乙酸銅催化甲亞胺亞胺的環加成反應

摘""""" 要：吡唑啉酮雜環在生物和材料領域有著重要的應用。采用乙酸銅作為催化劑，鄰氨基酚作為配體，二氯甲烷作為溶劑，成功實現了甲亞胺亞胺化合物和端炔的1，3-偶極環加成反應。該反應產率高，并且速度快、選擇性高、條件溫和、操作簡單，對水和空氣不敏感，而且催化劑和配體都廉價易得，性質穩定。相較于已有文獻，實驗所采用的方法使用室溫敞開體系下的溫和條件，無需手套箱操作和隔絕氧氣，同時大大提高了反應速率。

關" 鍵" 詞：乙酸銅； 鄰氨基酚；環加成反應；甲亞胺亞胺

中圖分類號：O621.25+6.7"""" 文獻標志碼：A"""" 文章編號：1004-0935（2024）11-1712-05

吡唑啉酮是一類重要的雜環化合物，具有防腐^[1-2]、抗氧化^[3]、抗炎^[4-5]、抗糖尿病^[6]、抑制生物酶^[7]、治療心腦疾病^[8]等作用，正在被廣泛開發為各類藥物^[9-10]。

為合成吡唑啉酮類化合物的N，N-雙環衍生物，人們開發了幾條路線，其中最常用的方法是采用甲亞胺亞胺的1，3-偶極環加成反應。1968年，Dorn等^[11-12]首先開發了此環加成反應，采用了直接加熱的方法。但反應條件比較劇烈，且得到的產物是兩種異構體的混合物。銅被廣泛用作化學化工等領域的催化劑^[13]。2003年，Fu等^[14-15]采用了碘化亞銅作為催化劑高效地完成了反應。但該方法需要加入胺及較昂貴有機膦化合物作為配體，進行手套箱操作，而且反應時間較長。2009年，Keller等^[16]報道了一種新的方法，利用負載在沸石上的一價金屬銅作為非均相催化劑，可以有效催化這一反應，并且該催化劑具有良好的循環利用性。但是，該催化劑的合成比較繁瑣，反應條件也相對較高。

為進一步拓展此反應，嘗試采用乙酸銅作為催化劑，鄰氨基酚作為配體，開發了一套低成本、高效、溫和的合成方法。

1" 催化體系的選擇與討論

1.1" 溶劑的選擇

首先，選擇甲亞胺亞胺類化合物a和丙炔酸乙酯作為反應原料， 5%（摩爾分數，下同）的一水合乙酸銅作為催化劑，5%的鄰氨基酚為配體，在室溫下的敞開容器中，研究溶劑對反應的影響（圖1）。

首先嘗試了文獻中的溶劑和溫度條件^[16]，使用甲苯在60 ℃下加熱（實驗1）。該反應僅需1 h即可完成，并得到90%的產率（見表1）。這個結果已經比文獻中的條件要優秀了。接下來，嘗試將反應溫度降至室溫（實驗2）。結果發現：室溫下的反應需要6 h才能完成，但產率卻提高至93%。可以看出，溫度對此反應有明顯的影響，升高溫度會顯著增加反應速率

當將溶劑換成另一篇文獻^[15]中使用的二氯甲烷（實驗3）時，發現在25 ℃下，30 min就可以完成反應，產率高達84%。這一反應效率比參考文獻中的結果要高得多。

接著，嘗試了其他的溶劑。結果發現，在使用四氫呋喃（實驗6）作為溶劑的體系中沒有產生產物，而水相反應（實驗5）中只有極少量的產物生成。在其他極性溶劑，例如乙醇（實驗4）、N，N-二甲基甲酰胺（實驗7）、二甲亞砜（實驗8）和乙腈（實驗9）等反應體系中，反應產率也只有10%～20%。

因此，確定二氯甲烷為反應體系的溶劑。可能的原因有兩個：首先，底物中的甲亞胺亞胺化合物溶解性不好，而二氯甲烷可以有效地溶解底物，使之均勻地與炔和催化劑充分接觸；其次，這一反應可能對催化劑的活性要求較高，大極性溶劑中的強配位原子有可能與底物中的活性位爭搶配位中心而影響反應效率。

