焦慮青少年無意識恐懼的神經機制及干預

摘 "要 "焦慮癥的患病率在青春期達到頂峰， 對青少年行為和心靈造成嚴重影響。當前對青少年焦慮發生發展的了解主要依賴于意識層面恐懼加工的相關工作， 忽略了青少年前額葉功能和皮層自上而下的控制功能還不夠成熟這一重要事實。因此， 將這種自上而下的干預機制應用于青少年焦慮的臨床治療或許存在一定的局限性。捕捉青少年自動的恐懼加工或許有助于明晰青少年焦慮的病理機制。本研究以健康、焦慮易感以及焦慮障礙青少年為研究對象， 探究1）青少年無意識恐懼加工發生發展規律的認知神經機制及慢性應激激素的影響作用; 2）無意識恐懼加工在青少年焦慮發展中的作用; 3）青少年無意識恐懼的無創干預手段。本研究將為青少年焦慮的預防、識別及干預提供科學支撐， 以促進青少年身心全面健康成長。

關鍵詞 "恐懼， 焦慮障礙， 青少年， 認知神經機制， 恐懼消退

分類號 "B844; B845

1 "研究意義

青少年時期個體身體、情感、認知以及社會心理歷經快速發展， 與此相應， 抑郁、焦慮等情緒障礙也成為青春期常見的健康問題。其中焦慮是導致全球范圍內10～14歲兒童疾病和殘疾的第六大原因， 會嚴重損害兒童青少年的學習記憶功能、社會功能等， 是青春期及成年期個體罹患精神障礙的重要風險因素（Bittner et al.， 2007）。認知行為療法（Cognitive behavioural therapy， CBT）是焦慮癥治療中得到循證醫學證實最有效的心理治療方法（Craske amp; Stein， 2016）， 但在青春期焦慮癥治療方面收效甚微， 有效率較低（James et al.， 2013）且復發率較高（Ginsburg et al.， 2014）。因此， 探明兒童青少年焦慮發生發展及維持的病理機制并優化青少年焦慮癥干預手段至關重要。

恐懼加工異常， 尤其是條件恐懼學習、泛化與消退的異常被認為是焦慮相關障礙發生的重要機制（Treanor et al.， 2021）， 對該機制的了解在一定程度上有助于指導恐懼加工缺陷相關的焦慮癥的干預方法。神經影像學的證據指出杏仁核（amygdala）反應過度以及前額葉（prefrontal cortex， PFC）對杏仁核的調節不足是導致青少年恐懼加工異常的重要原因（Zimmermann et al.， 2019）。這些結構和功能的變化與青少年的發育軌跡有關。青少年皮質下結構（如杏仁核、紋狀體）的發育先于前額葉的成熟， 且杏仁核體積的發育在青春期達到峰值（Caballero et al.， 2016）。因此， 相比于成年人， 即使是健康青少年在加工恐懼的面孔時， 杏仁核的激活以及恐懼學習都會更強， 而恐懼消退則會更弱（Pattwell amp; Casey， 2013）。相對于青少年來說， 健康成年人的前額葉能夠有效地對杏仁核產生的防御反應進行調節。然而， “暴露療法” （Exposure therapy）作為CBT中常用的一種行為技術， 主要得益于成人意識層面恐懼學習及消退的研究（McNally， 2007）， 即治療是在假設前額葉發育是成熟的前提下進行的， 因此， 可以預期該方法在青少年焦慮癥的治療上效果欠佳。基于青少年大腦的發育特點， 依靠前額葉和杏仁核回路的恐懼加工研究， 并不能充分揭示青少年焦慮發生發展的病理機制， 難以產生有效的干預方式。

