“小藥片，大使命”之硝酸酯類藥物

高艷玲，北京市密云區鼓樓社區衛生服務中心主管藥師、臨床藥師，執業西藥師；藥學碩士。擅長慢病患者的用藥重整、用藥指導、用藥宣教以及特殊給藥裝置使用，目前主要從事藥品不良反應上報以及科普宣傳等工作。

每種藥片一從藥廠出來就帶著自己的使命，有的發揮抗菌作用，有的發揮抗凝作用，有的發揮降壓作用……，而硝酸酯類藥物可以發揮“救命”作用，不僅能在冠心病心絞痛急性發作時大顯身手，在長期治療和預防中也有著廣泛的應用。今天，就讓我們一起來了解硝酸酯類藥物。

一、硝酸酯類藥物的前世今生

硝酸酯類藥物的由來還要從它的“老大哥”硝酸甘油說起。

硝酸甘油是1847年由意大利化學家索布雷洛合成的—雖然現在大家更熟悉的是諾貝爾與硝酸甘油的關系，但諾貝爾只是用其來制作黃色炸藥。

當時，在諾貝爾的黃色炸藥工廠出現了兩個有意思的現象：①工人總是在周一感到頭痛，但在周末就消失；②有心絞痛或心力衰竭的工人在工作期間感到癥狀緩解或減輕，但是周末又會復發。這兩個現象立即引起了醫藥工作者的重視，經過多年的研究，他們發現其與硝酸甘油擴張血管的作用有關。

1879年，應用硝酸甘油治療心絞痛開始在臨床推廣。1947年，第一種商品化的硝酸酯類藥物硝酸異山梨酯上市；緊接著，單硝酸異山梨酯、硝普鈉、尼可地爾等陸續登場。從此，硝酸酯類藥物在心血管疾病治療上的作用愈發突出。

二、臨床上常用的硝酸酯類藥物

這里，我們“化繁為簡”，通過表1對臨床上常用的硝酸酯類藥物進行簡單的比較。

三、硝酸酯類藥物的作用機制

硝酸酯類藥物能與平滑肌細胞上的硝酸酯受體結合，并被硝酸酯受體的巰基還原成一氧化氮（NO）。而NO可以激活鳥苷酸環化酶，升高環磷酸鳥苷（cGMP），進而激活cGMP依賴性蛋白激酶，松弛血管平滑肌；此外還能抑制血小板聚集和黏附，發揮相應的藥理作用。

硝酸酯類藥物擴張血管的作用呈劑量依賴性：小劑量時，容量血管擴張，心臟前負荷降低，使回心血量下降，左室舒張末壓降低。中等劑量時，冠狀動脈擴張，有利于血液向缺血區流動，增加灌注及供氧。大劑量時，擴張有阻力的小動脈，使血壓下降；同時對動靜脈均能擴張，降低心臟前后負荷，使心肌需氧量進一步下降，有利于控制血壓急性升高，改善心功能。

四、硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯的關系

硝酸異山梨酯在肝臟經脫硝基代謝為5-單硝酸異山梨酯（75%～85%）和2-單硝酸異山梨酯（15%～25%）—這兩種雖然均為活性代謝產物，但是5-單硝酸異山梨酯的活性更強，在臨床上也更常使用。比如，單硝酸異山梨酯片或單硝酸異山梨酯緩釋片就是5-單硝酸異山梨酯的不同劑型。5-單硝酸異山梨酯的最終代謝產物無擴血管作用。

脂溶性方面，硝酸異山梨酯含有2個硝基，相比只含有1個硝基的單硝酸異山梨酯脂溶性更強；這點也決定了硝酸異山梨酯的起效速度更快。但是，硝酸異山梨酯有肝臟首過效應，生物利用度僅為30%左右；而單硝酸異山梨酯無肝臟首過效應，生物利用度約為90%。

五、硝酸酯類藥物特殊的給藥方法

關于硝酸酯類藥物，耐藥性的問題不可回避—長期連續用藥可能出現耐藥性，考慮可能與“硝酸酯受體”中的巰基被耗竭有關。為了減少耐藥性的產生，一般可以采取偏心給藥法或聯合給藥法。

1.偏心給藥法

給藥頻次和間隔時間取決于藥品的半衰期，以保證每天都有“無硝酸酯期”，即體內沒有足夠的藥物濃度—硝酸甘油的“無硝酸酯期”為8～12小時，硝酸異山梨酯為12～14小時。如果每日2次給藥，一般選擇在上午8時和下午3時；如果每日3次給藥，一般選擇在上午7時、中午12時和下午5時，同時最后一次給藥最好在晚餐前完成。

2.聯合給藥法

在偏心給藥法的基礎上，睡覺前加服一次非硝酸酯類擴血管藥，如血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、鈣離子拮抗劑（CCB）、β受體阻滯劑等藥物，既可避免硝酸酯類藥物耐藥，又可避免“零點現象”（患者此時沒有硝酸酯類藥物保護，可能會發作心絞痛）的發生。

六、服用硝酸酯類藥物的注意事項

（1）頭痛：由于硝酸酯類藥物可以使腦膜血管擴張，因此常常引起頭痛，這也是硝酸酯類藥物最常見的不良反應。這種不良反應與劑量和時間相關，建議從小劑量開始給藥，待患者逐漸耐受后再增加到治療劑量。如果患者無法忍受頭痛，可以聯合使用非甾體類抗炎藥；如果還是不能忍受，可以換成尼可地爾，該藥頭痛不良反應的發生率很低。

（2）心絞痛急性發作時，首選硝酸甘油片或注射劑，也可選用硝酸異山梨酯注射劑或片劑；不推薦使用單硝酸異山梨酯注射劑及片劑。

（3）硝酸甘油片穩定性較差，開封后應使用不透光的容器密封、干燥保存；保存時間不要超過3個月，否則在急救時藥物可能失效，造成嚴重后果。

（4）其他常見不良反應包括面部潮紅、眩暈、直立性低血壓、反射性心動過速等。

從炸藥到臨床廣泛應用的救命藥，硝酸和甘油的結合為我們帶來了太多的驚喜，也讓我們滿懷期待。隨著我國人口老齡化的進程不斷加快，心血管疾病已成為嚴重威脅國民健康的一大類挑戰，因此可以說硝酸酯類藥物在未來還大有可為。希望大家合理使用，守護好硝酸酯類藥物，讓這種小藥片真正發揮好它的作用，完成它的使命。