1.2" 催化劑的選擇

首先進行了幾個配體的空白實驗（見表2）。

結果表明，在室溫條件下，在沒有配體和銅源的二氯甲烷中不會發生反應。在沒有配體的情況下，即使使用5%的碘化亞銅或溴化銅也無法生成產物。只有二價的水合乙酸銅表現出微弱的催化作用。

接著考察了不同催化劑在配體輔助下的催化作用（表3）。從實驗結果可以看出，一水合乙酸銅（實驗1）的催化效果與無水乙酸銅（實驗2）相當，說明催化劑中的結晶水幾乎沒有影響反應。其他二價銅鹽，例如硫酸銅（實驗3）、氯化銅（實驗4）和溴化銅（實驗5）的反應效果略遜于一水合乙酸銅。氧化銅（實驗6）、氧化亞銅（實驗11）和銅粉（實驗7）在此體系中沒有催化效果。而一價銅鹽，如碘化亞銅（實驗8）、溴化亞銅（實驗9）以及氯化亞銅（實驗10），其催化效果要比相應的二價銅差一些，這也可能與敞開體系中的氧氣有關。

1.3" 配體的選擇

根據表4配體的選擇結果，與鄰氨基酚作為配體（實驗1）相比，鄰甲氨基酚（實驗2）的配體效果沒有明顯差異。然而，當使用鄰二甲氨基酚作為配體（實驗3）時，反應產率略有下降。使用鄰甲氧基苯胺（實驗4）作為配體則完全喪失了催化活性。此外，由于間氨基酚（實驗5）和對氨基酚（實驗6）無法形成雙齒配位結構，它們幾乎沒有發揮任何配體作用。

四氫-8-羥基喹啉配體（實驗7）的催化效果最好，但由于價格較貴且通常需要自行制備，其相對優勢并不明顯。因此，最終選擇了成本更低廉、易于獲取且具有穩定性質的鄰氨基酚作為配體。

1.4" 催化體系用量的選擇

實驗結果表明，將配體的用量增加到10%（實驗2）時，反應速率和產率并未發生明顯變化（參考表5）。然而，當將配體用量減少至2.5%（實驗3）時，反應效果明顯不如預期。因此，認為二者的比例應該保持1∶1較為適宜。在催化體系用量方面，實驗4表明增加用量可以加快反應速度，而減少用量則會極大地降低反應速度（實驗5）。綜合考慮反應速率與用量之間的關系，最終決定采用配體和催化劑均為5%的用量。

1.5" 溫度的選擇和催化體系的確定

從甲苯溶劑的實驗結果來看，隨著溫度升高，反應效率顯著提高。然而，在實驗體系中采用了低沸點的二氯甲烷作為溶劑，因此溫度上限有所限制。盡管如此，在常溫下已經可以獲得較高的反應效率。

經過實驗條件的選擇，確定了最優化的反應條件，采用5%的一水合乙酸銅作為催化劑，配以5%的鄰氨基酚作為配體，在二氯甲烷溶劑中進行反應。反應在25 ℃下敞開體系中進行。

2" 催化體系的應用范圍實例

將確定后的反應條件應用于各種底物，觀察官能團對反應的影響并檢驗反應條件的應用范圍（表6）。

根據實驗結果，當甲亞胺亞胺分子上帶有一個（c）或兩個甲基（d）取代時，反應時間會增加。苯環上有鹵素取代（e）對反應時間變化不大，但是三氟甲基取代（f）則明顯縮短了反應時間。直鏈烷基（h）或環烷基（i）取代苯環也能夠縮短反應時間，而苯環上鄰位的氟原子取代（g）則會增加反應時間。從實驗結果可以看出，吸電子的基團可以加速反應，而給電子的基團則會使反應變慢。此外，位阻效應對反應的影響也很大。雖然反應時間不一，但所得到的反應產率都在90%以上。但是該體系對于苯乙炔等非活性的炔類化合物效果并不理想，需要延長反應時間才能得到較高產率。