“雙系統”理論認為恐懼產生的機制包含兩種層次的腦回路。第一種回路主要涉及皮質區域， 用于產生有意識的感覺; 第二個回路主要涉及皮下區域， 如杏仁核， 用于威脅檢測以及產生行為和生理上的防御反應。第二個回路幾乎是無意識層面的（LeDoux amp; Pine， 2016）。由于這些無意識機制啟動了大腦和身體的反應， 從而導致有意識的恐懼。在無意識恐懼的加工中， 一些產生恐懼體驗的腦區可能不受影響， 如前額葉皮層、前扣帶回皮層和島葉等高階區域。鑒于無意識的恐懼加工較少地涉及皮層區域的參與， 該特點或許能夠為開發針對青少年焦慮有效的干預手段提供新的途徑。然而， 青少年恐懼條件化的相關研究大部分只考慮到了有意識的恐懼學習（周曉 等， 2022）， 卻忽視了無意識層面自動的恐懼加工。因此， 揭示青少年時期無意識恐懼加工發展的腦與認知機制、無意識恐懼在青少年焦慮發生發展中的作用以及相關干預機制是促進青少年焦慮癥治療的重要組成部分。

本研究擬通過對健康青少年以及焦慮障礙青少年的無意識恐懼學習進行探究， 目標在于： 第一、系統地揭示青少年無意識恐懼加工的發展與認知神經機制; 第二、探索無意識恐懼加工在青少年焦慮發展中的作用; 第三、運用神經反饋技術， 通過探究焦慮青少年無意識恐懼干預的機制， 找出青少年焦慮癥患者適宜的干預手段。無意識恐懼習得、泛化及消退的發展特點為青少年恐懼相關精神障礙的發病機制提供了理論基礎， 同時也為基礎研究、臨床干預和治療工作提供不同的視角。本研究也希望通過減少青少年無意識恐懼的異常反應， 減少青少年時期焦慮癥的發病率和致殘率。

2 "研究現狀

2.1 "青少年前額葉及杏仁核的發育軌跡與焦慮的關系

焦慮癥在青少年中發病率高于其他年齡組， 可能與青少年的大腦發育軌跡有關。研究表明， 青春期與焦慮相關的大腦功能系統在青春期并非同步發展， 這些異常可能觸發青春期焦慮癥的發生和發展。成人恐懼學習和消退的神經學研究表明， PFC尤其是內側前額葉（medial prefrontal cortex， mPFC）以及杏仁核在聯想記憶、恐懼學習以及消退（Orsini amp; Maren， 2012; Sevenster et al.， 2018 ）中起著重要的作用。這兩種腦區在發展過程中都經歷了重大的結構和功能變化。與兒童和成人相比， 青少年在觀看情緒面孔和進行情緒表達任務時， 杏仁核的激活增加（Scherf et al.， 2013）。縱向研究發現， 從兒童晚期（10歲）到青春期早期（13歲）的過渡期間， 杏仁核在加工情緒面孔時的活動逐步增加（Pfeifer et al.， 2011）。此外， 在恐懼學習和情緒go/no go任務中， 相比于成年人和兒童， 青少年的杏仁核激活率較高（Hare et al.， 2008; Lau et al.， 2011）。從解剖學上看， 4～18歲年齡段個體的杏仁核體積峰值出現在青春期中期（Hu et al.， 2013）。特別是在情緒調節方面， 青春期杏仁核體積越大， 情緒調節成功率越低（Pagliaccio et al.， 2014）。mPFC對皮層下區域進行自上而下的控制， 從而調節恐懼和焦慮的表達。然而， 青少年mPFC的成熟晚于杏仁核， 自上而下的調節能力不成熟且較弱。與健康同齡人相比， 患有焦慮癥的青少年表現出內側、背外側（dorsolateral prefrontal cortex， dlPFC）和腹外側前額葉皮層（ventrolateral prefrontal cortex， vlPFC）與杏仁核之間的連通性發生改變， PFC對杏仁核反應的控制減弱。這些激活和連通性的差異可能導致焦慮青少年傾向于表現出更強烈的消極情緒（Weems amp; Pina， 2010）， 并將相關信息理解為更消極或更具威脅性。因此， 杏仁核神經元抑制不足可能為青少年焦慮癥潛在的神經基礎。

