舒芬太尼聯(lián)合艾司氯胺酮自控鎮(zhèn)痛對腸道腫瘤根治術(shù)后患者免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞及炎癥因子的影響

【摘要】 目的：分析艾司氯胺酮聯(lián)合舒芬太尼自控鎮(zhèn)痛對腸道腫瘤根治術(shù)后患者免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞及炎癥因子的影響。方法：選取2023年1—9月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬清遠(yuǎn)醫(yī)院胃腸外科收治的120例腸道腫瘤根治術(shù)患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組（n=60）和對照組（n=60）。對照組術(shù)后自控鎮(zhèn)痛藥物為舒芬太尼，研究組為舒芬太尼聯(lián)合艾司氯胺酮。比較兩組免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞、應(yīng)激及炎癥指標(biāo)、血?dú)庵笜?biāo)、鎮(zhèn)痛評分、心率、血壓及不良反應(yīng)。結(jié)果：用藥后，兩組正向免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞均上升，且研究組均較對照組高，負(fù)向免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞均下降，且研究組均較對照組低（Plt;0.05）；用藥后，兩組應(yīng)激及炎癥指標(biāo)均下降，且研究組均較對照組低（Plt;0.05）；兩組術(shù)后24、48 h血?dú)庵笜?biāo)均改善，且研究組術(shù)后48 h動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）低于對照組，術(shù)后24、48 h動脈血氧飽和度（SaO2）、動脈血氧分壓（PaO2）均高于對照組（Plt;0.05）；研究組術(shù)后24 h運(yùn)動數(shù)字分級評分法（NRS）評分低于對照組（Plt;0.05）；研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（5% vs 18%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。結(jié)論：腸道腫瘤根治術(shù)后患者使用艾司氯胺酮聯(lián)合舒芬太尼自控鎮(zhèn)痛，更有利于恢復(fù)免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞平衡，改善應(yīng)激及炎癥指標(biāo)，且安全性高。

【關(guān)鍵詞】 艾司氯胺酮 舒芬太尼 腸道腫瘤根治術(shù) 免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞 炎癥因子

Effect of Patient-controlled Analgesia with Sufentanil Combined with Esketamine on Immunomodulatory Cells and Inflammatory Factors in Patients after Radical Resection of Intestinal Tumors/GONG Jianping， LIU Yuyan， HUANG Yizhou， LIANG Xiusheng， LIU Xiaodan， LI Heng. //Medical Innovation of China， 2024， 21（30）： 00-011

[Abstract] Objective： To analyze the effect of patient-controlled analgesia with Sufentanil combined with Esketamine on immunomodulatory cells and inflammatory factors in patients after radical resection of intestinal tumors. Method： A total of 120 patients with radical resection of intestinal tumors admitted to Department of Gastrointestinal Surgery， Qingyuan Hospital Affiliated to Guangzhou Medical University from January to September 2023 were selected and divided into study group （n=60） and control group （n=60） by random number table method. The postoperative patient-controlled analgesia drug was Sufentanil in the control group and Sufentanil combined with Esketamine in the study group. Immunomodulatory cells， stress and inflammation indexes， blood gas indexes， analgesia scores， heart rate， blood pressure and adverse reactions were compared between the two groups. Result： After medication， positive immunomodulatory cells of both groups were increased， and those in the study group were higher than those in the control group， and negative immunomodulatory cells of both groups were decreased， and those in the study group were lower than those in the control group （Plt;0.05）. After medication， the stress and inflammation indexes of both groups were decreased， and those in the study group were lower than those in the control group （Plt;0.05）. The blood gas indexes of both groups were improved 24 and 48 h after surgery， and the arterial partial pressure of carbon dioxide （PaCO2） 48 h after surgery in the study group was lower than that in the control group， and the arterial oxygen saturation （SaO2） and arterial partial pressure of oxygen （PaO2） 24， 48 h after surgery were higher than those in the control group （Plt;0.05）. The score of numerical rating scale （NRS） 24 h after surgery in the study group was lower than that in the control group （Plt;0.05）. The incidence of adverse reactions in the study group was lower than that in the control group （5% vs 18%）， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion： The use of patient-controlled analgesia with Sufentanil combined with Esketamine in patients with radical resection of intestinal tumors is more conducive to restoring the balance of immunomodulatory cells， improving stress and inflammation indexes， and has high safety.

