浙江省疫苗生產企業信息化系統常見缺陷及檢查要點分析

摘要："目的：掌握浙江省疫苗生產企業信息化系統常見缺陷問題，為浙江省疫苗生產監管提供參考。方法：面向全省疫苗生產企業信息化系統建設情況開展調研，統計分析近年來藥品檢查中信息化系統相關缺陷。結果與結論：浙江省疫苗生產企業信息系統已全面上線，但在使用過程中存在電子數據管理、數據備份、權限管理、系統時間等方面問題，形成以程序文件、電子數據、電子批記錄、偏差與變更管理等方面的信息化系統檢查要點，為藥品監管與檢查工作提供借鑒。

關鍵詞："疫苗生產企業；信息化系統；常見缺陷；檢查要點

中圖分類號："F2"文獻標識碼："Adoi：10.19311/j.cnki.16723198.2024.22.005

隨著GMP規范生物制品附錄的出臺，要求我國疫苗生產企業應在2022年7月1日前完成信息化系統建設，并采用信息化系統如實記錄生產、檢驗過程所有數據，做到相關數據真實、完整、可追溯，確保生產全過程持續符合法定要求。信息化系統是實現藥品生產檢驗數據完整性和可靠性的有效工具。藥品監管機構每年對疫苗生產企業開展不少于一次疫苗巡查、飛行檢查和跟蹤檢查，2022年以來，疫苗巡查將信息化系統列為重點關注內容之一。但目前對疫苗生產企業信息化系統相關研究寥寥。筆者梳理了近年來疫苗生產企業信息化系統相關缺陷，對典型問題和檢查關注點深入剖析，以期為藥品生產企業信息系統建設和藥品監管提供參考。

1國內外法規指南要求

藥品數據完整性和可靠性一直是全球藥品監管機構重點檢查的內容之一。國內外藥品監管機構發布的法律法規與技術文件均對數據完整性、數據可靠性提出明確要求。國內法律法規包括《疫苗管理法》、GMP附錄生物制品、GMP附錄計算機化系統、《藥品記錄與數據管理要求（試行）》、《疫苗生產檢驗電子化記錄技術指南（試行）》等，明確疫苗上市許可持有人應當采用信息化手段如實記錄生產、檢驗過程中形成的所有數據，確保生產全過程持續符合法定要求;國際組織WHO于2021年發布數據完整性指南遵循“ALCOA原則”，美國藥監局于2021年在數據可靠性及現行藥品生產質量管理規范符合性回答中，提出審計追蹤的重要性以及實施方式。英國藥監局于2018年發布的《工業藥品質量管理規范（GxP）數據可靠性指南與定義》提出，對系統和流程的設計應保證數據可靠、遵循數據完整性的原則，當計算機化系統用于電子化采集、處理、報告或儲存原始數據時，系統設計應始終提供具有保留全套審計追蹤的功能。

2信息化系統檢查缺陷分析

本研究梳理了近3年浙江省內疫苗生產企業在接受國家局巡查和省級飛行檢查中的缺陷，匯總統計了78條相關的缺陷，詳見圖1，并分析了占比由高到低的六方面缺陷。

2.1電子數據管理

典型問題有檢驗儀器電子數據備份周期不符合規定的備份周期要求，如文件規定電子數據應3個月備份一次，實際為6個月備份一次，且未按要求對備份數據的完整性進行檢查；電子數據無單獨的備份記錄，僅在設備日志中登記“數據備份”；完整性測試儀電子數據未定期導出備份保存，每種測試方法保存100條信息后自動覆蓋前期數據。

2.2權限管理

典型問題有LIMS系統共設置12個角色和不同權限，無平臺系統管理員角色和賬戶；LIMS系統上線后未及時做權限調整，個別工作人員授權涵蓋所有角色和權限；個別檢驗儀器計算機化系統未設置質量控制室負責人賬戶和權限，QA審核人員無法審核登錄賬戶，需由不同的QC人員登錄輔助審計。

2.3文件規程

典型問題有MES系統管理規程中規定改變生產配方、生產流程等內容調整按電子批生產記錄升版即可，無須進行變更控制；變更控制操作規程未規定信息化系統變更相關要求；未規定電子數據備份介質異地保存和定期維護等相關規定；未規定關鍵生產活動（如培養基模擬灌裝、氣流流型等）的視頻錄像的管理，以滿足數據完整性和可追溯性的要求。

2.4異常數據調查

典型問題有純化設備電子數據與紙質記錄中的產品收獲時間不相符，企業未審核數據的異常情況；未對空調EMS系統電子歷史數據顯示的部分探頭壓差值異常情況進行調查；未記錄和調查完整性測試儀歷史數據顯示的多次測試膜壓力不合格情況；未及時對生產檢驗相關設備的故障進行記錄和評估。

2.5系統時間

典型問題有LIMS系統時間設置為格林尼治時間，與北京時間相差8小時；生產車間視頻監控顯示時間與同時刻電腦顯示時間不一致；酶標儀連接的電腦時間修改功能已禁用，但仍可以修改時區。

2.6系統功能

典型問題有MES系統開發了生產過程異常事件功能模塊，但未使用該模塊記錄生產過程中產生的偏差；電子批生產記錄設計與MES系統功能不一致，如電子批記錄首頁有QA人員簽字，但MES系統功能模塊無QA必須審核內容及記錄。