2.2 "恐懼條件化學習、泛化及消退范式在青少年焦慮研究中的作用

恐懼習得、泛化及消退范式通常用于研究焦慮障礙異常的行為、認知和神經過程。恐懼習得過程中， 中性刺激與恐懼性無條件刺激（unconditioned stimulus， US）反復匹配出現， 形成條件性反應（conditioned response， CR） （Wang， Mei， et al.， 2021）。一種中性刺激作為條件刺激（conditioned stimulus， CS+）， 與US進行匹配， 另一種中性刺激始終不與US進行匹配（CS?）。即使沒有US的出現， CS+也會引起恐懼反應。杏仁核是大腦顳葉邊緣系統的一部分， 與恐懼及焦慮密切相關， 是恐懼習得的神經基礎（Ledoux， 2000）。恐懼習得過程中， 皮層和丘腦核的感覺輸入同時投射至外側杏仁核（lateral Amygdala， LA） （Collins amp; Paré， 2000）。基底外側核（basolateral nucleus， BLA）對輸入的感覺信號進行整合， 并作為CS-US的匯聚點， 通過突觸間持久的信號傳輸形成CS-US聯結; 接著BLA將信號傳送至中央杏仁核（central amygdala， CeA）， 之后再由CeA投射到下丘腦、腦干等和CR有關的腦區（Yehuda amp; LeDoux， 2007）。焦慮青少年與健康青少年同樣能夠學習到CS-US聯結（Michalska et al.， 2017）。然而相比于健康青少年， 焦慮青少年對CS+表現出更強的恐懼反應（Britton et al.， 2013）。此外， 健康青少年的杏仁核對危險線索有著更強的激活（CS+ gt; CS?）， 而焦慮青少年的杏仁核對安全線索有更高的激活（CS?gt;CS+）， 這表明焦慮青少年有著異常的恐懼認知評價及異常的恐懼學習神經回路。

恐懼泛化指CR泛化到與CS相似的其他刺激上， 這些刺激被稱為泛化刺激（generalized stimulus， GS）。恐懼相關的精神障礙個體在臨床上都可觀察到泛化現象， 例如， 遭受過車禍的青少年， 對其他具有相似特征（例如， 相似的顏色、外觀、類別）的交通工具也會感到恐懼（Lei et al.， 2019; Wang， Wang， et al.， 2021）。隨著刺激與CS+相似性的遞減， 恐懼反應即CR的強度表現為一種逐漸減小的梯度， 這被稱為泛化梯度（generalization gradient） （雷怡 等， 2018; 2017）。邊緣系統中的杏仁核及海馬在恐懼泛化中起到重要作用： CeA可調節恐懼泛化， 而海馬則與恐懼泛化中的辨別加工有關（Ciocchi et al.， 2010; Kumaran amp; McClelland， 2012）。Lissek（2012）提出了條件恐懼泛化的神經生物模型， 具體來講， 若當下刺激與威脅刺激（CS+）匹配程度較高時， 海馬會啟動“模式完成” （pattern completion）， 激活海馬中的CA3區域， 將信號投射至恐懼表達的神經環路（如杏仁核、腦島）， 個體產生恐懼反應（Lissek et al.， 2014）; 而當下刺激與威脅刺激（CS+）匹配程度較低時， 海馬中的齒狀回（dentate gyrus， DG）會啟動“模式分離” （pattern separation）， 進而把信號投射到與恐懼抑制相關的腦區（如vmPFC等）， 抑制個體的恐懼反應（Greenberg et al.， 2013）。因此， 恐懼泛化可以被認為是恐懼興奮與恐懼抑制的平衡過程。El-Bar等人（2017）使用聲音作為材料， 對9到18歲的臨床焦慮癥青少年的恐懼泛化表現進行了研究， 發現焦慮患者的知覺辨別閾值較低， 泛化曲線較寬， 即焦慮青少年的恐懼泛化較強， 且泛化程度隨著焦慮程度的上升而增強。在這方面的研究中， 青少年研究結果與成人研究結論一致（Dou et al.， 2020; Lopresto et al.， 2016）， 健康個體vmPFC的激活會隨著GS更接近CS?而減弱， 而焦慮個體對與CS+相似的泛化刺激vmPFC激活不足， 即無法抑制對GS的恐懼反應， 導致了更高的恐懼評分， 這些結果表明恐懼的過度泛化在青春期就已開始。