[Key words] Esketamine Sufentanil Radical resection of intestinal tumors Immunomodulatory cells Inflammatory factors

First-author's address： Department of Anesthesiology， Qingyuan Hospital Affiliated to Guangzhou Medical University， Qingyuan 511518， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.30.002

*基金項目：廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究基金項目（B2023113）

①廣州醫(yī)科大學(xué)附屬清遠(yuǎn)醫(yī)院（清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院）麻醉科 廣東 清遠(yuǎn) 511518

通信作者：龔建平

腸道腫瘤是指發(fā)生于小腸或大腸的良性或惡性腫瘤，良性腫瘤臨床表現(xiàn)多較輕或無明顯癥狀，而惡性腫瘤可表現(xiàn)為輕重不等的腹痛、腸道出血、腸梗阻及體重減輕，若不及時進(jìn)行手術(shù)治療患者易出現(xiàn)生命危險[1]。臨床上腸道腫瘤根治術(shù)已日漸成熟，但術(shù)后鎮(zhèn)痛不足會導(dǎo)致患者傷口愈合較慢，影響腸道功能的恢復(fù)，使應(yīng)激指標(biāo)及炎癥因子升高，從而導(dǎo)致術(shù)后康復(fù)效果不理想[2]。對于腸道腫瘤根治術(shù)患者多使用舒芬太尼鎮(zhèn)痛，但該藥物對于降低應(yīng)激及炎癥指標(biāo)的效果并不明顯[3]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮在食管癌、肝癌等手術(shù)中的鎮(zhèn)痛效果較好，且可有效減輕患者應(yīng)激情況及改善炎癥因子[4]。但將該藥物應(yīng)用于腸道腫瘤根治術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究相對較少，尤其是其對患者免疫方面的影響。基于此，本研究通過觀察艾司氯胺酮和舒芬太尼在腸道腫瘤根治術(shù)后患者中的鎮(zhèn)痛應(yīng)用效果，為后續(xù)臨床選擇鎮(zhèn)靜藥物提供參考意義，現(xiàn)研究結(jié)果如下述。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2023年1—9月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬清遠(yuǎn)醫(yī)院胃腸外科收治的120例腸道腫瘤根治術(shù)患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[5]《中國腫瘤整合診治指南：腹膜腫瘤（胃腸腫瘤部分）》中關(guān)于腸道腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級Ⅰ、Ⅱ級；（3）對舒芬太尼和艾司氯胺酮無過敏史；（4）有良好的溝通能力，配合研究進(jìn)行；（5）臨床資料完整無缺失；（6）無嚴(yán)重臟器疾病及血液系統(tǒng)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡小于18歲或大于75歲；（2）有藥物、酒精濫用史；（3）嚴(yán)重的高血壓或未經(jīng)控制的高血壓；（4）合并其他惡性腫瘤；（5）術(shù)前急慢性感染；（6）正在使用其他鎮(zhèn)痛藥物。將所有受試者通過隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對照組，每組60例。本研究經(jīng)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬清遠(yuǎn)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批件IRB-2022-157），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組均行腸道腫瘤根治術(shù)，患者術(shù)前常規(guī)禁飲禁食，入室后留置中心靜脈導(dǎo)管，局麻下行橈動脈穿刺置管，監(jiān)測生命體征及連續(xù)有創(chuàng)血壓。兩組患者麻醉誘導(dǎo)用藥：靜注丙泊酚（生產(chǎn)廠家：遼寧海思科制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20213723，規(guī)格：20 mL︰0.2 g）1.5～2.5 mg/kg、依托咪酯（生產(chǎn)廠家：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20020511，規(guī)格：10 mL︰20 mg）

