研究者發起的未上市產品臨床研究的挑戰、對策和倫理審查要點

〔摘要〕研究者發起的臨床研究是涉及以人為研究參與者的科技活動的重要組成部分，其中高質量的研究者發起的臨床研究在條件許可時可用于支持藥物、醫療器械等產品上市、注冊申請。目前研究者發起的臨床研究與企業發起的臨床試驗有著巨大差距，未上市產品用于研究者發起的臨床研究存在法規尚不支持、研究經費支持力度不足、臨床研究管理部門能力有待提升、臨床研究專業化團隊薄弱、倫理審查難以匹配需求等問題。可通過完善法規并小范圍先行試行、保障充足的研究經費、加強臨床研究管理體系建設、打造臨床研究專業化團隊、確保倫理審查質量和嚴格跟蹤審查、從倫理審查向研究參與者保護體系轉變、加強培訓研究者等措施應對挑戰。倫理委員會應嚴格審查風險獲益比，知情同意，研究經費，損害的賠償，研究團隊成員資質和設備，利益沖突管理等要點。

〔關鍵詞〕研究者發起的臨床研究；未上市產品；倫理審查；倫理委員會

〔中圖分類號〕R-052 〔文獻標志碼〕A 〔文章編號〕1001-8565（2025）01-0031-09

DOI： 10. 12026/j. issn. 1001-8565. 2025. 01. 05

【基金項目】 2022年陸軍軍醫大學人文社會科學基金重點項目“我市涉及人的健康相關研究倫理治理的現狀與對策研究”（2022XRW02）

Challenges， countermeasures， and key points of ethics review in investigator-initiated clinical trials of unlisted products

NIAN Honglei1， LI Jihong1， ZHOU Jiyin2

（1. Office of Ethics Committee， Beijing Shijitan Hospital， Capital Medical University， Beijing 100038，China； 2. Clinical Medical Research Center， the Second Affiliated Hospital of Army Medical University，Chongqing 400037， China）

Abstract： Investigator-initiated clinical trials（ IIT） are an important part of scientific and technological activities involving human study participants. Among them， high-quality IIT can be used to support the marketing and registration application of drugs， medical devices， and other products when conditions permit. Currently， there is a huge gap between IIT and industry-initiated clinical trials. The use of unlisted products in IIT has problems， such as lack of regulatory support， insufficient research funding support， the need to improve the ability of clinical research management departments， the weakness of professional clinical research teams，and the difficulty of ethics review to match the demands. The challenges could be addressed by improving regulations and conducting pilot trials on a small scale， guaranteeing adequate research funding， strengthening the construction of clinical research management systems， building professional clinical research teams，ensuring the quality of ethical reviews and strict follow-up reviews， shifting from ethical reviews to a system for protecting research participants， and reinforcing training for researchers. Ethics committees should strictly review key points， such as the risk-benefit ratio， informed consent， research funding， compensation for damages， qualifications and equipment of research team members， and management of conflict of interest.

Keywords： investigator-initiated clinical trial； unlisted product； ethical review； ethics committee

研究者發起的臨床研究（investigator-initiated clinical trials，IIT）是發揮研究者主觀能動性和創造力的有效路徑，IIT通常是企業發起的臨床試驗未涉及的領域，不是商業導向臨床研究的主要焦點問題，而以確認、改進臨床中與診斷、治療、預防相關的重要問題為目的[1]，解決的臨床問題較臨床試驗更多樣。IIT與臨床試驗并行，兩者相輔相成，互為補充。由于IIT不是完全由企業贊助的，因此研究結果更加公正[2]。高質量IIT亦可用于支持新的適應證或作為注冊許可的一部分[2]，對于醫療學術、產業方面都有促進作用。

中國臨床資源豐富，開展臨床研究優勢明顯，2014年中國在Clinical Trials.gov上注冊的IIT項目數為686項，而2023年注冊數為1 976項，在一定程度上反映了中國IIT正處于蓬勃發展中。由于IIT的設計、實施及質量與臨床試驗存在巨大差異，使得監管部門、企業和研究者在利用IIT支持藥物、醫療器械等產品研發時還存在顧慮。同時，由于現行法規如《醫療衛生機構開展研究者發起的臨床研究管理辦法》（以下簡稱“《管理辦法》”）僅允許使用已上市產品開展IIT，中國尚不允許未上市產品用于IIT，醫療衛生機構審查過程就會面臨挑戰。