恐懼消退是指先前與US配對的CS在沒有US的情況下反復出現， 導致恐懼反應隨時間推移而減少的現象。恐懼消退神經回路的主要組成部分包括杏仁核、mPFC及海馬。動物研究證實， mPFC， 特別是下邊緣皮層（與人類vmPFC同源， infralimbic cortex， IL）可能通過BLA調節杏仁核輸出， 進而調控插層細胞（Intercalated Cells）來抑制恐懼（Cho et al.， 2013; Strobel et al.， 2015）。與成年人相比， 即使是健康的青少年也無法消退恐懼。青少年PFC和海馬體之間、PFC和杏仁核之間的負功能連接與消退回憶缺陷和狀態焦慮有關。此外， 腹側海馬對青少年BLA和mPFC之間的功能連接沒有起到有效的抑制作用， 從而影響恐懼消退（Xie et al.， 2021）。

2.3 "無意識恐懼研究范式及其認知神經機制

恐懼相關刺激的處理通常可以發生在意識和無意識層面。無意識恐懼是指在沒有意識到刺激的情況下， 對恐懼相關刺激產生預先、自動的恐懼反應。感覺無意識， 顧名思義是指由于感官原因無法有意識地感知刺激（Tamietto amp; Gelder， 2010）。例如， 當刺激的強度太弱， 或刺激呈現過短低于探測的閾限時， 即使付諸注意， 通常也不會產生有意識的感覺。常用的范式有后向/前向掩蔽范式， 即在短暫呈現刺激之后， 呈現掩蔽刺激阻止被試有意識地看到刺激， 以及連續閃光范式， 即投射到一只眼睛上不斷變化的圖案會阻止被試看到投射至另一只眼睛上的目標圖像。其中后向掩蔽是研究感知無意識恐懼常用的范式。使用這些范式的研究表明， 被試通常無法口頭報告恐懼刺激的存在， 但無意識感知的情緒刺激會誘發生理反應、特定的電生理成分、刺激所傳達情緒的自發面部肌肉活動以及包括杏仁核、上丘、基底節枕葉等大腦區域的激活。

與威脅相關的視覺刺激， 如與生存相關的（蛇、蜘蛛等）和與社會信息相關的（如恐懼、憤怒面孔等）刺激能夠在缺乏有意識知覺的情況下誘發個體的恐懼反應（Esteves et al.， 1994; ?hman amp; Soares， 1994）。其中， 對恐懼面孔進行掩蔽的研究最為廣泛， 相比于其他表情， 掩蔽的恐懼面孔誘發了較強的杏仁核活動（Suslow et al.， 2006）。研究發現， 青少年與成年人無意識感知面部情緒的通路是不同的。健康成人通常會激活由上丘、枕葉和杏仁核組成的右側通路。與成人的右側化通路相反， 青少年在面部情感掩蔽中顯示出左側杏仁核、外側紋狀體以及顳葉通路的激活（Killgore amp; Yurgelun-Todd， 2010）。這種對無意識恐懼面孔的左側杏仁核反應模式在兒童身上得到驗證， 說明隨著年齡的增加， 杏仁核的反應可能會變得右側化。但其轉變的時間拐點以及兒童與青少年偏側化程度是否不同， 即杏仁核加工無意識面孔的偏側化效應是如何隨年齡的變化而發展， 目前尚不清楚。因此， 未來研究應運用縱向或橫向實驗設計， 對比不同發展階段青少年， 即青春早期、中期及晚期青少年加工無意識恐懼面孔的神經差異。