1～2 mg/kg、舒芬太尼（生產(chǎn)廠家：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20203653，規(guī)格：10 mL︰50 μg）0.4 μg/kg、阿曲庫銨（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20183042，規(guī)格：5 mL︰10 mg）0.2 mg/kg。

氣管插管后行機(jī)械通氣，麻醉維持用藥：七氟烷（生產(chǎn)廠家：上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20213735，規(guī)格：120 mL）吸入、阿曲庫銨和瑞芬太尼（生產(chǎn)廠家：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20143314，規(guī)格：1 mg）靜脈泵注，其中阿曲庫銨泵注速度為1～2 μg/（kg·min）、瑞芬太尼0.05～0.2 μg/（kg·min），術(shù)中麻醉深度根據(jù)腦電雙頻指數(shù)維持在45～55。術(shù)畢將患者送入麻醉恢復(fù)室（postanesthesia care unit，PACU）觀察，兩組患者在離開PACU前留置靜脈自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）泵用于術(shù)后鎮(zhèn)痛。PCIA泵配方：研究組為舒芬太尼1.0 μg/kg+艾司氯胺酮（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20193336，規(guī)格：2 mL︰50 mg）

1.5 mg/kg；對照組為舒芬太尼2.0 μg/kg，兩組藥物均用生理鹽水（生產(chǎn)廠家：湖南康源制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H43020169，規(guī)格：500 mL︰4.5 g）稀釋到100 mL。PCIA參數(shù)設(shè)置：負(fù)荷量5 mL，背景劑量2.2 mL/h，自控給藥量2 mL/次，鎖定時間20 min，每小時限制劑量為8 mL，使用時間約48 h。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞檢測 分別抽取患者術(shù)后PCIA用藥前和PCIA停止使用后即刻外周靜脈血10 mL，流式細(xì)胞儀檢測正向免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞CD3+、CD4+、NK細(xì)胞及負(fù)向免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞[粒細(xì)胞樣骨髓源性抑制細(xì)胞（G-MDSC）、單核細(xì)胞樣骨髓源性抑制細(xì)胞（M-MDSC）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）及CD8+]。

1.3.2 應(yīng)激及炎癥指標(biāo) 采集兩組患者術(shù)后PCIA用藥前和PCIA停止使用后即刻靜脈血20 mL，

離心后取上清，采用化學(xué)發(fā)光法測定應(yīng)激指標(biāo)皮質(zhì)醇（cortisol，Cor）、促腎上腺皮質(zhì)激素（adreno corticotropic hormone，ACTH）、腎上腺素（epinephrine，EPI），采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定炎癥因子C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）及白細(xì)胞介素-6（interleukin 6，IL-6）。

1.3.3 血?dú)庵笜?biāo)檢測 采集兩組患者術(shù)后PCIA用藥前及術(shù)后24、48 h的動脈血，使用血?dú)夥治鰞x檢測動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）及動脈血氧飽和度（SaO2）。

1.3.4 鎮(zhèn)痛指標(biāo) 觀察并比較兩組患者術(shù)后24、48 h鎮(zhèn)痛評分，包括靜息疼痛和運(yùn)動疼痛，疼痛評分采用數(shù)字分級評分法（numerical rating scale，NRS），分?jǐn)?shù)為0～10分，0分表示無疼痛，10分表示嚴(yán)重疼痛，并記錄兩組術(shù)后48 h內(nèi)自控鎮(zhèn)痛按壓次數(shù)。

1.3.5 心率及血壓 記錄兩組患者術(shù)前及術(shù)后24、48 h的心率及血壓。

1.3.6 不良反應(yīng) 記錄兩組術(shù)后48 h內(nèi)不良反應(yīng)（頭暈、嗜睡、惡心、嘔吐、低血壓及呼吸抑制等）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 27.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用（x±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，同組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料對比