1 IIT用于支持藥物、醫療器械等產品研發的現狀

高質量IIT可以作為藥品上市評審的直接證據或重要參考，尤其是在藥品擴大適應證方面具有較廣泛的應用。在早期研究中基于Ⅰ期臨床試驗過程中發現的問題，設計IIT方案，再根據IIT的結果指導Ⅱ期臨床試驗的設計和實施，是臨床常見的研究思路，相關的IIT結果亦可用于支持藥物研發。產品上市后，為了擴大適用范圍、延長產品生命周期，需要不斷推出新的適應證，基于風險和投入產出考慮，IIT成為藥品上市后拓展新適應證的重要方式，IIT是申報新適應證Ⅱ期臨床試驗的重要依據。原國家食品藥品監督管理局在2012年發布的《已上市抗腫瘤藥物增加新適應證技術指導原則》中指出，符合藥物臨床試驗管理規范的高質量 IIT數據，可用于藥品注冊審評或支持已上市抗腫瘤藥品增加腫瘤領域新適應證。在細胞治療領域，中國臨床研究監管實行“雙軌制”，《體細胞臨床研究工作指引（試行）》指出，滿足一定條件的醫療衛生機構可以在臨床試驗前開展早期探索性IIT，能夠進行初步的數據收集以及對體細胞治療產品進行安全性和有效性的初步驗證，為臨床試驗指引方向，并提供支持、促進轉化，細胞治療產品研發企業向國家藥品監督管理局提出藥物臨床試驗申請時，可利用已獲得的IIT數據作為重要證據。但對于醫療衛生機構的等級、醫療水平、臨床研究水平、設備和研究人員、研究經費、研究質量控制體系、研究參與者權益保護等方面有嚴格規定。

在2021年，美國食品藥品監督管理局基于一項IIT的數據，批準普樂可復與其他免疫抑制性藥物聯用，預防接受肺移植的成人和兒科患者的器官排斥反應[3]。歐洲藥品質量管理局基于一項IIT的結果，批準美羅華（利妥昔單抗）擴展適應證用于治療成人尋常型天皰瘡患者[4]。2023年1月，日本藥品醫療器械管理局基于一項日本國內由研究者發起的Ⅱ期單臂臨床試驗結果，批準溶瘤病毒藥物Teserpaturev（G47？，DS-1647）用于治療惡性、復發性神經膠質母細胞上市申請[5]；2023年9月，又基于一項日本國內由研究者發起的開放性單臂Ⅱ期臨床試驗的結果，全球首次批準了注射用“帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+透明質酸酶α”新適應證上市許可，用于癌癥化療后進展的HER2陽性、不可切除的晚期或復發性結直腸癌[6]。

2018年，原國家食品藥品監督管理局藥品審評中心基于3項IIT提供的強有力的證據，批準貝伐珠單抗聯合以鉑類為基礎的化療方案可用于晚期非鱗狀非小細胞肺癌的一線治療。國家藥品監督管理局藥品審評中心依據IIT的結果，2020年6月批準地舒單抗用于絕經后骨質疏松癥女性中減少骨質疏松性骨折，2022年5月批準伊基侖賽注射液用于治療視神經脊髓炎譜系疾病的臨床試驗申請，2023年2月批準了信迪利單抗聯合貝伐珠單抗生物類似物治療和化療用于經表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療失敗的EGFR陽性非小細胞肺癌患者，2023年8月批準KQ-2003自體嵌合抗原受體T細胞注射液用于復發/難治性多發性骨髓瘤的臨床試驗申請。2023年3月湖南省藥品監督管理局根據IIT和臨床試驗結果，批準第二類醫療器械注意力強化訓練軟件用于6～12歲注意缺陷多動障礙兒童的輔助治療和康復訓練。2024年1月國家藥品監督管理局藥品審評中心批準BRL03注射液用于晚期實體瘤，包括肺癌和胃癌等的臨床試驗申請；2024年1月批準伊基奧侖賽注射液用于難治性全身型重癥肌無力的臨床試驗申請。由此可見，IIT在國內外的藥物、醫療器械等產品研發領域都是重要的組成部分。

