Costello綜合征胎兒的遺傳學分析并文獻回顧

［摘 要］目的 探討Costello綜合征胎兒的臨床特征及致病基因的變異。方法 本研究選取2022年就診于寧波市婦女兒童醫院的兩名孕婦作為研究對象，收集胎兒及家庭成員的臨床資料和家族史，采用全外顯子組測序（WES）分析患兒致病基因，確定可疑變異后對先證者及其父母進行Sanger測序驗證，并在中國知網，萬方數據庫以及PubMed數據庫中以“Costello綜合征”，“Costello syndrome”，“prenatal diagnosis”，“HRAS”為關鍵詞檢索2000至2023年相關文獻進行回顧分析。結果 胎兒1超聲提示羊水過多，頸部水囊瘤，左心房偏小，腎盂分離，胃泡裂隙狀，下頜略后縮。胎兒2超聲提示羊水過多，心包積液，室壁增厚，左側胸腔積液，腎盂分離，單臍動脈，下頜略后縮。WES結果為家系1胎兒攜帶HRAS基因的c.35G＞T（p.G12V）雜合錯義變異，家系2胎兒攜帶HRAS基因c.34G＞T（p.G12C）雜合錯義變異，兩個家系父母親均為野生型，Sanger測序驗證兩變異為新發變異。連同14篇文獻報道的24例Costello綜合征病例，多存在羊水過多（85%）、心血管異常（92%）、早產（83%）、特殊面容（81%）等臨床癥狀，共檢出7種HRAS基因變異，其中c.34G＞A（p.G12S）突變占比最高（31%）。結論 Costello綜合征胎兒的致病原因可能為HRAS基因的錯義突變，Costello綜合征可能存在基因型與表型的相關性。

［關鍵詞］Costello綜合征；HRAS基因；全外顯子組

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2025.01.015

［中圖分類號］R173 ［文獻標識碼］A

［文章編號］1673-5293（2025）01-0085-08

Genetic analysis and literature review of fetuses with Costello syndrome

HAN Chunxiao，YAN Lulu，ZHANG Yuxin，LI Haibo

（Center for Integrated Prevention and Treatment of Birth Defects，Women and

Children’s Hospital of Ningbo University，Zhejiang Ningbo 315000，China）

［Abstract］ Objective To investigate the clinical characteristics and genetic variations associated with Costello syndrome in fetuses. Methods This study involved two pregnant women who visited Ningbo Women and Children’s Hospital in 2022.Clinical data and family history of the fetuses and family members were collected.Whole-exome sequencing （WES） was used to analyze the pathogenic genes of the fetuses.After identifying suspicious variations，Sanger sequencing was conducted to verify these in the probands and their parents.A literature review from 2000 to 2023 was conducted on China National Knowledge Infrastructure （CNKI），Wanfang Database，and PubMed using keywords of “Costello syndrome” or “prenatal diagnosis” or “HRAS”. Results Fetus 1 ultrasound findings showed polyhydramnios，cystic hygroma in the neck，a smaller left atrium，renal pelvis separation，slit-like gastric bubble，and slight retrognathia.Fetus 2 ultrasound findings revealed polyhydramnios，pericardial effusion，thickened ventricular walls，left-sided pleural effusion，renal pelvis separation，single umbilical artery，and slight retrognathia.WES results identified that fetus 1 carried a de novo heterozygous missense mutation in the HRAS gene，c.35G＞T （p.G12V），while fetus 2 carried a de novo heterozygous missense mutation in the HRAS gene，c.34G＞T （p.G12C）.Sanger sequencing confirmed these mutations as de novo in both cases，as the parents of both families were wild-type.Combined with a literature review of 14 articles reporting 24 cases of Costello syndrome，most cases exhibited clinical features such as polyhydramnios （85%），cardiovascular abnormalities （92%），preterm birth （83%），and distinctive facial features （81%）.Seven HRAS gene mutations were identified，with the c.34G＞A （p.G12S） mutation being the most common （31%）. Conclusion The pathogenic cause of fetal Costello syndrome is missense mutations in the HRAS gene，and there may be a correlation between genotype and phenotype in Costello syndrome.

