化不可或缺的營養物質。P53作為肥胖的主要調節因子，其與脂質代謝及脂肪因子的關系密不可分。研究［84］顯示，NAFLD或代謝綜合征發生發展的同時可能伴隨高P53表達，這可能是大量脂肪被吸收所誘導，同時伴隨脂肪因子共同作用，通過P53/PXR-SCD1調控軸及其他通路等途徑促進脂滴形成加重炎癥進展。肝細胞癌變主要源自細胞內原癌基因激活、抑癌基因失活以及多種信號通路的共同作用［85］ 。作為一種抑癌基因，P53可以通過抑制蘋果酸酶 2活性［86］ 和 SREBP-1的表達 ［87］ 、降低NADPH（還原型輔酶Ⅱ）水平［83］ 、激活骨橋蛋白 ［88］ 等途徑抑制脂肪合成，也可以通過編碼β3-腎上腺素能受體基因分解脂肪［89］，進而影響脂肪組織細胞功能。癌變的肝細胞 P53 基因表達會受到抑制，為滿足增殖生長需要，脂滴分解、脂質合成、脂肪變性減輕。此外，研究［90］顯示，P53凋亡刺激蛋白2分子N段可與SIRT1分子結合協同抑制肝癌HepG2細胞脂質的合成及脂滴的分解，抑制腫瘤細胞的增殖。

可見P53基因作為抑癌基因通過調控脂肪組織細胞脂質代謝對MAFLD及其相關肝癌產生重要影響，同時脂肪組織細胞可分泌各種脂肪因子發揮功能，與P53蛋白共同調控細胞的炎癥、癌變及轉移進程。

3 小結與展望

在MAFLD發病過程中，脂肪組織發揮重要作用，通過脂肪因子參與肝病的發生發展，隨著大量營養物質的攝入和脂肪組織的擴張，血管系統對脂肪細胞供血負擔導致細胞缺血缺氧從而誘導脂肪組織產生炎癥趨化因子［91-92］ ，同時游離脂肪酸增加，導致脂肪組織中DNA損傷、P53表達上調［93］ ，激活炎癥通路，選擇性調控多種脂肪因子的表達，參與肝臟炎癥發生發展。充足的營養物質、高糖環境及炎癥刺激提高了細胞癌變的敏感性，多數肝癌細胞更傾向于促進脂質代謝及合成以滿足自身快速增殖生長的能量供給，因此脂質的異常代謝及合成影響著脂肪細胞的功能，而脂肪細胞影響肝臟的抗炎、抗氧化、解毒、調控代謝及免疫等功能。抑癌基因如P53可以從源頭上參與脂質的代謝調控，從而影響脂肪組織的代謝功能。NAFLD或代謝綜合征可能會伴隨高P53表達，抑制脂質的合成及脂滴的分解，從而抑制腫瘤細胞的增殖。然而高糖引起的血管內皮細胞再生及高脂環境為肝細胞癌變提供了物質和能量基礎，提高了細胞癌變的敏感性。在 MAFLD 及其相關肝癌的進展過程中，脂肪因子作用機制復雜，肝臟炎癥或免疫等因素在脂肪因子影響肝病的過程中發揮的作用不甚明確，研究結果也存在差異，故存在較多爭議，這也與變量的控制、研究對象本身特性及混雜因素的排除相關。因此，基于更深層次的理論進行嚴謹的研究與試驗探討脂肪因子的作用機制及其相互作用可以更進一步揭示爭議之下存在的必然機制，為臨床控制MAFLD及其相關肝癌提供更加有力的證據。

利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明： 張熠瀟負責撰寫論文，資料分析，修改論文；蔣博文參與文獻檢索，收集數據，修改論文；孫建光負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2024-04-29；錄用日期：2024-06-14

本文編輯：葛俊