2 挑戰

2. 1 法規尚不支持

目前國內尚無明確針對未上市藥物、醫療器械、特殊醫學用途配方食品、保健品等產品開展IIT的法規、倫理審查指引和行業規范。《管理辦法》規定以手術和操作、物理治療等為干預措施的臨床研究，應當使用已上市產品。對于未上市產品開展IIT尚無明確規定和細則。以產品上市為目的的臨床研究應參考《中華人民共和國藥品管理法》《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）及《醫療器械臨床試驗質量管理規范》管理，并經過國家藥品監督管理局批準。

在一些特殊情形下，《體細胞臨床研究工作指引（試行）》允許開展未上市體細胞的IIT，《已上市抗腫瘤藥物增加新適應癥技術指導原則》允許開展已上市抗腫瘤藥物的超適應證研究。未經國家藥品監督管理局批準的未上市產品IIT也可在一定程度上被支持和鼓勵，在醫療衛生機構立項前可向國家藥品監督管理局針對研究開展合規性進行咨詢。

2. 2 研究經費支持力度不足

研究經費不足是未上市產品IIT面臨的關鍵挑戰之一。目前國內臨床研究基金有國家衛生健康委的“臨床學科重點項目”以及“衛生行業科研專項經費”，各省級科委也設基金用于支持臨床研究，各醫學會也支持相關臨床基金。但臨床研究基金仍相對不足。

此外，在經費管理和研究周期方面，現行的研究基金存在著與臨床研究的實際需求的匹配度低的難題。在研究周期方面，很多臨床研究在立項之初就規定3年或5年結題，而臨床研究周期通常較長，導致很多研究沒有足夠時間完成隨訪。與基礎研究不同，臨床研究不需要大部分經費用于購買試劑或設備，而是需要較多經費用于支付研究參與者的補償、賠償以及用于研究參與者的招募和管理，如臨床研究監查、數據管理等。根據目前研究經費的管理辦法，勞務費的占比較低，而且勞務費在傳統意義上也并不適用于聘用研究助理或數據管理人員。經費的缺乏導致沒有足夠的經費匹配相應的研究團隊以及用于研究參與者的補償、賠償等，研究參與者權益難以得到保障。針對臨床研究的經費投入不足和經費管理制度滯后，亟須突破基礎研究的范式。

2. 3 臨床研究管理部門能力有待提升

2. 3. 1 未設置獨立的管理部門

目前，許多醫療衛生機構對于IIT的管理未設置獨立管理部門，根據張玥等[7]對深圳市12家醫療衛生機構的調查顯示，4家暫未設立臨床研究管理部門，6家暫未設立臨床研究管理委員會。

2. 3. 2 IIT的管理標準低于臨床試驗

IIT由不同的管理部門管理時，對于IIT的管理可能更為松懈；由相同的管理部門管理時，對IIT與臨床試驗執行不同的制度與標準操作規程，人員和資源向臨床試驗傾斜，對IIT重視度相對不夠。

2. 3. 3 缺乏質量控制體系

管理部門對于IIT的立項管理、過程管理、質量控制較多停留在書面材料上，缺少實質性干預[20]，導致IIT質量堪憂。

2. 3. 4 缺乏數據監查委員會

未上市產品IIT因較少使用數據管理系統，導致其數據的保存規范性欠佳，研究過程記錄、原始資料的保存缺失，常無法通過溯源證明研究質量。數據是臨床研究的重要一環，只有遏制虛假、錯誤數據，才能保證未上市產品IIT數據的真實性和完整性，從而用于支持藥物、醫療器械等產品研發。

2020年9月，國家藥品監督管理局藥品審評中心發布了《藥物臨床試驗數據監查委員會指導原則（試行）》，明確說明了數據監查委員會在保護研究參與者安全性、判斷研究有效性、研究質量監查、提升研究科學性等方面的重要性和必要性，該指導原則主要適用于臨床試驗，對于IIT也可參考。

組建數據監查委員會已成為開展高風險臨床研究的國際要求，國內為IIT組建數據監查委員會仍處于探索階段，實踐較少，從監管部門到醫療衛生機構和研究者，對于數據監查委員會相關的安全檢查項目或組織的認識仍然相對薄弱。

