伊伐布雷定治療維持性血液透析期間合并慢性心力衰竭的終末期腎病患者的臨床觀察

關鍵詞伊伐布雷定；終末期腎病；維持性血液透析；慢性心力衰竭；心功能；炎癥

終末期腎病患者需行終身性腎臟替代治療，包括維持性血液透析（maintenancehemodialysis，MHD）、腹膜透析和腎移植等，其中MHD技術成熟、療效確切，目前應用最為廣泛[1]。但是，終末期腎病患者MHD期間易發生心血管不良事件。研究顯示，終末期腎病MHD期間合并慢性心力衰竭（chronicheartfailure，CHF）的患病率高達44%，而該類患者的5年生存率僅為12.5%[2―3]。如何提高終末期腎病患者MHD期間的心功能是改善其預后的關鍵所在。伊伐布雷定作為一種選擇性、特異性竇房結If通道阻滯劑，可有效改善CHF患者的左心室功能，提高患者生活質量，降低心血管死亡和心力衰竭惡化住院的風險[4]。美國心臟病學會、美國心臟協會、美國心力衰竭協會更新的心力衰竭管理指南提升了伊伐布雷定的推薦級別，將其納入左室射血分數（leftventricularejectionfractions，LVEF）降低的CHF患者的標準化治療中[5]。本研究通過探索伊伐布雷定治療終末期腎病患者MHD期間合并CHF的臨床效果，以期為該類疾病的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

本研究的納入標準包括：（1）依據患者癥狀、體征及實驗室檢查結果診斷為CHF，其中LVEF≤40%；（2）患有終末期腎病并行MHD治療，治療周期在6個月以上；（3）英國急性透析質量倡議（AcuteDialysisQualityInitiative，ADQI）小組關于心力衰竭分級為3R～4NR級者[3R級指患者經透析治療后，日常活動引發的呼吸困難能夠減輕至紐約心臟病學會（NewYorkHeartAssociation，NYHA）分級Ⅱ級標準；3NR級指患者經透析治療后，日常活動引發的呼吸困難不能夠減輕至NYHA分級Ⅱ級標準；4R級指患者經透析治療后，休息狀態下出現的呼吸困難得到緩解，可達到NYHA分級Ⅲ級標準；4NR級指患者經透析治療后，休息狀態下出現的呼吸困難無法改善，不能達到NYHA分級Ⅲ級標準][6]。

本研究的排除標準包括：（1）合并房顫、房室傳導阻滯或其他惡性心律失常者；（2）血流動力學不穩定者；（3）嚴重肝功能不全者；（4）甲狀腺疾病引起激素水平紊亂者；（5）心包疾病、肺源性心臟病、惡性腫瘤者。

本研究的脫落標準包括：（1）治療期間死亡者；（2）依從性較差或發生嚴重藥物不良反應致無法繼續參與研究者。

1.2 分組

本研究采用前瞻性隨機對照設計方案，將2021年5月至2023年9月在我院治療且符合上述納入標準的120例MHD期間合并CHF的終末期腎病患者，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，各60例。本研究方案經我院醫學倫理委員會審核通過（審批編號YLL20210475）；所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

對照組患者均接受MHD，每次4h，每周3次（采用碳酸氫鹽透析液，透析液溫度35.5～36.5℃，透析血流量200～300mL/min，透析液流量500mL/min），并采用低分子量肝素鈉注射液（杭州九源基因工程有限公司，國藥準字H10980115，規格2mL∶5000IU）抗凝；同時，患者接受CHF常規治療，包括：地高辛片（華潤紫竹藥業有限公司，國藥準字H11020053，規格0.25mg）0.25mg口服，每天1次+單硝酸異山梨酯片（麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H10930189，規格10mg）10mg口服，每天2次+琥珀酸美托洛爾緩釋片（瑞典Astra-ZenecaAB公司，國藥準字HJ20140807，規格23.75mg）23.75mg口服，每天1次+沙庫巴曲纈沙坦鈉片（四川科倫藥業股份有限公司，國藥準字H20234317，規格100mg），初始劑量為100mg口服，每天2次，第2～4周逐漸遞增，最高劑量不超過200mg，每天2次。觀察組患者MHD、CHF常規治療與對照組相同，同時加用鹽酸伊伐布雷定片（北京百奧藥業有限責任公司，國藥準字H20213404，規格5mg），初始劑量為5mg口服，每天2次，2周后若靜息心率（heartrate，HR）高于60次/min，則藥物劑量增加至7.5mg，每天2次。兩組患者均連續治療6個月。

