鐵缺乏與心力衰竭關系的研究進展

摘要多數臨床研究采用羧基麥芽糖鐵注射治療鐵缺乏取得了良好的效果。從心力衰竭概述、鐵缺乏的定義、病理生理學及治療等方面進行綜述，以期提高臨床醫生對心力衰竭病人鐵缺乏的認識，為治療提供借鑒。

關鍵詞心力衰竭；鐵缺乏；鐵調素；靜脈治療；羧基麥芽糖；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.18.014

慢性心力衰竭是心血管疾病終末期表現和主要的死因之一，逐漸成為日益嚴重的公共衛生問題，65歲以上的人群射血分數降低的心力衰竭發病率約為10%；心力衰竭是由于心肌梗死、心肌病、血流動力學負荷過重、炎癥等眾多原因引起的心肌損傷，造成心肌結構和功能的變化，最終導致心室泵血或充盈功能低下，主要以勞力性呼吸困難、端坐呼吸、體循環淤血為典型癥狀，頸靜脈壓升高、肺破裂和外周水腫為主要體征［1］。

心力衰竭有較多并發癥，影響病人的生活質量及預后。鐵缺乏是慢性心力衰竭常見的并發癥之一，在無任何鐵劑治療的情況下，約50%的心力衰竭病人鐵水平較低，心力衰竭晚期、女性及炎癥標志物（如C反應蛋白）水平較高和N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平增加的病人鐵缺乏發生率更高［2］。多數臨床研究均采用羧基麥芽糖鐵注射治療鐵缺乏取得了良好的效果。現從心力衰竭概述、鐵缺乏的定義、病理生理學及治療等方面進行綜述，以期提高臨床醫生對心力衰竭病人鐵缺乏的認識，為治療提供借鑒。

1鐵缺乏的定義

鐵缺乏屬于與健康相關的疾病，其中鐵不能滿足身體的需求，且伴有或不伴有貧血［3］。在無心力衰竭

（本文編輯薛妮）的鐵缺乏中，常采用血清鐵蛋白、血清鐵、轉鐵蛋白和轉鐵蛋白飽和度診斷鐵缺乏。根據世界衛生組織的標準，貧血定義為女性血紅蛋白＜120 g/L、男性＜130 g/L。心力衰竭病人的鐵缺乏定義為血清鐵蛋白＜100 ng/mL或100～299 ng/mL，同時伴轉鐵蛋白飽和度＜20%。急慢性心力衰竭診斷和治療指南建議心力衰竭病人定期進行貧血和鐵缺乏的篩查，并進行全血細胞計數、血清鐵蛋白濃度和轉鐵蛋白飽和度的測定［1］。由于急性感染、結締組織病、癌癥等可引起鐵蛋白增加，因此，血清可溶性轉鐵蛋白受體來源于膜轉鐵蛋白受體的蛋白質水解，可判斷鐵耗盡情況［1］。在鐵缺乏的情況下，血清可溶性轉鐵蛋白受體合成增加，且不受炎癥的影響。血清可溶性轉鐵蛋白受體可早期識別超出標準預后變量的高死亡風險病人［1］。

2流行病學資料

慢性心力衰竭病人鐵缺乏的發病率為30%～50%，是病人產生貧血的主要原因，超過40%的無貧血或血液學指標異常的慢性心力衰竭病人表現為鐵儲存異常；在急性失代償性心力衰竭病人中，約80%的病人檢測到鐵缺乏，進一步強調了解心力衰竭病人鐵缺乏的病因對臨床工作的重要性［4］。與貧血病人相比，鐵缺乏對心力衰竭可能有較大的影響；與心力衰竭病人運動能力、耗氧量、住院和死亡率相比，伴有鐵缺乏的病人臨床癥狀嚴重惡化［5］。