無意識恐懼除了能夠被預備的威脅刺激誘發， 也能通過巴甫洛夫條件化范式建立（Mertens amp; Engelhard， 2020）。但運用聯結學習來研究無意識恐懼尚處于起步階段， 鑒于焦慮腦區與聯結學習相關腦區的重合， 兩者的結合是必要的。無意識恐懼條件反射的研究通常采用掩蔽程序來阻止刺激進入意識層面， 或使用分心任務、指令操作來操縱參與者對CS-US的注意力， 而不干擾CS的感知。功能成像研究表明， 無論是在意識情況下還是無意識情況下CS+的呈現， 杏仁核都會被顯著激活（Bertini et al.， 2013; Knight et al.， 2005）。最近的一項fMRI研究發現， 無意識消退（即在意識閾下呈現CS+）過程顯著激活恐懼調節相關腦區（杏仁核、海馬、眶額皮層）、情緒調節相關腦區（vmPFC、額葉紋狀體、dlPFC）和視覺模式識別腦區（梭狀回）， 但并沒有讓被試產生痛苦情緒（distress） （Siegel et al.， 2018）。無意識消退的神經機制可能與記憶再鞏固的機制一致。CS+的閾下呈現可重新激活條件性恐懼記憶， 在沒有生理恐懼喚醒的情況下， 該條件性恐懼記憶被重新更新并鞏固為一種新的抑制性記憶， 不再與恐懼相聯系。當CS+再次出現時， 重新鞏固的記憶不再產生高水平的恐懼， 從而逐漸消除條件恐懼反應。正如前文所述， 基于聯結學習的巴甫洛夫條件化范式對于預測青少年焦慮障礙有著重要的作用。因此， 未來研究應該將巴甫洛夫條件化范式與無意識范式結合起來共同探討青少年焦慮的發展機制。

2.4 "無意識防御回路的異常激活與多種焦慮障礙相關

快速探測環境中的威脅對于個體防御反應至關重要， 然而這種自動防御系統如果不受控制地發作， 則會導致巨大的痛苦。例如， 很多驚恐障礙（panic disorder， PD）患者在沒有意識到明顯威脅的情況下經歷驚恐發作， 這種反應主要表現為短暫且強烈的恐懼或不適， 出現心悸、惡心、出汗、顫抖、窒息等身體感覺和害怕死亡、失去意識等精神狀態。由于不清楚恐懼誘發的緣由， 這種恐懼通常被認為是非理性的。值得重視的是， 無意識防御回路的異常激活在多種焦慮相關障礙中被發現（Taschereau-Dumouchel et al.， 2018）， 包括特殊恐懼癥、創傷后應激障礙（Posttraumatic stress disorder， PTSD）、驚恐障礙、特質焦慮人群、自閉癥、受虐待的兒童、冷酷無情特質人群以及暴力犯等。總的來說， 這些異常回路的中心主要集中于杏仁核及其與前額葉皮層的功能聯接， 但其趨勢在不同癥狀之間似乎有所區別。例如， Killgore等（2014）發現與健康對照組相比， 在加工掩蔽的恐懼面孔時， PTSD患者左側杏仁核表現出更大的激活， 恐慌癥以及特定動物恐懼癥則表現出vmPFC激活減少。而受虐待兒童、自閉癥以及冷酷無情特質的人群來說， 觀看閾下呈現的威脅面孔比觀看快樂以及中性面孔， 右側杏仁核的激活更強（McCrory et al.， 2013; Vizueta et al.， 2012）。鑒于無意識防御回路與青少年焦慮回路的關聯性， 未來研究應該嘗試將無意識恐懼研究范式應用于測試正常青少年、不同類型焦慮的青少年， 以更好地觀測其在青少年焦慮發展中的作用。