1.4 觀察指標

（1）臨床療效：顯效為患者ADQI分級改善2～3個級別，呼吸困難等心力衰竭癥狀明顯緩解；有效為患者ADQI分級改善1個級別，呼吸困難等心力衰竭癥狀稍微緩解；無效為ADQI分級無改善或降低，呼吸困難等心力衰竭癥狀無改善或加重[7]。有效率（%）＝（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。（2）生命體征：以飛利浦G40E型心電多參數監護儀測量患者治療前后的收縮壓、舒張壓及HR。（3）心功能：以西門子ACUSONX700型彩色多普勒超聲診斷儀測量患者治療前后的LVEF、心輸出量（cardiacoutput，CO）、左室收縮末內徑（leftventricularend-systolicdiameter，LVESD）、左室舒張末內徑（leftventricularend-diastolicdiameter，LVEDD）。（4）心力衰竭相關標志物：治療前后空腹抽取患者靜脈血4mL，離心15min后留取血清，采用酶聯免疫吸附試驗（enzyme-linkedimmunosorbentassay，ELISA）測定血清氨基末端腦利鈉肽前體（N-terminalpro-B-typenatriureticpeptide，NT-proBNP）、癌抗原125（cancerantigen125，CA125）水平。相應試劑盒均購自上海康朗生物科技有限公司。（5）炎癥因子：治療前后空腹抽取患者靜脈血4mL，離心15min后留取血清，采用ELISA測定腫瘤壞死因子α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）、超敏C反應蛋白（hypersensitiveCreactiveprotein，hs-CRP）水平。相應試劑盒均購自南京澤維爾生物科技有限公司。（6）透析相關低血壓：MHD過程中患者的收縮壓明顯下降，降幅達到或超過20mmHg（1mmHg＝0.133kPa）或直接降至90mmHg以下，或平均動脈壓降幅達到或超過10mmHg，且患者表現出低血壓相關癥狀，即可診斷為透析相關低血壓。透析相關低血壓發生率（%）＝發生透析相關低血壓的患者例數/總例數×100%。（7）藥物不良反應：包括電解質紊亂、心動過緩、心房顫動、過敏性皮疹等。藥物不良反應發生率（%）＝發生藥物不良反應的患者例數/總例數×100%。

1.5 統計學方法

所有數據采用SPSS22.0軟件行統計學分析。計量資料采用Shapiro-Wilk檢驗進行正態性檢驗，不符合正態分布的數據以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；符合正態分布的數據以x±s表示，組間比較采用t檢驗。計數資料以例數或百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 一般資料

兩組患者的性別、年齡、透析齡、體重指數（bodymassindex，BMI）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）水平、白蛋白（albumin，ALB）水平、血尿素氮（bloodureanitrogen，BUN）含量、血肌酐（serumcreatinine，Scr）含量、尿素清除率（ureareductionratio，URR）、ADQI分級、終末期腎病的原發病、急性生理學與慢性健康狀況評價Ⅱ（AcutePhysiologyandChronicHealthEvaluation，APACHEⅡ）評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。觀察組有2例患者因無法配合治療退出研究，2例患者在治療過程中死亡，3例患者失訪，最終有53例患者納入本研究；對照組有1例患者因無法配合治療退出研究，3例患者在治療過程中死亡，5例患者失訪，最終有51例患者納入本研究。