［Key words］ Costello syndrome;HRAS gene;whole exome sequencing

Costello綜合征是一種常染色體顯性遺傳罕見病，由HRAS基因突變導致的生殖系衍生點突變，影響有絲分裂原激活蛋白激酶途徑引起，多數為新發變異，發病率約1/300 000～1/1 250 000^［1］，臨床特征是產前過度生長、產后生長缺陷、智力障礙、特殊面容、心血管異常（典型為肺動脈狹窄、肥厚性心肌病和/或心房心動過速）、腫瘤易感性、皮膚和肌肉骨骼異常，表型輕重不一。由于Costello綜合征的表型與Noonan綜合征、心-面-皮綜合征的表型相互重疊，臨床診斷難度大。Aoki Y^［2］發現HRAS是目前唯一與Costello綜合征相關的基因，使得該綜合征的檢出率提高。本文對兩例羊水過多、心臟、腎臟異常等多發畸形的胎兒進行全外顯子組測序（whole exome sequence，WES），發現兩例胎兒攜帶HRAS基因錯義突變，并通過總結文獻報道Costello綜合征胎兒的臨床表型和遺傳學特征，以提高臨床醫生對Costello綜合征的認識。

1對象與方法

1.1研究對象

本研究選取2022年6月、10月就診于寧波市婦女兒童醫院的兩名孕婦作為研究對象。

家系1：孕婦，30歲，G1P0，自然流產1次，胎兒父母系非近親結婚，經遺傳咨詢，孕婦于23⁺⁵周選擇終止妊娠，在征得家屬同意后，剪取胎兒大腿內側肌肉組織及父母外周血進行全外顯子組測序分析。

家系2：孕婦，33歲，G1P0，妊娠期糖尿病，胎兒父母系非近親結婚，經遺傳咨詢，孕婦28⁺⁴周選擇終止妊娠。經孕婦知情同意于25⁺³周抽取羊水及父母外周血進行全外顯子組測序分析。

本研究已通過醫院醫學倫理委員會的審查（EC2020-014）。

1.2DNA提取

抽取其父母外周靜脈血各5mL，使用QIAamp DNA Blood Mini Kit試劑盒（德國QIAGEN公司，貨號：51185）提取DNA用于全外顯子組測序。

1.3全外顯子組測序

使用Nano WES探針（北京貝瑞和康生物技術有限公司）進行全外顯子組DNA雜交捕獲富集后，在NovaSeq 6000系統行高通量測序（美國Illumina公司），相關測序數據質量標準：平均測序深度100×～150×，數據表質量Q20≥85%，Q30≥80%。將測序原始數據與人類參考基因序列比對，采用GATK和VarScan軟件對變異進行識別和注釋。檢索1000 Genomes（http：//gnomad-sg.org/）、dbSNP（http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/）、ExAC（http：//exac.broadinstitute.org）、HGMD（https：//www.hgmd.cf.ac.uk/ac/validate.php）、ClinVar（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/）Locus Specific Database list（https：//grenada.lumc.nl/LSDB_list/lsdbs）等數據庫用于篩選可能的致病性變異。

Sanger測序驗證針對WES發現的可疑變異，對患兒及家庭成員DNA進行Sanger測序驗證，使用Premier5.0軟件針對HRAS基因雜合錯義突變位點設計引物（表1），PCR產物純化后與bigdyeTerinatorv3.1進行測序反應PCR，測序產物通過醋酸鈉-乙醇法進行純化，在ABI-3500DX（美國Applied Biosystems）公司上機測序。

1.4文獻檢索

在中國知網，萬方數據庫以及PubMed數據庫中以“Costello綜合征”，“Costello syndrome”，“prenatal diagnosis”，“HRAS”為關鍵詞搜索2000至2023年相關文獻并進行回顧分析。