3病理生理學

鐵是人體中重要和豐富的微量元素，其在腸道中被吸收，輸送到組織進行紅細胞生成或其他功能，生理性鐵代謝涉及轉鐵蛋白和鐵蛋白。轉鐵蛋白是一種血漿蛋白，通過血液循環運輸鐵。鐵通過膜鐵轉運蛋白1（FPN1）受體進入細胞；在細胞質中，鐵用于合成血紅素、細胞色素和其他參與氧轉運和氧化還原反應的鐵依賴性蛋白質。鐵是有氧代謝的基礎，是血紅蛋白和肌紅蛋白的關鍵成分，參與氧化能量生成的蛋白質組中含有鐵，鐵蛋白可儲存鐵。鐵蛋白和轉鐵蛋白分別在細胞和血管中充當“解毒劑”，其結合亞鐵離子（Fe2＋），從而防止Fe2＋轉化為鐵離子（Fe3＋），且伴隨分子氧減少，防止反應性氧化物質生成［6］。鐵缺乏可誘發以心肌細胞線粒體超微結構畸形和異常肌節組織為特征的心臟肥大。相關研究顯示，鐵缺乏可直接導致大鼠心臟結構異常，甚至是心肌肥厚，加速大鼠病理性心肌重構［7］。組織細胞鐵缺乏可能影響鐵相關酶的活性，造成組織細胞生理功能紊亂，細胞鐵利用和三磷酸腺苷產生的關鍵部位為線粒體。在鐵缺乏動物模型中，由于心肌細胞鐵缺乏，導致細胞內線粒體改變，影響氧化磷酸化與丙酮酸代謝，引起三磷酸腺苷合成不足，無法為心肌提供能量需求，心臟代謝過程產生類似缺氧的糖酵解反應，導致乳酸生成增加，誘發心肌細胞凋亡，減弱心臟收縮功能［8］。雖然鐵缺乏導致心肌細胞線粒體Fe-S簇合物活性降低，影響線粒體功能，損害心肌細胞的收縮性，但鐵缺乏對細胞的影響是可逆的，通過補充轉鐵蛋白結合鐵可恢復鐵蛋白水平。鐵調素在心力衰竭與鐵缺乏中發揮著作用，鐵調素是由肝臟合成并分泌的富含半胱氨酸的，由25個氨基酸分子組成的抗菌多肽，該多肽是2000年從人血中提取，2001年從尿液中分離，稱為鐵調素［9］。鐵調素在人體鐵代謝中發揮著重要作用，有研究顯示，鐵代謝過程中，FPN1是細胞向血液中運輸鐵的唯一途徑，鐵調素主要與FPN1結合加速FPN1的內化和降解，從而間接調控鐵代謝。機體鐵過載時，鐵調素基因表達增強，使肝臟合成分泌鐵調素增多，從而加速FPN1降解，關閉鐵向血液中轉運的出口，使血液中的鐵減少，機體鐵缺乏時，該過程相反。因此，鐵調素與血液中的鐵含量呈負相關。鐵調素的表達受炎性因子及腎功能不全等影響，Solomakhina等［10］研究表明，鐵調素與炎癥相關指標呈正相關，慢性心力衰竭發作時常伴有炎癥，使鐵調素表達過多，繼而引起鐵缺乏，鐵缺乏進一步加重心力衰竭，兩者相互作用。

4治療

目前糾正鐵缺乏的治療方案包括靜脈注射或口服鐵劑。一項大規模研究顯示，darbepoetin alfa（一種促紅素）未減少全因死亡或心力衰竭住院率，且增加了血栓栓塞事件的風險［11］。

4.1口服鐵劑治療

硫酸亞鐵或富馬酸亞鐵是常見的口服鐵劑，口服鐵劑應在飯前30～60 min服用，分析是由于鐵的吸收在空腹狀態下吸收率是最高的。正常劑量的口服鐵劑量為每日100～200 mg。通常在服用1周或3周后觀察到網織紅細胞或血紅蛋白增加，若網織紅細胞或血紅蛋白增加，認為補充口服鐵劑量是有效的。補充鐵儲存的時間通常需要2～6個月［12］。

