依洛尤單抗聯(lián)合瑞舒伐他汀對(duì)急性冠脈綜合征患者血脂水平及炎癥反應(yīng)的影響

【摘要】 目的：探討依洛尤單抗聯(lián)合瑞舒伐他汀對(duì)急性冠脈綜合征（ACS）患者血脂水平及炎癥反應(yīng)的影響。方法：回顧性調(diào)取北京市東城區(qū)第一人民醫(yī)院2022年1月—2023年4月收治的136例ACS患者的臨床資料。根據(jù)不同治療方案分為對(duì)照組（n=101，采用瑞舒伐他汀治療）、觀察組（n=35，采用依洛尤單抗聯(lián)合瑞舒伐他汀治療）。兩組均連續(xù)用藥1個(gè)月。比較兩組血脂[總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）]水平、炎癥因子[白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）]及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：治療后，兩組TC、TG、LDL-C均降低，HDL-C均升高，且觀察組均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；治療后，兩組IL-6、TNF-α、hs-CRP均降低，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：依洛尤單抗聯(lián)合瑞舒伐他汀可有效降低ACS患者TC、TG、LDL-C及炎癥因子水平，提升HDL-C水平，且不增加不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 依洛尤單抗 瑞舒伐他汀 急性冠脈綜合征 炎癥因子

Effects of Evolocumab Combined with Rosuvastatin on Blood Lipid Levels and Inflammatory Reaction in Patients with Acute Coronary Syndrome/DUAN Meng， LI Yali， LIU Jin， GUAN Xiaochan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（28）： 0-047

[Abstract] Objective： To explore the effects of Evolocumab combined with Rosuvastatin on blood lipid levels and inflammatory reaction in patients with acute coronary syndrome （ACS）. Method： The clinical data of 136 patients with ACS admitted to the First People's Hospital of Dongcheng District， Beijing from January 2022 to April 2023 were retrospectively collected. They were divided into control group （n=101， treated with Rosuvastatin） and observation group （n=35， treated with Evolocumab combined with Rosuvastatin） according to different treatment regiments. Two groups were treated continuously for 1 month. The levels of blood lipids [total cholesterol （TC）， triglycerides （TG）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）]， inflammatory factors [interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor-α （TNF-α） and hypersensitive C reactive protein （hs-CRP）] and the occurrence of adverse reactions were compared between two groups. Result： After treatment， TC， TG and LDL-C were decreased and HDL-C was increased in both groups， and those in the observation group were better than those in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After treatment， IL-6， TNF-α and hs-CRP in both groups were decreased， and those in observation group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Evolocumab combined with Rosuvastatin can effectively reduce the levels of TC， TG， LDL-C and inflammatory factors in patients with ACS， and increase the level of HDL-C without increasing adverse reactions.

[Key words] Evolocumab Rosuvastatin Acute coronary syndrome Inflammatory factors

First-author's address： Department of Pharmacy， the First People's Hospital of Dongcheng District， Beijing， Beijing 100075， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.28.010

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是由于冠狀動(dòng)脈的斑塊破裂或破裂后形成血栓，阻塞血液流向心肌的動(dòng)脈而引起的心血管疾病[1]，癥狀有劇烈胸痛、胸悶、氣短、惡心、嘔吐等。依洛尤單抗是一種針對(duì)人前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的人單克隆免疫球蛋白G2（IgG2），可阻止PCSK9介導(dǎo)的低密度脂蛋白受體（LDLR）降解，使得LDLR重新循環(huán)至肝細(xì)胞表面，從而降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平[2]。瑞舒伐他汀可提供持久、穩(wěn)定的降脂效果，并可減輕斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)斑塊的穩(wěn)定性，在冠心病、心肌梗死和中風(fēng)等心血管疾病中具有顯著的預(yù)防和治療效果[3]。基于此，本研究對(duì)ACS患者采用依洛尤單抗聯(lián)合瑞舒伐他汀進(jìn)行治療，觀察患者血脂水平、炎癥反應(yīng)及不良反應(yīng)發(fā)生率，并與瑞舒伐他汀單藥治療進(jìn)行比較。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性調(diào)取北京市東城區(qū)第一人民醫(yī)院2022年1月—2023年4月收治的136例ACS患者的臨床資料。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合文獻(xiàn)[4]《中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》中高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合文獻(xiàn)[5]《急性冠脈綜合征急診快速診治指南（2019）》中ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為不穩(wěn)定型心絞痛、ST段抬高型心肌梗死或非ST段抬高型心肌梗死；③既往未使用過(guò)他汀類(lèi)藥物或停用他汀類(lèi)藥物4周以上；④未應(yīng)用過(guò)PCSK9抑制劑。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并感染性疾病；②肝腎功能障礙；③對(duì)本研究使用的藥物過(guò)敏。將使用瑞舒伐他汀治療的患者納入對(duì)照組（n=101），依洛尤單抗聯(lián)合瑞舒伐他汀治療的患者納入觀察組（n=35）。本研究經(jīng)北京市東城區(qū)第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組患者均予抗血小板聚集、控制血壓、抗心肌缺血、控制血糖、吸氧等對(duì)癥治療。

1.2.1 對(duì)照組 給予口服瑞舒伐他汀（生產(chǎn)廠家：浙江京新藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20080482，規(guī)格：5 mg）治療，2片/次，1次/d。連續(xù)用藥1個(gè)月。

1.2.2 觀察組 給予依洛尤單抗聯(lián)合瑞舒伐他汀聯(lián)合治療。依洛尤單抗[生產(chǎn)廠家：Amgen Manufacturing， Limited （AML），注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20180022，規(guī)格：1 mL︰140 mg（預(yù)充式自動(dòng)注射筆）]皮下注射，140 mg/次，每2周1次，瑞舒伐他汀劑量方法同對(duì)照組。連續(xù)用藥1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 血清血脂水平測(cè)定 記錄檢測(cè)結(jié)果，包括LDL-C、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平。