2結果

2.1胎兒超聲

胎兒1：本次妊娠10⁺⁵周的胎兒超聲提示頸部淋巴水囊瘤（25mm×11mm×21mm）（圖1B），經患者知情同意后抽取絨毛進行染色體微陣列分析（chromosomal microarray analysis，CMA）檢測，未發現胎兒拷貝數變異，17⁺³周的胎兒超聲提示下頜略回縮，下頜骨長約19mm，頸背部水囊瘤，雙腎腎盂分離約5mm，左心室強光點，23⁺³周的胎兒超聲提示胎兒偏大兩周，羊水過多，羊水指數270mm（圖1A），雙腎實質回聲增強，胃泡裂隙狀（圖1C），生長比例不協調，頸背部淋巴水囊瘤，心臟超聲提示心軸偏左，左心房偏小，卵圓孔血流受限。

胎兒2：本次妊娠超聲提示單臍動脈，產前血清學篩查提示MOM值異常，NIPT提示低風險，21⁺¹周超聲提示羊水偏多，指數215mm，心率偏快，為164次/分鐘。23周超聲提示偏大約10天，羊水指數283mm，腎盂輕度分離，胎兒心超提示少量心包積液（圖2C），胎心157次/分鐘，24⁺⁵周超聲提示羊水指數303，雙腎腎盂分離，左側4mm，右側3mm，27⁺⁴周超聲提示胎兒偏大2～3周（頭圍、腹圍），羊水指數429mm（圖2A），左側胸腔少量積液（圖2B），室壁增厚（圖2B），胸腺增大，下頜略后縮，下頜面部角53.5度。

2.2遺傳學檢測及致病性基因變異

胎兒1、2的CNV結果為arr（1-22）x2、（XY）x1。WES結果提示兩例胎兒分別攜帶HRAS基因c.35G＞T（p.Gly12Val）和c.34G＞T（p.Gly12Cys）雜合錯義變異，父母均未攜帶相同變異，Sanger測序驗證考慮為新發突變（圖3、圖4）。參照ACMG相關指南和標準判定胎兒1變異c.35G＞T（p.Gly12Val）為致病性變異（PS3_Moderate+PS2+PM5+PP3+PM2_Supporting）。其評級依據如下：體外功能實驗研究表明，該變異可能影響蛋白的功能（PS3_Moderate），Sanger測序結果提示患兒父母未檢出該變異，證實為新發變異（PS2），同一氨基酸殘基上存在其它致病變異（PM5），多個生信預測軟件預測該變異可對基因或基因產物造成有害影響（PP3），該變異為罕見變異，在gnomAD東亞普通人群數據庫中未收錄（PM2_Supporting）。胎兒2變異c.34G＞T（p.Gly12Cys）為致病性變異（PM2_Supporting+PS4+PP4+PS2_Moderate+PP3+PM5）。其評級依據如下：GnomAD等數據庫均未收錄該變異（PM2_Supporting），已有文獻報道CSTLO患者中檢測到HRAS基因變異c.34G＞T（PS4+PP4），Sanger測序結果提示患兒父母未檢出該變異，證實為新發變異（PS2_Moderate），REVEL功能預測軟件結果偏向于致病性變異（PP3），同一氨基酸殘基上存在其它致病變異（PM5）。

2.3文獻匯總

共檢索到符合條件的中文文獻2篇，英文文獻14篇，包括本研究中的2例，共發現26例HRAS基因變異的胎兒，其中男性15例，女性10例，1例性別未知，見表2。臨床癥狀主要包括：羊水過多85%（22/26），心血管異常92%（24/26），早產83%（20/24），特殊面容81%（21/26），過度生長42%（11/26），心動過速54%（14/26），腎盂分離23%（6/26），股（長）骨偏短19%（5/26），手腕尺側偏12%（3/26），NT增厚12%（3/26），積液35%（9/26），水腫19%（5/26），胃部異常12%（3/26），腫瘤12%（3/26），隱睪12%（3/26），眼球震顫8%（3/26）。共檢出HRAS基因突變7種錯義突變，其中c.34G＞A（p.G12S）突變8例（40.9%），c.34G＞T（p.G12C）突變6例，c.35G＞A（p.G12D）突變5例，c.35G＞C（p.G12A）突變2例，c.35G＞T（p.G12V），c.35_36GC＞AA（p.G12E），c.37G＞T（p.G13C）突變各有1例，另有2例變異位點未知，所有變異均為新發變異。截至2023年11月，HGMD與Locus Specific Database list數據庫中檢索到HRAS基因共有38個錯義突變，約37%（14/38）分布于2號外顯子，第12，13位氨基酸錯義突變占29%（11/38），具體分布見圖5。