2. 4 臨床研究專業化團隊薄弱

2. 4. 1 研究者管理能力不足

通常臨床醫生開展IIT，不同于臨床診療，IIT需要研究者花費大量時間對研究參與者進行干預、觀察和隨訪。在繁重的臨床診療工作之余進行臨床研究，研究者往往精力不足，難以高質量完成臨床研究。研究者對臨床研究缺乏經驗，如倫理和法律考慮、方案設計、研究啟動和管理、安全監測以及數據管理等。另外，研究者往往重視研究成果，缺乏保護研究參與者的意識，存在對臨床診療和臨床研究區分不清，對于研究參與者的風險評估不全面，對于臨床研究過程中的安全性事件處理不到位等現象。

2. 4. 2 缺乏臨床研究專業人才培養體系

臨床研究方法學培訓是中國IIT培訓有待完善的部分，IIT培訓班開展的數量很多，但短期培訓不足以顯著提升研究者的研究能力，目前高校對臨床專業學生研究能力的培養模式和評價體系還在探索過程中[8]。研究醫生通過將臨床研究成果轉化為臨床應用，在推進醫學發展方面發揮著至關重要的作用。中國研究醫生團隊相對匱乏，研究醫生培養體系還需健全完善，部分醫學院校并未設置專門的臨床研究專業。一些醫療衛生機構雖然已設置專職的研究醫生，但由于缺乏研究醫生進一步發展的渠道、醫學院校關于臨床研究課程設計不足等問題，專職的研究醫生團隊仍顯匱乏。

2. 4. 3 臨床研究輔助專業人才缺口大

目前IIT最缺臨床研究輔助團隊，尤其是統計人員、項目協調以及質量控制人員。臨床研究輔助人員能夠為研究者在臨床研究和成果轉化等方面提供專業服務，但目前尚未建立臨床研究輔助人員培養體系，導致此類人員匱乏，無法提供方案設計、質量控制、數據管理、統計分析等技術支持。且缺乏合理的職業規劃，為研究者提供支撐服務不足，需要制定相應的方案和政策予以改善。

2. 5 倫理審查難以匹配需求

2. 5. 1 IIT倫理審查難度大

IIT的倫理審查起步較晚，發展尚不完善，倫理審查難度大。未上市產品IIT的倫理審查相較于已上市產品IIT和臨床試驗更具復雜性和挑戰性，這對倫理委員會的審查能力提出了更高的要求。在臨床試驗前開展的探索性體細胞IIT，有助于解決臨床難治性疾病、罕見病、危重癥疾病的需求。但體細胞IIT的以往研究經驗較少，首次人體研究對研究參與者的風險較高。如何利用非臨床資料評估臨床研究的風險，且兼顧研究參與者個體獲益和社會獲益，以保障研究參與者的權益，是未上市體細胞IIT倫理審查的難點。在藥物批準適應證的臨床試驗階段，當動物實驗發現藥物的新適應證后，研究者常以科學探索興趣為出發點，開展未上市藥物的IIT。也有可能以IIT名義發起卻由企業贊助，企業可能免費提供研究藥物而不承擔其他責任。由于研究者常無法獲得已有的藥物臨床試驗的前期結果，如果未上市產品IIT的前期研究結果難以支撐科學假說，且有限時間內難以保障完善的研究方案，缺乏科學性的未上市產品IIT研究方案將無法獲得科學可信的研究結果。未上市產品IIT的研究方案也常缺乏風險控制措施，包括未明確預期不良事件的處理措施，雙盲設計時未制定緊急揭盲標準和有效救治措施。

2. 5. 2 倫理審查能力難以勝任挑戰

未上市產品IIT由于安全性資料有限，導致難以預測研究風險，并且未上市產品IIT常涉及細胞治療、人工智能、基因編輯等前沿技術，為倫理審查帶來更復雜的科學及倫理問題。委員和秘書對未上市產品IIT的合規性和審查要點、形式審查注意事項，均難以勝任挑戰。倫理委員會在倫理審查過程中應敏銳地識別研究設計中挑戰倫理原則的問題，例如：研究的科學價值存疑、研究參與者獲益和社會價值與參加研究承擔的風險不合理、研究參與者的“自愿”受到質疑、研究的補償和賠償不到位、知情同意書的風險信息不全面、招募廣告有誘導性語言、研究參與者個人信息和隱私保護不到位、納入弱勢群體的理由不充分等。

2. 5. 3 跟蹤審查頻率難以確定

跟蹤審查是倫理委員會保障研究參與者安全及合法權益的重要方式。倫理委員會在審查過程中依據研究風險大小、研究性質、研究參與者健康狀況、研究持續時間等因素，綜合考量以確定恰當的定期審查頻率。由于未上市產品IIT前期的安全性和有效性資料有限，缺乏相關臨床試驗結果，難以評估研究風險，因此無法準確給出定期審查頻率，這不利于動態評估研究的風險獲益比變化，無法及時保護研究參與者的安全。