2.5 "神經反饋技術在調節焦慮相關環路中的應用

恐懼、焦慮等情緒往往伴隨著可測量的生理喚醒變化， 包括皮膚電活動（electrodermal activity， EDA）和心率（heart rate， HR）的增加以及眼睛瞳孔的擴張等， 這些生理喚醒指標在焦慮癥患者中通常表現為異常的升高。同時， 焦慮患者還表現出迷走神經張力降低， 副交感神經對交感神經喚醒的控制較差， 意味著機體在承受壓力之后更難以放松。此外， 與焦慮有關的神經喚醒可通過腦電圖（EEG）檢測： 有證據表明， α活動減弱與焦慮有關。鑒于生理性喚醒與焦慮癥之間的密切聯系， 研究者利用神經反饋干預技術（即利用腦電、功能性近紅外、核磁等設備監測被試神經或生理活動， 并將其通過視覺、聽覺或其他形式實時呈現給被試， 讓被試根據這種實時呈現的反饋結果有意識地自我調整）， 來改善社交焦慮、緩解組織纖維痛（Kimmig et al.， 2019）、提高疼痛閾限（Peng et al.， 2020）、改善物質成癮（Martz et al.， 2020）等。基于fMRI的神經反饋訓練模式也可引導參與者通過激活額葉區域來降低邊緣系統的活動從而治療焦慮障礙 （Mennella et al.， 2017）。在一項針對焦慮癥（蜘蛛恐懼癥）的研究中， 被試在觀看蜘蛛圖片時接受認知重評的訓練（例如， 思考蜘蛛的美學問題、將蜘蛛人性化， 或想象在一個安全的環境中接近蜘蛛）， 同時調節反饋刺激物大小， 幫助被試找到抑制或激活不同腦區的神經活動方法， 還通過神經反饋的方式指導被試調節大腦的特定活動區域， 例如， 鼓勵被試根據自身努力增加前額葉活動（與情緒調節有關）， 并減少腦島活動（與恐懼有關）， 這種干預方法有效降低了被試對蜘蛛的恐懼 （Zilverstand et al.， 2015）。由于在意識層面呈現CS+會引起患者恐懼與緊張的情緒。因此， 研究者在恐懼消退過程中， 引入了神經反饋技術來降低對CS+的意識程度， 例如使用多變量fMRI信號實時解碼恐懼刺激的神經表征， 并將此視覺刺激神經表征與獎勵相聯系， 從而減少此視覺皮層表征中由于CS+而引起的恐懼。可見， 神經反饋技術在通過無意識過程實現恐懼相關病癥的干預有很強的可操作性。

3 "問題提出

青少年的焦慮與其大腦的發育軌跡有關， 即使正常的青少年， 也極具焦慮易感的風險。然而， 當前對于青少年焦慮的認知主要還是以成人相關研究成果為參考， 不符合青少年的發展規律， 其臨床干預也難以有顯著的效果。因此， 探究正常青少年腦發育特點的神經機制有助于加深對青少年焦慮的理解。無意識恐懼加工環路在揭示與焦慮相關的自下而上加工誘發的癥狀方面具有獨特的優勢， 同時更加貼合青少年的情緒加工特點。然而， 當前對于青少年無意識恐懼加工及其神經機制的研究寥寥無幾。因此， 運用無意識恐懼的相關研究方法或許有助于揭示青少年焦慮的發生發展機制。再加之很少有研究探究青春期應激激素與焦慮的關系， 而高慢性應激個體的無意識恐懼加工異常， 可能是焦慮相關精神障礙的病理發展軌跡的重要一環。傳統的認知療法強調自上而下的情緒調節， 這對于青少年來說無疑是比較困難的。特別是有情緒困擾的青少年， 負性的情緒將導致負性的認知， 對于前額葉功能不夠完善的他們來說， 效果欠佳。一些無創的神經反饋方式可能更加適用。因此， 根據對無意識恐懼腦認知加工機制的揭示， 采用神經反饋技術對其進行干預， 或許有助于提高臨床治療效果。

