白頭翁皂苷D通過多靶點和多途徑抑制三陰性乳腺癌侵襲轉移

摘要：目的 采用網絡藥理學和計算機模擬探討白頭翁皂苷D（PSD）抑制三陰性乳腺癌（TNBC）侵襲轉移的作用機制，并進行實驗驗證。方法 運用Super-PRED、Swiss Target Prediction、PharmMapper、STITCH和BATMAN-TCM數據庫收集PSD潛在靶點，利用GeneCards和OMIM數據庫獲得TNBC侵襲轉移靶點，將兩者相交獲得藥物-疾病交集靶點，利用Cytoscape3.10.1軟件繪制“PSD-靶點-疾病”互作網絡。運用Cytoscape3.10.1中的Centiscape2.2插件設定閾值并獲得核心靶點，使用String數據庫進行蛋白質互作（PPI）分析，通過David數據庫對核心靶點進行KEGG通路和GO功能富集分析。最后將核心靶點依次與PSD進行分子對接。通過Transwell和Western blotting法對PSD的作用及機制進行驗證。結果 網絡藥理學結果顯示，共篩選出PSD潛在靶點285 個及藥物與疾病核心靶點26 個。GO分析獲得175 個條目，涉及生物大分子（蛋白質、DNA、RNA）的結合、酶活性、基因轉錄調控等方面。KEGG分析獲得46個條目，涉及癌癥途徑、化學致癌-受體活化、癌癥中的微小RNA、化學致癌-活性氧、癌癥中PD-L1 表達和PD-1 檢查點通路等。分子對接顯示，PSD與MTOR、HDAC2、ABL1、CDK1、TLR4、TERT、PIK3R1、NFE2L2、PTPN1 有較高的結合性。Transwell 和Western blotting 結果顯示，PSD抑制TNBC細胞侵襲遷移且降低其MMP2、MMP9、N-cadherin 及關鍵蛋白p-mTOR、ABL1、TERT、PTPN1、HDAC2、PIK3R1、CDK1、TLR4 和細胞核內NFE2L2 的表達（Plt;0.05），PSD可通過這些靶點阻礙TNBC侵襲轉移。結論 PSD通過多靶點和多途徑抑制TNBC侵襲轉移，為后續深入的機制研究提供前期基礎，為TNBC藥物研發提供新思路。

關鍵詞：白頭翁皂苷D；網絡藥理學；分子對接；三陰性乳腺癌；侵襲；轉移

三陰性乳腺癌（TNBC）是一種高度分化的乳腺癌亞型，占乳腺癌的10%～20%，表現為人表皮生長因子受體2、雌激素受體和孕激素受體表達缺失［1］。高度侵襲轉移和藥物靶點缺乏一直是影響TNBC 患者預后的重要因素［2］。……