1.3.2 炎癥因子測(cè)定 用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α），IL-6正常值≤20 pg/mL，TNF-α正常值上限為8.1 pg/mL，試劑盒均來(lái)自武漢華美有限公司。免疫擴(kuò)散法（觀察免疫擴(kuò)散板中孔的形態(tài)，判斷是否有hs-CRP與抗體反應(yīng)，以確定血清中hs-CRP的水平）檢測(cè)血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP），試劑盒來(lái)自上海臻科生物科技有限公司，正常參考范圍為0～10 mg/L。

1.3.3 記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況 包括肌肉酸痛、乏力、胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較行配對(duì)t檢驗(yàn)；以率（%）表示計(jì)數(shù)資料，行字2檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

兩組性別、年齡、病程比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2 兩組血脂水平比較

治療前，兩組血脂水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組TC、TG、LDL-C均降低，HDL-C均升高，且觀察組均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組炎癥因子比較

治療前，兩組炎癥因子水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組IL-6、TNF-α、hs-CRP均降低，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（20.00%）與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率（19.80%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.001，P=0.980），見(jiàn)表4。

3 討論

由血管壁的脂質(zhì)沉積和斑塊形成引起的疾病的病理機(jī)制都涉及動(dòng)脈的供血問(wèn)題[6]。動(dòng)脈粥樣硬化會(huì)導(dǎo)致血管變窄和堵塞，從而導(dǎo)致血液供應(yīng)不足，影響心臟或腦部的正常功能[7-8]。ACS則與心肌缺血、血栓的形成有關(guān)。瑞舒伐他汀屬于HMG-CoA還原酶抑制劑，通過(guò)降低LDL-C的水平，減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，從而降低不良心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[9]。依洛尤單抗于2019年初在我國(guó)獲批更廣泛適應(yīng)證，多用于高膽固醇血癥、心絞痛、心肌梗死、腦卒中等[10-11]。目前國(guó)內(nèi)ACS患者他汀類(lèi)藥物聯(lián)合依洛尤單抗強(qiáng)化降脂治療的研究較少。基于此，本研究采用依洛尤單抗聯(lián)合瑞舒伐他汀對(duì)ACS患者進(jìn)行治療，并觀察療效。

本研究血清血脂水平分析結(jié)果顯示，兩組TC、TG、LDL-C均降低，HDL-C均升高，且觀察組均優(yōu)于對(duì)照組，與鄭晨曦等[12]研究結(jié)果一致。分析原因，依洛尤單抗通過(guò)特異性阻斷肝細(xì)胞內(nèi)PCSK9的mRNA轉(zhuǎn)錄，降低PCSK9蛋白水平，抑制PCSK9與LDL受體結(jié)合，有效清除LDL，從而促使LDL-C水平下降。瑞舒伐他汀通過(guò)抑制酶活性，減少膽固醇的合成，從而降低人體內(nèi)TC和LDL-C水平[13-14]。此外，瑞舒伐他汀還能夠通過(guò)減少HDL-C轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)DL-C來(lái)提高HDL-C水平[15]。依洛尤單抗和瑞舒伐他汀的聯(lián)合應(yīng)用可以進(jìn)一步增強(qiáng)降低血脂的效果。依洛尤單抗通過(guò)促進(jìn)LDL-C的清除，而瑞舒伐他汀通過(guò)抑制膽固醇的合成，兩者在不同環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，相互協(xié)同，使得血液中的LDL-C、TC等水平進(jìn)一步下降[16]。

炎癥因子分析結(jié)果顯示，治療后，兩組IL-6、TNF-α、hs-CRP均降低，且觀察組均低于對(duì)照組，提示該療法具有降低炎癥因子水平的作用，與張小波等[17]的研究結(jié)果一致。依洛尤單抗通過(guò)結(jié)合IL-6受體，阻斷IL-6的信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制炎癥反應(yīng)，緩解ACS的癥狀。瑞舒伐他汀通過(guò)減少氧化應(yīng)激和抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而降低炎癥反應(yīng)程度。在心肌受損等情況下，hs-CRP的水平會(huì)升高，并提示血管內(nèi)皮損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加，此外，hs-CRP含量越高，表示血管炎癥越重，血管壁的增厚和纖維化程度越高[18-19]。瑞舒伐他汀可通過(guò)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，從而減輕炎癥狀態(tài)。依洛尤單抗聯(lián)合瑞舒伐他汀治療ACS患者可以更有效地減少膽固醇積累和減輕炎癥，從而改善血管健康和降低不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能為患者對(duì)藥物的不良反應(yīng)存在個(gè)體差異，部分患者對(duì)瑞舒伐他汀或依洛尤單抗更敏感，部分則相對(duì)耐受，因此，雖然依洛尤單抗和瑞舒伐他汀有不同的作用機(jī)制，但兩種藥物在不良反應(yīng)發(fā)生率上的差異可能較小。

綜上所述，與單一用藥相比，依洛尤單抗聯(lián)合瑞舒伐他汀可有效降低血清血脂水平及炎癥因子水平，提升HDL-C水平，且兩者聯(lián)合用藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)未明顯增加。本研究為ACS患者應(yīng)用依洛尤單抗聯(lián)合瑞舒伐他汀治療提供了依據(jù)，兩藥可以在不同的層面上發(fā)揮作用，提高治療效果，但還需要更加深入地了解依洛尤單抗聯(lián)合瑞舒伐他汀治療ACS的機(jī)制和有效性。

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（收稿日期：2024-02-27） （本文編輯：陳韻）