2.2 臨床療效

觀察組患者的有效率為92.45%，顯著高于對照組的76.47%（P＜0.05）。結果見表2。

2.3 生命體征

治療前，兩組患者的收縮壓、舒張壓、HR比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的收縮壓、舒張壓、HR均較治療前顯著下降（P＜0.05），且觀察組患者的HR顯著低于對照組（P＜0.05）；但兩組患者的收縮壓、舒張壓比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見表3。

2.4 心功能

治療前，兩組患者的LVEF、CO、LVESD、LVEDD比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的LVEF、CO均較治療前顯著提高，LVESD、LVEDD均較治療前顯著減小（P＜0.05）；且觀察組患者的LVEF、CO均顯著高于對照組，LVESD、LVEDD均顯著小于對照組（P＜0.05）。結果見表4。

2.5 心力衰竭相關標志物

治療前，兩組患者的血清NT-proBNP、CA125水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清NT-proBNP、CA125水平均較治療前顯著下降（P＜0.05）；且觀察組患者的血清NT-proBNP、CA125水平顯著低于對照組（P＜0.05）。結果見表5。

2.6 炎癥因子

治療前，兩組患者的血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均較治療前顯著下降（P＜0.05）；且觀察組患者的血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平顯著低于對照組（P＜0.05）。結果見表6。

2.7 透析相關低血壓

觀察組患者的透析相關低血壓發生率為20.75%（11/53），顯著低于對照組的41.18%（21/51），差異有統計學意義（χ2＝5.088，P＝0.033）。

2.8 藥物不良反應

治療過程中未出現因嚴重藥物不良反應而中斷治療者。對照組和觀察組患者藥物不良反應總發生率分別為7.84%、11.32%，差異無統計學意義（χ2＝0.362，P＝0.742）。結果見表7。

3 討論

伊伐布雷定的主要藥理作用是阻斷超極化激活環核苷酸門控陽離子通道，延遲動作電位去極化的上升時間，最終發揮降低HR、減少心肌耗氧的作用，其對心室復極、心室內傳導及心肌收縮力并無影響[8]。研究發現，當NYHA分級為Ⅱ、Ⅲ級的CHF患者靜息HR大于70次/min時，β受體阻滯劑聯合伊伐布雷定可顯著降低患者的再住院率[9]。MHD患者具有的容量超負荷、鈣磷代謝異常、高尿酸血癥、貧血、營養不良、腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活及動靜脈內瘺等因素可促進利鈉肽水平提高、心室重構與心肌肥厚[10]，而CHF患者CO的下降可進一步減少腎臟血流灌注，形成惡性循環。MHD期間合并CHF的終末期腎病患者的治療關鍵點在于保護殘余腎功能，降低不良心血管事件發生率[3]。伊伐布雷定主要經肝臟和小腸中的細胞色素P4503A4酶代謝，尿排泄率低于20%[11]，對于腎功能正常或腎功能障礙者，其臨床效果和安全性相似，MHD患者使用伊伐布雷定的劑量亦和腎功能正常者一致。血液透析對伊伐布雷定的清除作用受透析模式及透析膜材質、孔徑大小、膜面積等多種因素影響，伊伐布雷定經患者口服1h后的血藥濃度即可達到峰值，有效半衰期為11h左右，同時其分子量較大，傳統低通量透析膜間歇性血液透析對其影響較小[8，11]。因此，MHD期間合并CHF的終末期腎病患者使用伊伐布雷定的方法與單純CHF患者的使用方法相同，無需進行劑量調整。