3討論

3.1 Costello綜合征的臨床表現

Costello綜合征于1971年首次發現，是一種涉及多系統異常的常染色體顯性遺傳罕見病，臨床特征主要包括產前羊水過多、過度生長、出生后發育不良、喂養困難、面部特征粗糙、毛發稀疏卷曲、皮膚松弛柔軟、手掌和足底有很深的皺紋、智力障礙、并引起心血管、內分泌和胃腸疾病等^［1］。多數Costello綜合征患者表現出多器官受累，表型譜很廣，從輕型到出現致死性并發癥均有涉及。羊水過多是Costello綜合征產前超聲診斷最典型的特征，占比超過70%^［1］。由肥厚性心肌病、先天性心臟缺陷、心律失常和/或高血壓等引起的呼吸窘迫、心力衰竭是Costello綜合征早期嬰幼兒死亡最常見原因，約占84%^［17］。對Costello綜合征胎兒回顧性分析發現，85%的胎兒出現了羊水偏多，心血管異常比例達到了92%，與文獻報道較一致^［8］。Myers等發現Costello綜合征胎兒腎臟異常高達83%，主要表現為腎臟回聲、腎盂擴張和腎盂擴張^［18］。本研究中腎臟異常胎兒占比約27%，這與Myers等的研究結果相差較多，這可能由于文獻中產前病例數較少。其他產前癥狀包括頸部透明層（nuchal translucency，NT）增厚、手腕尺側偏、長骨股骨偏短、眼球震顫、隱睪等。Gripp等發現Costello綜合征患者存在進行性中樞神經系統異常，主要表現為產前過度生長和出生后小腦過度生長，導致Chiari I型畸形的發生，并伴有后顱窩擁擠或小腦扁桃體疝等^［19］。本研究發現的兩例胎兒超聲提示胎兒偏大、羊水過多、腎盂分離、心血管異常、下頜略回縮等，與Costello綜合征特征相符。

3.2 Costello綜合征的發病機制

HRAS基因突變后蛋白過度激活導致功能獲得而引起Costello綜合征，HRAS基因位于11p15.5，包含6個外顯子，共編碼189個氨基酸，是目前發現唯一與Costello綜合征相關的基因，屬于RAS癌基因家族，該家族基因還包括KRAS，NRAS，均在Ras/絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路中起重要作用^［20］。Ras蛋白是一種小的鳥苷酸結合的GTPase，在活性GTP結合形式和非活性GDP結合形式之間循環，Ras在MAPK通路以生長因子的形式從細胞外輸入激活，激活的Ras導致下游的Raf、MAPK激酶MEK1和/或MEK2依次磷酸化并最終激活效應器ERK1和ERK2。ERK1和ERK2底物可作為核組分、轉錄因子、膜蛋白和蛋白激酶參與和控制細胞的周期進程、生長、分化、轉錄、增殖、凋亡和運動^［21］。MAPK通路的組分和調節因子發生種系基因突變導致的疾病統稱為RASopathies病^［1］，每一種RASopathies病有獨特的表型，由于共同的調節機制，同時特征相互重疊。在RASopathies患者中，Costello綜合征患者發展為惡性腫瘤的風險最高，Costello綜合征患者患腫瘤的風險約為15%，乳頭狀瘤和橫紋肌瘤是Costello綜合征中最常出現的良性和惡性腫瘤^［22］。