3 對策

3. 1 完善法規，必要時小范圍先行先試

目前亟須進一步完善和推行《管理辦法》，從國家層面提高對未上市產品IIT的重視，確有必要時出臺未上市產品用于IIT的法規，從法律層面規范未上市產品IIT，確定開展范圍、管理部門以及承擔主體責任的醫療衛生機構資質。政府有關部門可依法制定實施細則，對臨床研究的開展條件、立項、實施、數據管理、結果公布、監查標準以及配套的硬件軟件等給出指引，明確違規或造假等造成不良后果的處罰方式。使上級科技管理部門及醫療衛生機構有法可依、有規可循，同時明確各部門職責，使未上市產品IIT合法合規開展。對于沒有管理和審查能力的醫療衛生機構及研究者，可以限制其開展未上市產品IIT的資格。

可在小范圍先試行，總結出全國可推行的法規細則，以規范未上市產品IIT，促進未上市產品IIT支持藥物、醫療器械等研發。比如在國外已上市在國內未上市的產品，已有安全性數據的支持，需要在國內獲取一些研究知識，轉化為產品的目的尚不明確，獲取的研究成果將公開發表，對科學認知有正向的促進作用。或在一些迫切需要創新的領域，如缺乏有效治療手段的疾病、罕見病的治療，由于孤兒藥的研發成本高，相應的產品不具備上市的條件，研究對于患者具有潛在的社會價值，如果不開展臨床研究，將導致這部分疾病無法得到研究進展，將患者置于困境。以上情形的臨床研究在經過臨床研究管理部門的科學性審查和倫理委員會審查并批準后，在具備開展條件的醫療衛生機構可以考慮適當鼓勵開展。

3. 2 保障充足的研究經費

3. 2. 1 鼓勵企業、學術組織、基金會、社會團體等資助

當開發新適應證或開展療效研究的藥物或醫療器械時，研究結果可能直接有利于企業，因為藥物、醫療器械的新適應證可以延長專利和增加市場占有率。因此，可鼓勵企業通過合法的捐贈途徑來資助未上市產品IIT，對此，可以事先約定某些知識產權或研究成果回報的要求，簽訂合作協議。主要研究者及所在醫療衛生機構亦可多方籌資，與政府科技管理部門、慈善機構、企業等各方一起推進未上市產品IIT的發展。

3. 2. 2 擴大對臨床研究的支持

為了使臨床診療與臨床研究形成相互促進的關系，應增加研究基金中對于臨床研究的經費支持力度，并根據臨床研究的特點設置經費的支出比例以及項目周期，改善臨床研究經費不足和不匹配的現狀，以加快成果轉化，更好地促進臨床診療水平提高。

3. 2. 3 完善研究經費管理制度

醫療衛生機構應完善研究經費管理制度，其中包括未上市產品IIT的經費管理規則，并應明確項目管理的不同部門職責、流程、工作要求與標準。2023年11月北京市衛健委發布的《關于進一步提升北京市臨床研究水平若干措施》提出：“鼓勵醫療衛生機構將不低于2%的可支配收入或不低于10%的臨床試驗等技術和轉化服務收入用于支持IIT”。醫療衛生機構應設立臨床研究專項經費、研究參與者損害救治專項基金并根據研究風險購置臨床研究責任保險。

3. 3 加強臨床研究管理體系建設

3. 3. 1 設置獨立的臨床研究管理部門

醫療衛生機構應成立獨立的臨床研究管理部門，制定管理辦法、制度和標準操作規程，對臨床研究進行全流程管理。未上市產品IIT應當與臨床試驗使用相同標準的質量管理體系，經過嚴格的科學性審查、倫理審查、系統備案方可開展研究，并在研究進行過程中，實施有效監管。

3. 3. 2 完善臨床研究管理體系

科學合理的組織架構是保證開展未上市產品IIT的必要條件。中國可參考國外的管理模式，整合現有資源，包括臨床研究管理部門、倫理委員會、學術委員會、財務部門等相關部門，明確各部門職責，建立明確的工作制度，構建適合中國的醫療衛生機構臨床研究管理體系[9]。