研究組平均（56.16±8.63）歲，男女比例為33︰27，平均體重指數(shù)（BMI）（22.34±2.12）kg/m2。對照組平均（58.82±6.43）歲，男女比例為31︰29，平均BMI（22.75±1.75）kg/m2。兩組年齡、性別、BMI比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者PCIA用藥前后正向、負(fù)向免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞對比

兩組患者用藥前免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；用藥后，兩組患者正向免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞均上升，且研究組患者均較對照組高，負(fù)向免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞均下降，且研究組患者均較對照組低（Plt;0.05）。見表1、表2。

2.3 兩組患者PCIA用藥前后應(yīng)激及炎癥指標(biāo)對比

兩組患者用藥前應(yīng)激及炎癥指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；用藥后，兩組患者應(yīng)激及炎癥指標(biāo)均下降，且研究組均較對照組低（Plt;0.05）。見表3。

2.4 兩組患者不同時點(diǎn)血?dú)庵笜?biāo)對比

兩組患者用藥前血?dú)庵笜?biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；兩組患者術(shù)后24、48 h血?dú)庵笜?biāo)均改善，且研究組術(shù)后48 h PaCO2低于對照組，術(shù)后24、48 h SaO2、PaO2均高于對照組（Plt;0.05）。見表4。

2.5 兩組患者鎮(zhèn)痛指標(biāo)對比

研究組患者術(shù)后24 h 運(yùn)動NRS評分低于對照組（Plt;0.05）；兩組患者術(shù)后24 h靜息及術(shù)后48 h 靜息、運(yùn)動NRS評分，以及自控鎮(zhèn)痛按壓次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。見表5。

2.6 兩組患者心率及血壓對比

兩組患者術(shù)前心率、血壓比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；研究組患者術(shù)后24、48 h的心率、血壓均明顯高于對照組（Plt;0.05）。見表6。

2.7 兩組患者不良反應(yīng)對比

研究組出現(xiàn)低血壓1例、心律不齊1例、惡心1例，對照組出現(xiàn)低血壓3例、心律不齊2例、頭暈3例、惡心2例、呼吸抑制1例。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（5% vs 18%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=5.175，P=0.023）。

3 討論

腸道腫瘤根治術(shù)是目前治療腸道惡性腫瘤最常用的手術(shù)方式之一，然而全麻手術(shù)之后，患者的免疫系統(tǒng)功能往往會受到抑制，可能與手術(shù)應(yīng)激、麻醉藥物、圍手術(shù)期內(nèi)環(huán)境的改變及術(shù)后疼痛等有關(guān)，表現(xiàn)為炎癥因子的過度表達(dá)和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)受到抑制[6]。而腸道惡性腫瘤患者如出現(xiàn)圍手術(shù)期免疫抑制可能導(dǎo)致術(shù)后愈合障礙及術(shù)后感染等并發(fā)癥，增加術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險。在全麻用藥中其鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物均可能影響免疫功能[7]，鎮(zhèn)痛藥物選擇不當(dāng)會導(dǎo)致患者蘇醒延遲，或術(shù)中過強(qiáng)的傷害性刺激引起鎮(zhèn)痛相對不足導(dǎo)致患者出現(xiàn)蘇醒或知曉[8]、術(shù)后惡心嘔吐甚至呼吸抑制，延遲胃腸道的恢復(fù)，增加腫瘤復(fù)發(fā)等情況[9]。