3.3 HRAS基因型與表型相關性

截至2023年11月，HGMD與Locus Specific Database list數據庫中檢索到HRAS基因共38個錯義突變，約95%Costello綜合征是由12或13位甘氨酸突變引起^［23］，p.G12S錯義改變會引起經典的Costello綜合征，占比約80%^［20］。本次回顧性分析24例Costello綜合征胎兒的病例發現，p.G12S錯義突變占31%，遠低于既往報道，其原因可是統計病例數量較少，未涉及成人及兒童。同時還發現Costello綜合征不同突變位點的胎兒表型略有差異。8例p.G12S變異胎兒中有4例出現了大頭畸形，2例出現了隱睪、眼球震顫合并腫瘤。Shankar等發現Costello患者有屈光不正、斜視、眼球震顫、立體視缺失和視神經異常，提示HRAS和Ras通路在視覺系統發育中起重要作用^［24］。另外，已報道的泌尿生殖系統異常包括鞘膜積液、腹股溝疝、陰唇發育不全或小陰唇突出^［1］。本研究中2例p.G12A突變胎兒均表現出嚴重喂養困難，整體發育遲緩，肌張力低，預后不良，其中1例還存在NT增厚。Kerr等回顧了43例Costello綜合征患者發現p.G12A變異的患者惡性腫瘤發生率可能更高，個體表型可能更嚴重^［25］。p.G12C突變共6例，死因均為心肺功能異常，值得注意的是，本研究中有3例胎兒出現了腎盂擴張的癥狀，病例10出生后出現肝血管瘤，病例2出現手腕尺側偏情況。5例p.G12D突變胎兒均出現呼吸衰竭或障礙，其中2例出現全身水腫情況，病例5、8出現了手腕尺側偏的情況。p.G12E突變胎兒表現為頭圍偏大、股骨偏短、腦室腫脹，心室肥厚，最后死于呼吸衰竭。本文統計中，共11例出現心力衰竭或呼吸衰竭、窘迫或心包積液的癥狀，其中p.G12D、p.G12C和p.G12E錯義突變占75%，Lo，Kerr，Weaver等先后報道了這些位點變異與嚴重的心肌病、胸膜和心包積液以及肺部異常相關^{［6，10，25］}。Gripp等比較了12例Costello綜合征p.G13C患者與p.G12S患者，發現p.G13C突變患者面容粗糙程度低，患腫瘤的機率相對較低，表型較溫和^［26］。本研究中有1例p.G13C雜合錯義突變胎兒，29w早產，出生時左胸腔積液，呼吸困難，腹水，腦室透明隔囊腫，喂養困難，皮下脂肪組織減少，特殊面容、雙側隱睪，在治療與康復后11個月齡神經、運動、社交等技能恢復良好，提示p.G13C突變胎兒結局可能更良好。病例25攜帶p.G12V錯義突變，該突變并不常見，通常與嚴重的心肌病和心動過速以及導致早期死亡的呼吸窘迫有關^［27］。Van等發現HRAS基因中p.G12V等四種突變會增強下游HRAS信號傳導，這表明HRAS持續激活可能是骨骼肌發育異常原因^［28］。Guimaraes在小鼠門牙作為模型系統證明了Ras信號在Costello綜合征患者的牙釉質形成中的核心作用^［29］。Schuhmacher發現p.G12V突變小鼠出現了與Costello綜合征患者相似的表型，包括面部畸形、心肌病、高血壓^［30］。其他罕見的HRAS基因突變中，p.E63_D69dup，p.T58I，p.K117R，p.A146V，p.A146P突變患者的表型相對溫和，腫瘤發病風險較低，粗糙面容程度較低等^{［25，31-32］}。以上分析表明Costello綜合征患者可能存在基因型-表型相關性，同一突變位點臨床表型可能存在異質性，但仍需進一步研究。

綜上所述，我們明確了HRAS基因突變為兩例胎兒多發畸形的致病原因，并結合已報道的Costello綜合征胎兒的臨床癥狀及變異位點進行分析，發現HRAS基因突變導致的Costello綜合征可能存在基因型與表型相關性，但由于產前表型有限及臨床異質性，具體基因型與表型相關性仍需要更多的數據支持。

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［專業責任編輯：于學文］

［中文編輯：向婉婉；英文編輯：方 柳］