3. 3. 3 積極推進基于風險的研究管理

臨床研究可根據研究的風險程度進行分層管理，即基于風險的研究管理。未上市產品IIT由于已有的安全性和有效性數據有限，研究風險不確定性較大，在研究風險評估時應保證科學、合理、全面、充分。對于判定為高風險的研究，臨床研究管理部門應設置監查計劃，定期對研究過程及研究數據進行監查，以提高研究質量，并建議設置數據監查委員會。

3. 3. 4 組建質量控制團隊

質量控制是促進未上市產品IIT支持藥物、醫療器械等產品研發的重要手段。在國家鼓勵藥物及醫療器械創新、促進全球同步研發的大環境下，臨床研究管理部門應盡快建立完善的質量控制體系，由被動發現問題的現狀向主動預防風險轉變。醫療衛生機構可通過組建專業的質量控制團隊來加強對未上市產品IIT的管理。由臨床研究管理部門組建質量控制團隊，適當借鑒藥物臨床試驗核查的標準和經驗，對未上市產品IIT進行現場核查，以發揮把控進度、提升質量、有效監查的作用。

3. 3. 5 明確各部門職責，協同強化審查

政府科技管理部門的職責是根據國家科學發展的戰略需求資助相關研究，但并沒有批準未上市產品IIT開展的行政職能。需通過醫療衛生機構的立項審查和倫理審查，并在國家醫學研究登記備案系統備案后方可開展。醫療衛生機構管理部門在立項前應組織專家進行專業論證，嚴格按照法規要求進行審查，對于需要到藥監部門登記的未上市產品IIT應要求研究者在取得藥監部門批準或備案默認后，不能因為科技管理部門已經對研究進行資助就批準不符合法規要求的未上市產品IIT。倫理委員會在研究立項通過后應再次對研究的合規性進行確認，并對研究的倫理性進行嚴格的審查。政府科技管理部門、醫療衛生機構臨床管理部門、倫理委員會應共同提高對于未上市產品IIT的認識，強化未上市產品IIT的審查，落實管理主體責任、嚴格把關。

3. 4 建立數據監查委員會

國內目前有研究機構為高風險IIT配置數據監查委員會，結果顯示有效地控制了研究風險，提高了研究質量[10]。未上市產品IIT配置數據監查委員會是保證安全性和有效性的有效方式。鑒于國內大多數醫療衛生機構還未單獨設立數據監查委員會，所以醫療衛生機構有必要開展相關的培訓，以提高研究者的認識[1]。并且加強培訓建立專業的數據監查委員會技術隊伍，為數據監查委員會監查提供保障。

3. 5 打造臨床研究專業化團隊

3. 5. 1 組建臨床研究輔助專業化團隊

臨床研究輔助人員對于開展未上市產品IIT發揮著重要的作用，醫療衛生機構應建立專業的臨床研究輔助團隊，包括統計師、質量管理人員、數據管理人員、研究助理等。從多層次引進專業人才，并完善職稱晉升及職業發展規劃，以提高人才團隊穩定性。

3. 5. 2 籌建臨床研究專業人才培養體系

隨著國內臨床研究水平和創新能力的快速發展，專職的研究醫生才能推動未上市產品IIT發展、提高未上市產品IIT質量。應在國家層面制定臨床研究專業人才培養計劃，可通過在醫學院校設置臨床研究專業學習理論知識、在規培階段加強臨床研究實踐豐富研究經驗、設置評價體系以考核專業水平的方式培養臨床研究專業人才。此外，醫療衛生機構應明確研究醫生的職業發展規劃，制定職稱晉升路徑以及績效考核標準，以提高研究醫生的職業發展動力。

3. 5. 3 引入稽查和監查的專業隊伍

監查和稽查是未上市產品IIT質量控制的重要措施，自臨床試驗開展核查以來，國內臨床試驗質量得到了階段性的提升，臨床試驗的監管體系目前已經較為完善，具有穩定的監查、稽查隊伍。由于未上市產品IIT種類繁多，研究內容復雜，現有隊伍無法滿足監管需求。應參照臨床試驗監管體系的建設，組建一支能夠對未上市產品IIT開展監查和稽查的專業隊伍，承擔起未上市產品IIT質量保障的重任。