口服鐵劑價格便宜，服用方式相對簡單。一項短期口服鐵治療的研究表明，從開始到16周的峰值攝氧量變化，隨訪結束時各組比較，差異無統計學意義；6 min步行試驗和NT-proBNP水平無顯著變化［13］。說明口服鐵對鐵缺乏治療的效果較差。口服鐵劑的不良作用較多，包括腸道吸收的鐵量較少，有金屬味，胃腸道不適，如惡心、脹氣、腹痛、腹瀉、便秘和糞便黑染。由于吸收少且不良作用較多，口服鐵劑較少應用于臨床。

4.2靜脈注射鐵劑治療

靜脈注射鐵劑避免了口服鐵劑的吸收困難及各種不良作用，已研發了一系列的靜脈注射鐵復合物，這些復合物將含鐵的核心封閉在碳水化合物的外殼內，其外殼具有穩定結構并控制鐵的釋放功能［14］。鐵復合物在熱力學方面更穩定，具有較低的還原潛力，并允許在單次治療中給予高劑量的鐵，不形成大量的非轉鐵蛋白結合鐵（NTBI）。有研究表明，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑對心力衰竭伴鐵缺乏病人可能有益［15］。

5靜脈注射鐵劑的注意事項及方法

歐洲或美洲的臨床研究均應用了蔗糖鐵或羧基麥芽糖鐵，截至2022年底，幾項靜脈注射鐵劑的臨床研究見表1。

5.1靜脈注射鐵劑的禁忌證

對活性物質、羧基麥芽糖鐵或其任何輔料過敏；已知對其他腸道鐵產品嚴重過敏；其他貧血，如小細胞性貧血；鐵超載或鐵的利用障礙［22］。

5.2靜脈補充鐵劑

目前尚無靜脈補鐵方案的標準。病人鐵需求量是根據體重和血紅蛋白計算的［23］，常采用Ganzoni公式計算。羧基麥芽糖鐵不推薦在14歲以下的兒童或血紅蛋白≥150 g的病人中使用。

羧基麥芽糖鐵可作為未稀釋的慢速注射劑進行靜脈注射，或作為需要稀釋的輸注。若是輸液，不應過度稀釋。建議的最大累積劑量為每周1 000 mg鐵（20 mL羧基麥芽糖鐵）。每次靜脈注射后，應觀察病人至少30 min不良反應。測定鐵狀態過程中，應避免過早評估鐵狀況（即在靜脈注射鐵劑4周內），由于鐵蛋白在靜脈注射鐵劑后明顯增加，不能作為此階段內鐵狀況的指標，需考慮對已知慢性心力衰竭病人（每年1次或2次）或接受最佳背景心力衰竭藥物治療后仍有癥狀的情況下，將評估鐵質狀態作為常規療法的一部分［18］。

6小結與展望

隨著社會經濟的發展，心力衰竭是全球慢性心血管疾病防治的重點。一項研究表明，我國≥35歲的居民中，心力衰竭患病率約為1.3%［24］。心力衰竭與鐵缺乏的關系受到了廣泛關注，鐵缺乏是心力衰竭病人運動能力、生活質量和生存率下降的獨立預測因子。口服鐵劑治療心力衰竭伴鐵缺乏的病人由于副作用及吸收率而不常用。靜脈注射鐵劑可改善病人生活質量、身體狀態和運動能力，多數靜脈鐵研究是采用羧基麥芽糖鐵，具有良好的安全性。間接證實了鐵監測及靜脈注射鐵劑可作為治療心力衰竭的常規方法。由于臨床對心力衰竭病人鐵缺乏的重視度不夠，國內針對病人鐵缺乏治療的研究較少，靜脈注射鐵劑可提高疾病認識，為今后的臨床工作提供借鑒。

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（收稿日期：2023-04-03）

（本文編輯薛妮）