3" 實驗部分

3.1" 操作步驟

將174 mg（1 mmol）甲亞胺亞胺化合物a、118 mg（1.2 mmol）丙炔酸乙酯、10 mg（0.05 mmol）一水合乙酸銅和6 mg（0.05 mmol）鄰氨基酚加入2 mL二氯甲烷中，在25 ℃下攪拌反應。通過薄層色譜技術跟蹤反應進程，并在反應結束后蒸發溶劑，用硅膠柱層析（300目（48 μm），石油醚∶乙酸乙酯 = 2∶1）純化產物b，得到了257 mg（94%收率）。

3.2" 數據鑒定

b：黃色油狀液體。核磁氫譜（CDCl₃）：7.54～7.53 （m， 1H）， 7.40～7.27 （m， 5H）， 5.15 （d， J = 1.1 Hz， 1H）， 4.15～3.95 （m， 2H）， 3.39～3.35 （m， 1H）， 3.05～2.97 （m， 1H）， 2.90～2.81 （m， 1H）， 2.73～2.65 （m， 1H）， 1.11 （t， J = 7.2 Hz， 3H）. 核磁碳譜（CDCl₃）：164.4， 163.1， 138.2， 128.3， 128.2 （2C）， 128.1， 127.9 （2C）， 118.0， 73.1， 60.1， 51.4， 35.4， 13.8。

c：黃色固體，熔點93～95 ℃。核磁氫譜（CDCl₃）：7.48～7.44 （m， 3H）， 7.35～7.26 （m， 3H）， 5.16 （d， J =1.3 Hz， 1H）， 4.12～3.96 （m， 2H）， 3.45～3.41 （m， 1H）， 2.74～2.55 （m， 2H）， 1.11 （t， J = 7.2 Hz， 3H）， 1.07 （d， J = 6.2 Hz， 3H）. 核磁碳譜（CDCl₃）：166.0， 163.2， 140.8， 128.6， 128.1 （2C）， 127.9， 127.7 （2C）， 117.6， 73.3， 63.3， 60.1， 42.6， 17.2， 13.8。

d：黃色固體，熔點106～108 ℃。核磁氫譜（CDCl₃）：7.53～7.52 （m， 1H）， 7.46～7.43 （m， 2H）， 7.32～7.26 （m， 3H）， 5.46 （d， J = 1.0 Hz， 1H）， 4.11～3.95 （m， 2H）， 2.85 （d， J = 15.5 Hz， 1H）， 2.38 （d， J = 15.5 Hz， 1H）， 1.23 （s， 3H）， 1.13 （s， 3H）， 1.13 （t， J = 7.2 Hz， 3H）， 核磁碳譜（CDCl₃）：166.1， 163.4， 141.8， 129.0， 128.0 （2C）， 127.6 （2C）， 127.5， 117.0， 64.3， 64.1， 60.0， 49.1， 24.6， 18.7， 13.8。

e：黃色油狀液體。核磁氫譜（CDCl₃）：7.58～7.57 （m， 1H）， 7.53～7.52 （m， 1H）， 7.46～7.43 （m， 1H）， 7.37～7.34 （m， 1H）， 7.26-7.20 （m， 1H）， 5.11 （d， J =1.2 Hz， 1H）， 4.15～4.00 （m， 2H）， 3.48～3.44 （m， 1H）， 3.10～2.89 （m， 2H）， 2.77～2.70 （m， 1H）， 1.16 （t， J =7.2 Hz， 3H）. 核磁碳譜（CDCl₃）：164.6， 163.0， 141.1， 131.2， 131.1， 129.8， 128.6， 126.9， 122.4， 117.4， 72.9， 60.3， 52.0， 35.4， 13.9。

f：黃色油狀液體。核磁氫譜（CDCl₃）：7.63～7.55 （m， 5H）， 5.20 （d， J = 1.4 Hz， 1H）， 4.16～4.06 （m， 2H）， 3.52～3.47 （m， 1H）， 3.15～2.90 （m， 2H）， 2.79～2.71 （m， 1H）， 1.15 （t， J = 7.2 Hz， 3H）. 核磁碳譜（CDCl₃）：164.8， 163.1， 143.0， 130.4， 128.9 （2C）， 128.6 （2C）， 125.8， 125.4 （q， J = 3.6 Hz）， 117.4， 73.3， 60.6， 52.3， 35.5， 14.0。