3. 6 確保倫理審查質量和嚴格跟蹤審查

中國亟須明確未上市產品IIT的倫理審查規范，對審查未上市產品IIT的醫療衛生機構和倫理委員會資質進行規定，并明確未上市產品IIT的倫理審查細則，加強未上市產品IIT倫理審查的規范性，使研究參與者的權益保護有法律依據。未上市產品IIT的內容和類型日益復雜，對倫理委員會的審查能力提出了更高的要求。

臨床試驗有較成熟的研究團隊，研究的科學性和倫理性更有保障，而未上市產品IIT前期研究結果和研究團隊更薄弱，其研究設計存在風險的可能性更大。對于未上市產品IIT的倫理審查應該與臨床試驗保持一致的嚴格標準，甚至應該投入更多的精力。因此，醫療衛生機構應加強倫理審查人才隊伍建設、完善科室建制，保證倫理委員會審查的獨立性以及加強倫理教育與培訓，加強倫理審查規范化管理。

倫理委員會應該更嚴格落實未上市產品IIT的跟蹤審查，尤其是影響研究參與者風險的研究方案的修正、影響研究參與者權益的知情同意書及招募材料的修訂，以及研究過程中發生的安全性事件以及方案違背等情況。目前需要從法規方面細化倫理跟蹤審查的操作細則，將倫理跟蹤審查提升到更高的行政法規層面。另外，可通過加強研究者倫理培訓，以強化研究者提交跟蹤審查申請的意識。

3. 7 從倫理審查向研究參與者保護體系轉變

倫理審查制度主要集中在上報的書面文件，對于研究開展的實際情況缺乏了解[11]。但一些知情同意書簽署以及不良事件和方案違背發生的情況，無法僅從上報材料中掌握，需要專業人員開展現場稽查才能發現，倫理委員會很難通過全面的實地訪查對研究進行監管。為了對臨床研究進行有效監管，應由當前的倫理審查向研究參與者保護體系轉變。研究參與者保護體系綜合了倫理委員會、學術委員會、利益沖突管理辦公室、質量保證辦公室、培訓中心、生物安全委員會、數據安全委員會等部門，是一個全面的管理監督系統，也是國際知名醫學研究機構在促進研究參與者保護方面的有效模式[12]。建立完善的研究參與者保護體系已成為研究機構提高臨床研究質量、保護研究參與者權益的必然趨勢。

3. 8 加強培訓，引導研究者自覺遵守倫理規范

規范未上市產品IIT的開展，首先要提升研究者的倫理意識，應在法規層面明確倫理培訓的重要性；對于實施未上市產品IIT的研究者，應將倫理知識考核合格作為其開展臨床研究的一個前提。其次，醫療衛生機構、國家藥品監督管理局高級研修學院、各學術組織等機構應進一步完善倫理培訓體系，增加研究者倫理培訓的知識內容、豐富培訓形式，以提高研究者的倫理水平。最后，高校應開設臨床研究倫理課程，增進醫學生對于臨床研究的了解，提高保護研究參與者權益的意識[13]。

4 倫理審查要點

倫理委員會成員應具備較高的科學水平、豐富的臨床研究經驗以及敏銳的職業洞察力，能夠運用前瞻性的眼光評判研究的科學性、倫理性及安全性。

4. 1 慎重評估風險獲益

研究應盡可能使用最少例數開展，可從小樣本、單中心開始進行，避免盲目開展大樣本、多中心研究。研究參與者的個人獲益與社會獲益通常有沖突，當研究參與者沒有直接獲益時，倫理委員會應考慮研究參與者承擔的風險相對于社會預期獲益是否合理。未上市產品IIT的范圍通常為晚期惡性腫瘤、缺乏有效治療手段的疾病、罕見病等的情況，使用的常是臨床中尚未被證實有效的干預措施，研究的藥物或醫療器械等產品通常具有較高的不確定性風險并可引起未知嚴重不良事件，對研究參與者具有較大的風險。因此，倫理委員會應重點關注其臨床前研究基礎是否充分，能否證明產品安全性。在倫理審查的過程中，如何判斷研究的風險，需要倫理委員會具有敏銳的判斷力，這要求相關人員具有較高的學術素養與IIT審查的經驗。