靜息HR與CHF預后呈顯著負相關，因此控制HR是治療MHD期間合并CHF的終末期腎病的重要目標[12]。本研究結果顯示，對照組患者治療后的HR仍保持較高水平，觀察組患者治療后的HR顯著低于對照組，而兩組患者治療后的收縮壓及舒張壓差異無統計學意義，這進一步說明伊伐布雷定聯合β受體阻滯劑降低患者HR的效果顯著；同時，有別于β受體阻滯劑，伊伐布雷定對患者血壓影響不大。伊伐布雷定通過有效降低HR可進一步降低心肌耗氧量，研究顯示，該藥可顯著減輕行冠狀動脈旁路移植術患者的心肌缺血缺氧性損傷，調節心肌細胞葡萄糖及脂肪酸代謝，改善心肌細胞酸中毒情況，增強心肌細胞功能，抑制左心房、左心室間質纖維化，同時并不會對心肌收縮力產生影響[13]。HR的降低還可促進心室舒張充盈時間延長，促使每搏輸出量顯著提高。本研究結果顯示，觀察組患者治療后的LVEF、CO均顯著高于對照組，LVESD、LVEDD均顯著小于對照組，說明伊伐布雷定聯合常規抗心力衰竭治療方案可顯著改善MHD期間合并CHF的終末期腎病患者的心功能，并抑制其左心室重構。

NT-proBNP是左心室收縮障礙標志物，亦是CHF病情進展及預后的標志物，高水平NT-proBNP預示預后不良[14]。血清NT-proBNP水平的影響因素較多，如年齡、心力衰竭分級等。本研究中，經伊伐布雷定治療后，患者血清NT-proBNP水平顯著下降，這可能與患者心功能改善、HR降低等因素密切相關。CA125是一種類似黏蛋白的糖蛋白復合物，不僅可作為卵巢癌的標志物，亦與CHF的病情密切相關。研究顯示，CHF患者與非CHF患者血清CA125水平差異顯著，且CA125水平與NYHA分級、肺毛細血管楔壓、胸腔積液量均呈正相關，其可作為重度CHF患者死亡的獨立預測因素[15]。本研究結果顯示，觀察組患者治療后的NT-proBNP、CA125水平均顯著低于對照組，與Ordu等[14]研究結果相似。

MHD患者長期處于微炎癥狀態，可導致冠心病、營養不良、促紅細胞生成素抵抗等多種并發癥。研究顯示，容量負荷過多、感染、CHF、過度的鐵負荷等因素均可顯著增強TNF-α、IL-6、hs-CRP等炎癥因子介導的炎癥反應，加重心肌細胞的炎癥性損傷[7]。文賢等[16]研究發現，伊伐布雷定可顯著降低急性心肌梗死合并心力衰竭患者的TNF-α、髓過氧化物酶及hs-CRP水平，減輕炎癥反應，改善患者心功能。本研究結果顯示，觀察組患者治療后的血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均顯著低于對照組，這說明伊伐布雷定可降低MHD期間合并CHF的終末期腎病患者的炎癥水平，進而延緩患者病情進展。

透析相關低血壓是MHD常見并發癥，頻繁低血壓會影響透析效果，提高患者遠期死亡率、住院頻率，延長患者住院時間[17]。透析相關低血壓涉及機制較為復雜，與有效血容量下降、HR升高、心臟及血管收縮能力障礙、左室流出道梗阻、心室舒張功能障礙等因素相關[9]。目前臨床上尚無特效預防透析相關低血壓的藥物。本研究結果顯示，觀察組患者治療期間透析相關低血壓的發生率顯著低于對照組，這可能與伊伐布雷定能降低HR、增加CO等因素相關。本研究所有患者在治療過程中均未出現嚴重不良反應，兩組患者總不良反應發生率差異無統計學意義，而觀察組患者的臨床有效率顯著高于對照組，這說明針對MHD期間合并CHF的終末期腎病患者，采用常規治療聯用伊伐布雷定在取得一定臨床效益的同時，安全性也良好。

綜上所述，伊伐布雷定可顯著改善MHD期間合并CHF的終末期腎病患者的心功能，抑制心室重塑，下調患者血清NT-proBNP、CA125水平，降低機體炎癥水平以及透析相關低血壓發生率，臨床效果顯著且安全性良好。然而本研究樣本量較小、治療周期較短，伊伐布雷定對MHD期間合并CHF的終末期腎病患者生活質量及死亡率的影響、伊伐布雷定的遠期效應和安全性均有待進一步探索。