g：黃色油狀液體。核磁氫譜（CDCl₃）：7.59 （d， J = 0.7 Hz， 1H）， 7.36～7.26 （m， 2H）， 7.19～7.05 （m， 2H）， 5.56 （d， J = 1.7 Hz， 1H）， 4.14～4.01 （m， 2H）， 3.46～3.41 （m， 1H）， 3.19～3.09 （m， 1H）， 2.95～2.69 （m， 2H）， 1.14 （t， J = 7.2 Hz， 3H）. 核磁碳譜（CDCl₃）：164.7， 163.0， 160.9 （d， J = 245.2）， 129.9 （d， J = 8.4 Hz）， 129.3 （d， J =3.6 Hz）， 129.2， 125.3 （d， J = 12.3 Hz）， 124.2 （d， J =3.6 Hz）， 116.6， 115.3 （d， J = 21.5 Hz）， 65.7 （d， J = 2.9 Hz）， 60.3， 51.6， 35.4， 13.8。

h：黃色油狀液體。核磁氫譜（CDCl₃）：7.41～7.38 （m， 1H）， 4.22～4.14 （m， 3H）， 3.67～3.63 （m， 1H）， 3.04～2.95 （m， 2H）， 2.70～2.60 （m， 1H）， 1.94～1.89 （m， 1H）， 1.73～1.65 （m， 1H）， 1.41～1.26 （m， 9H）， 0.90 （t， J = 6.6 Hz， 3H）. 核磁碳譜（CDCl₃）：165.5， 163.8， 129.1， 117.4， 70.7， 60.2， 54.6， 35.2， 33.3， 31.5， 25.0， 22.4， 14.1， 13.9。

i：黃色油狀液體。核磁氫譜（CDCl₃）：7.38 （s， 1H）， 4.25～4.13 （m， 2H）， 4.05 （m， 1H）， 3.60～3.56 （m， 1H）， 3.01～2.90 （m， 1H）， 2.65～2.56 （m， 1H）， 2.03～1.99 （m， 1H）， 1.80～1.15 （m， 13H），核磁碳譜（CDCl₃）：166.4， 163.9， 129.6， 115.6， 75.6， 60.1， 56.0， 39.2， 34.9， 30.0， 26.6， 26.4， 26.2， 25.9， 14.1。

4" 結 論

綜上所述，研究使用5%的一水合乙酸銅作為催化劑，5%的鄰氨基酚作為配體，在25 ℃的敞開體系中，二氯甲烷為溶劑，成功實現了甲亞胺亞胺化合物和端炔的1，3-偶極環加成反應。該反應具有產率高、速度快、選擇性高、應用范圍廣、條件溫和、操作簡單、對水和空氣不敏感等優點。同時，催化劑與配體都廉價易得，性質穩定。相對于已有文獻，該研究采用室溫敞開體系下的溫和條件，無需手套箱操作和隔絕氧氣，同時大大提高了反應速率，使其成為新的有效方法。

參考文獻：

[1] SAYED G H， AZAB M E， ANWER K E， et al. Pyrazole， pyrazolone and enaminonitrile pyrazole derivatives： Synthesis， characterization and potential in corrosion inhibition and antimicrobial applications[J]. Journal of Molecular Liquids， 2018， 252： 329-338.

[1] SAYED G H， AZAB M E， ANWER K E， et al. Pyrazole， pyrazolone and enaminonitrile pyrazole derivatives： Synthesis， characterization and potential in corrosion inhibition and antimicrobial applications[J]. Journal of Molecular Liquids， 2018， 252： 329-338.

[2] EL DEFRAWY A M， ABDALLAH M， AL-FAHEMI J H. Electrochemical and theoretical investigation for some pyrazolone derivatives as inhibitors for the corrosion of C-steel in 0.5 M hydrochloric acid[J]. Journal of Molecular Liquids， 2019， 288： 110994.

[3] ORABI E A， ORABI M A A， MAHROSS M H， et al. Computational investigation of the structure and antioxidant activity of some pyrazole and pyrazolone derivatives[J]. Journal of Saudi Chemical Society， 2018， 22（6）： 705-714.