4. 2 充分的知情同意

未上市產品IIT的風險通常更高，知情同意書應全面闡述已知的研究風險，包括各種不良事件發生率以及潛在的不良事件，避免以“風險很低”“幾乎沒有風險”等籠統概括。對于未上市產品IIT中屬于重癥或疾病終末期的研究參與者，因自身病情嚴重，對主管醫生具有強烈的依賴關系，可能在知情同意過程中影響其做出是否參加臨床研究的判斷。倫理委員會審查時應考慮這種依賴心理，要求采取針對性措施，避免此依賴關系影響研究參與者的真實意愿，包括在知情同意過程中強調研究參與者的權利，并由一位適當的、有資格且完全獨立于這種關系之外的研究人員來獲取知情同意。

4. 3 購買研究經費和保險

考慮未上市產品IIT常常面臨經費不足的情況，倫理委員會應審查研究經費能否提供滿意的研究條件和資源，并且簽署了正規的研究合作協議，必要時應在知情同意書中告知經費來源。對于無法支付研究費用以及研究參與者補償與賠償的IIT，倫理委員會可以不批準其開展。雖然目前法規并未強制臨床研究需要購買保險，但考慮主要研究者作為個人賠付能力有限，而未上市產品IIT通常風險較高，為保證研究參與者發生損害時能夠得到賠付，應當為研究參與者購買保險。倫理委員會應對保險購置的細節，包括賠付的范圍、限額等進行審查。應在知情同意書中明確告知保險限額以及限額不能覆蓋的部分的承擔主體。對于損害的鑒定方面，考慮未上市產品IIT由醫療衛生機構承擔申辦者的職責，為避免利益沖突，對于損害的鑒定可申請由獨立的第三方進行判定。

4. 4 嚴格審查研究團隊成員資質和設備

專業的研究團隊是開展未上市產品IIT的重要前提，倫理委員會應對研究團隊的組成和資質進行嚴格的審查。承擔未上市產品IIT的醫療衛生機構應有足夠的研究實施實力和風險承擔能力，承擔未上市產品IIT的主要研究者應具有足夠的風險把控能力，具備開展臨床研究的豐富經驗，且在相關領域具有一定的研究基礎及影響力。研究團隊組成應合理，并經過倫理和研究設計的培訓，具有開展臨床研究的資格、經驗以及充足的時間。研究過程中，由研究者作出與研究相關的醫療決定，以保證研究參與者研究期間發生安全性事件時得到恰當的治療。未上市產品IIT安全性具有較高的不確定性，研究團隊中應有能夠展開緊急治療的人員，保證研究參與者的安全性。

4. 5 完善臨床研究管理體系

完善的臨床研究管理體系是開展規范的未上市產品IIT的重要條件。臨床研究管理部門除了立項管理以及合同審核、經費管理、質控等過程管理之外，還應承擔起行政管理的責任。對于在安全性評估過程中存在嚴重安全風險的未上市產品IIT，應及時暫停或終止。對于違反法律法規、違背倫理原則、違反科研誠信、存在不正當利益等行為，應對主要研究者進行相應的處罰，履行監督管理的職責。

4. 6 加強研究的利益沖突管理

由于未上市產品IIT產生的研究結果有可能有利于企業的藥物、醫療器械等產品上市或新增適應證，具有服務于藥物、醫療器械等產品使用和銷售的潛在經濟價值。倫理委員會應重點考慮未上市產品IIT的公益性和商業性的問題，確保研究的開展不以服務于產品為目的，而是為了獲取知識、解決未被滿足的臨床需求，避免企業為了加快研究進度和降低研究成本而資助IIT。主要研究者甚至醫療衛生機構可能直接或間接與研發的產品存在利益沖突，如專利、股份等經濟利益可能會影響主要研究者在臨床研究過程中作出公正的判斷。主要研究者遞交倫理審查申請時應提供科研誠信承諾書、利益沖突聲明、研究結果發表的聲明等文件。利益沖突常會以隱秘的方式存在和發生作用，需要倫理委員會具有敏銳的判斷力和充分的考量，在倫理審查時要充分評估利益沖突對主要研究者履行職責可能帶來的負面影響，保護研究參與者的權益。

5 結語

目前中國未上市產品IIT尚處于起步階段，在法規完善、經費支持、團隊建設、倫理審查、管理體系建設、數據管理、平臺建設等方面仍存在挑戰。我們應借鑒發展相對成熟的藥物臨床試驗體系以及發達國家的管理經驗，建議衛生健康監管部門、醫療衛生機構臨床研究管理部門、倫理委員會等方面加大對未上市產品IIT的支持力度。

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