3信息化系統檢查關注點

基于對GMP規范生物制品附錄、計算機系統附錄以及相關技術指南文件要求的理解，結合藥品生產企業檢查實踐，本文將從程序文件規定、電子數據管理、電子批記錄管理、偏差與變更管理等方面闡述信息化系統檢查要點。

3.1程序文件規定

企業應按照質量管理體系文件要求建立信息化系統相關程序文件。檢查關注點包括：是否規定系統和生產、檢驗設備的操作規程，明確設備的操作使用權限，只有經授權的人員方可通過密碼或其他方式登錄系統；是否明確電子數據的輸入、確認、修改、審批等程序要求和操作權限；不能自動采集的電子數據，是否明確具體人工錄入的方式，如采用圖片或拍照等方式進行上傳；是否明確電子數據以及關鍵生產質量活動，如培養基模擬灌裝、氣流流型等視頻影像資料的儲存與備份管理要求，包括儲存介質、備份地點和備份周期等；對于電子數據和紙質打印文稿同時存在的情況，是否有文件規定以電子數據為主數據，還是以紙質打印文稿為主數據。

3.2電子數據管理

企業電子數據管理方面檢查關注點包括：是否依據實際的人員資質、崗位及職責，分配信息化系統和電子數據操作權限；是否只有經授權人員方可修改已輸入的數據。每次修改關鍵數據是否經過批準，并記錄更改數據的理由；系統是否開啟審計跟蹤功能，對錄入數據的修改是否能提供修改痕跡查詢，包括數據的舊值與新值、修改時間、修改人及修改人的電子簽名等；是否對系統和數據進行有效備份（建議異地備份），并定期維護。

3.3電子批記錄管理

企業應基于生產工藝規程與操作規程設計電子批記錄，檢查關注點包括：電子批記錄內容是否完整，是否包括生產電子批記錄、檢驗電子批記錄、包裝電子批記錄；電子批記錄是否可按批次、產品品種、生產日期等檢索條件進行查詢；是否只有經授權人員才可以查詢和導出電子批記錄；電子批記錄審核程序是否符合要求，包括對批次生產過程數據、偏差、異常數據處理及數據修改日志的審核。

3.4偏差與變更管理

偏差與變更相關檢查關注點包括：企業是否按照偏差管理規程，對生產檢驗過程異常電子數據開展原因調查，并制定CAPA措施；是否在變更管理規程中規定系統變更的類型、測試/驗證要求、審批流程等內容；信息化系統的變更是否按照變更控制管理規程開展風險評估，并完成系統的驗證，驗證不僅要關注系統本身的功能和性能，也要關注系統間的接口驗證，通過測試找出是否有數據丟失、修改等方面的風險。

4結語

本研究通過前期調研和資料梳理，對疫苗生產企業信息化系統存在的缺陷進行了分析，從藥品檢查角度對信息化系統相關的法規要求、典型問題和檢查關注點進行了研究思考。在藥品檢查中，藥品檢查員可基于風險開展信息化系統檢查，提升對疫苗生產數據完整性和數據可靠性的檢查實效為藥品生產企業信息化系統的建設和完善提供借鑒，有助于進一步提升企業藥品質量管理水平。

參考文獻

［1］"國家藥品監督管理局.藥品生產質量管理規范（2010年修訂）生物制品附錄[EB/OL].（20200426）[20240318].https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/xzhgfxwj/20200426172601351.html2.

[2]藥品生產監督管理辦法[S].2020年.http：//www.samr.gov.cn/zw/zfxxgk/fdzdgknr/fgs/art/2023/art_65070d0ee03a4109ac831ee7b3cee51c.html.

[3]厲程，陳桂良.美國FDA警告信中的數據可靠性缺陷分析及對我國藥品監管的啟示[J].上海醫藥，2019，21（40）：4347.

[4]中華人民共和國疫苗管理法[S].2019年.http：//www.npc.gov.cn/npc/c30834/201907/11447c85e05840b9b12c62b5b645fe9d.shtml.

[5]國家藥品監督管理局.藥品生產質量管理規范（2010年修訂）計算機化系統附錄[EB/OL].（20150526）[20240318].https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/ypggtg/ypqtggtg/20150526120001509.html.

[6]國家藥品監督管理局.藥品記錄與數據管理要求（行）[EB/OL].（20200701）[20240318].https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20200701110301645.Htm.

[7]國家藥品監督管理局信息中心，食品藥品審核查驗中心.疫苗生產檢驗電子化記錄技術指南（試行）[EB/OL].（20220627）[20240318].https：//www.Cfdi.Org.cn/resource/news/14696.Html.

[8]WHO.Guideline"on"data"integrity[EB/OL].（202207"25）[20240318].https：//www.who.int/publications/m/item/annex4trs1033.

[9]FDA.Data"Integrity"and"Compliance"With"Drug"CGMP"Questions"and"Answers"Guidance"for"Industry[EB/OL].（20181225）[20240318].https：//www.Fda.gov/media/119267/"download.

[10]MHRA.‘GxP’Data"Integrity"Guidance"and"Definitions"[EB/OL].（20180409）[20240318].https：//www.gov.uk/goverment/news/mhragxpdataintergritydefinitionsandguidanceforindustry.