[4] ABDELGAWAD M A， LABIB M B， ALI W A M， et al. Design， synthesis， analgesic， anti-inflammatory activity of novel pyrazolones possessing aminosulfonyl pharmacophore as inhibitors of COX-2/5-LOX enzymes： Histopathological and docking studies[J]. Bioorganic Chemistry， 2018， 78： 103-114.

[5] MOHSIN N U A， IRFAN M. Selective cyclooxygenase-2 inhibitors： a review of recent chemical scaffolds with promising anti-inflammatory and COX-2 inhibitory activities[J]. Medicinal Chemistry Research， 2020， 29（5）： 809-830.

[6] YOUSUF S， KHAN K M， SALAR U， et al. 2?-Aryl and 4?-arylidene substituted pyrazolones： As potential α-amylase inhibitors[J]. European Journal of Medicinal Chemistry， 2018， 159： 47-58.

[7] QIAN X K， ZHANG J， SONG P F， et al. Discovery of pyrazolones as novel carboxylesterase 2 inhibitors that potently inhibit the adipogenesis in cells[J]. Bioorganic amp; Medicinal Chemistry， 2021， 40： 116187.

[8] YOU H W， SU X Y， SU G Y. Novel thiazole-pyrazolone hybrids as potent ACE inhibitors and their cardioprotective effect on isoproterenol-induced myocardial infarction[J]. Archiv Der Pharmazie， 2020， 353（12）： e2000140.

[9] ANWAR T， NADEEM H， SARWAR S， et al. Investigation of antioxidant and anti-nociceptive potential of isoxazolone， pyrazolone derivatives， and their molecular docking studies[J]. Drug Development Research， 2020， 81（7）： 893-903.

[10] DAS P， DELOST M D， QURESHI M H， et al. A survey of the structures of US FDA approved combination drugs[J]. Journal of Medicinal Chemistry， 2019， 62（9）： 4265-4311.

[11] Dorn H， Otto A．Reaction of 3-pyrazolidinone and carbonyl compounds [J]. Chem. Ber.，1968，101（9）：3287-3301．

[12] DORN H， OTTO A. Syntheses by means of 1-alkylidene- and 1-（arylalkylidene）-3-pyrazolidone N， N-betaines， a new type of stable azomethine imine[J]. Angewandte Chemie International Edition in English， 1968， 7（3）： 214-215.

[13] 李蕊寧， 楊會軍， 楊帥， 等. 含銅催化劑活化過硫酸鹽處理煤化工高濃度廢水[J]. 當代化工， 2022， 51（9）： 2077-2080.

[14] SHINTANI R， FU G C. A new copper-catalyzed[3 + 2]cycloaddition： enantioselective coupling of terminal alkynes with azomethine imines to generate five-membered nitrogen heterocycles[J]. Journal of the American Chemical Society， 2003， 125（36）： 10778-10779.

[15] SUáREZ A， DOWNEY C W， FU G C. Kinetic resolutions of azomethine imines via copper-catalyzed[3+2]cycloadditions[J]. Journal of the American Chemical Society，2005，127（32）： 11244-11245.

[16] KELLER M， SIDO A S S， PALE P， et al. Copper（I） zeolites as heterogeneous and ligand-free catalysts： [3+2]cycloaddition of azomethine imines[J]. Chemistry， 2009， 15（12）： 2810-2817.

Cupric Acetate-Catalyzed Cycloaddition Reaction of Azomethine Imines

LIU Yantao， LI Aixue， ZHANG Fang， ZHANG Huidong

（Eastern Liaoning University， Dandong Liaoning 118003，China）

Abstract： Pyrazolinone heterocycles have significant applications in biological and material fields. In this study， the 1，3-dipolar cycloaddition reaction of azomethine imine compounds and terminal alkynes was achieved by using cupric acetate as catalyst， 2-aminophenol as ligand， and dichloromethane as solvent. The reaction showed high productivity， speed， selectivity， condition mildness， simplicity of operation， and insensitivity to water and air. The catalyst and ligand were stable and easily accessible. Compared to existing literatures， the method adopted in this paper used mild conditions in an open system at room temperature， without glove box operation and oxygen isolation， and at the same time the reaction rate was greatly improved， which complements and develops the existing conditions.

Key words： Cupric acetate; 2-Aminophenol; Cycloaddition; Azomethine imine