腹腔鏡下腸道腫瘤根治術(shù)患者術(shù)后疼痛主要是因術(shù)中操作、切口等造成[10]。本研究中使用舒芬太尼和艾司氯胺酮作為術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛用藥，其中舒芬太尼是目前臨床上常用的麻醉誘導(dǎo)、術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物，是鎮(zhèn)痛效果確切的阿片類藥物，但有研究指出阿片類藥物對淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞有免疫抑制作用[11]。免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的變化可有效反映腸道腫瘤根治術(shù)后患者的免疫功能[12-13]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者用藥后正向、負(fù)向免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞均改善，且研究組均優(yōu)于對照組，可見術(shù)后鎮(zhèn)痛可減輕因應(yīng)激反應(yīng)引發(fā)的免疫抑制狀態(tài)，進(jìn)而利于免疫功能的恢復(fù)。國外也有研究顯示，通過促進(jìn)正向免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖與分化，并且激活正向免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，增加了對自身腫瘤具有細(xì)胞毒樣活力的殺傷細(xì)胞，降低負(fù)向免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)平衡狀態(tài)，從而增強(qiáng)患者機(jī)體免疫功能[14]。然而研究組患者細(xì)胞免疫功能的較快恢復(fù)是其減少了阿片類藥物使用的間接效果，還是艾司氯胺酮對免疫抑制作用不明顯，有助于促進(jìn)免疫系統(tǒng)平衡作用，需進(jìn)一步研究。

國內(nèi)有關(guān)研究指出艾司氯胺酮可減輕疼痛及藥物對機(jī)體的刺激，提高抗炎因子數(shù)量，促進(jìn)患者腎上腺皮質(zhì)增生、合成及分泌腎上腺皮質(zhì)激素，從而改善應(yīng)激及炎癥指標(biāo)[15]，本研究結(jié)果與之基本一致，本研究結(jié)果顯示，用藥后兩組患者應(yīng)激及炎癥指標(biāo)均改善，且研究組均低于對照組。

艾司氯胺酮具有擬交感神經(jīng)興奮作用，有促使交感神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺類物質(zhì)的作用，對于血壓及心率影響較小[16]，賈濤等[17]也得出相同結(jié)論。本研究結(jié)果顯示研究組患者術(shù)后24、48 h的心率、血壓均明顯高于對照組，且研究組患者術(shù)后48 h的心率、血壓均更接近術(shù)前值，可見聯(lián)合應(yīng)用對心率、血壓的影響較小。兩組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛靜息NRS評分沒有顯著的差異，但研究組患者術(shù)后24 h運(yùn)動疼痛評分低于對照組（Plt;0.05），結(jié)果表明患者加用艾司氯胺酮早期可較好地緩解疼痛。國內(nèi)有關(guān)研究也指出，艾司氯胺酮鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于臨床其他常見鎮(zhèn)痛藥物，聯(lián)合舒芬太尼鎮(zhèn)痛可促進(jìn)患者恢復(fù)，避免患者因疼痛造成的不良事件發(fā)生[18]。

PaO2、SaO2、PaCO2是血?dú)夥治鲋笜?biāo)，可分析酸堿平衡狀況，判斷患者是否缺氧或呼吸衰竭[19]。楊鑫等[20]發(fā)現(xiàn)艾司氯胺酮可降低血紅蛋白和氧的親和力，促進(jìn)氧向組織釋放，提升患者機(jī)體內(nèi)血紅蛋白的攜氧能力。本研究發(fā)現(xiàn)，用藥后兩組患者PaCO2均降低，SaO2和PaO2均升高，且研究組患者改善更明顯，表明術(shù)后鎮(zhèn)痛時加用艾司氯胺酮減少了舒芬太尼的用量，減少了舒芬太尼對呼吸的抑制，且艾司氯胺酮有擴(kuò)張支氣管作用，能提高患者吸入氣體的氧分壓和肺的外呼吸功能，使患者血氧含量及血氧飽和度增加，有助于患者的恢復(fù)。

綜上所述，對腸道腫瘤根治術(shù)患者給予舒芬太尼聯(lián)合艾司氯胺酮自控鎮(zhèn)痛可有效促進(jìn)免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞平衡，減輕機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，對呼吸循環(huán)影響小。但該研究屬于小范圍、低樣本量研究，還需進(jìn)一步的大樣本量研究證實。

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（收稿日期：2024-03-15） （本文編輯：陳韻）