基于以上論述， 本研究旨在探究青少年無意識恐懼的發展及其認知神經機制， 揭示青少年無意識恐懼學習在青少年焦慮癥發展中的作用， 并在此基礎上運用神經反饋技術探索其干預的機制。本研究的開展對于認識無意識恐懼發展與焦慮的關系及其認知神經機制具有重要的科學意義和應用價值， 有望對青少年焦慮癥的臨床干預開辟新的前景。

4 "研究構想

鑒于感知無意識恐懼的研究在解釋人類無意識恐懼情緒機制中的重要作用， 本研究主要采用感知無意識方法對青少年階段的無意識恐懼加工進行研究。本研究的研究內容主要分為三大部分： 研究一主要從發展的角度探討青少年無意識恐懼加工相關神經環路的動態變化規律， 并結合巴甫洛夫條件化范式探討青少年無意識恐懼加工的認知神經機制。在此基礎上， 考察慢性應激對條件性恐懼習得、消退及泛化的調控作用。研究一可為理解為何青少年期焦慮易感性較高提供新的解釋， 揭示焦慮癥在青少年中發病率高于其他年齡組的可能原因。研究二則通過對不同類型焦慮障礙青少年的比較， 深化了對無意識恐懼加工的理解， 突顯了不同焦慮障礙可能在腦區激活模式上的差異。兩項研究相互補充， 共同為理解和應對青少年焦慮提供綜合的視角。我們預期， 研究一與研究二的結果將共同指向前額葉發育不足（健康青少年）或前額葉激活不足（焦慮障礙的青少年）。研究三把前期神經機制的工作基礎作為干預靶點， 將干預興趣腦區選為vmPFC， 探究神經反饋對青少年無意識恐懼加工的干預效果， 希望對青少年焦慮癥的臨床干預提供新的視角。具體方案如下（圖1）：

圖1 "研究框架圖

4.1 "青少年無意識恐懼加工的發展與認知神經機制

fMRI技術具有較高的空間分辨率， 能準確地揭示參與無意識恐懼加工的特定腦區及其神經網絡的動態變化。通過縱向設計， 實驗1招募健康青春早期（8～13歲）、青春中期（14～17歲）、青春晚期（18～22歲）的青少年， 運用fMRI技術結合面孔掩蔽范式研究青少年無意識恐懼發展的神經表征（Killgore amp; Yurgelun-Todd， 2010）， 以此來深入理解腦區功能及其相互作用在恐懼加工中的角色。該任務包含兩種條件， 即無意識恐懼條件以及無意識中性條件。無意識恐懼條件中， 目標刺激為恐懼面孔， 對照條件中， 目標刺激為中性面孔。為了達到最佳的掩蔽效果， 同一試次中， 目標刺激和掩蔽刺激為同一人物。被試不會知道目標刺激的存在， 只知道屏幕上會快速呈現面孔， 他們的任務是判斷屏幕上面孔的性別。實驗1假設對掩蔽的恐懼面孔做出反應時， 隨著年齡的增加， 杏仁核響應越弱， 前額葉激活越強。

ERP技術具有較高的時間分辨率， 能夠提供大腦對刺激的即時反應， 從而揭示大腦對無意識恐懼信號的快速認知加工過程; 而眼動數據則可揭示無意識恐懼加工過程中視覺注意的分配和加工過程。在實驗2中， 我們運用ERP結合眼動技術來研究大腦對無意識恐懼的認知加工過程， 目的是揭示無意識恐懼加工中的時間動態， 從而深入了解恐懼加工的即時機制。所有被試完成2 （意識水平： 閾上， 閾下） × 2 （情緒： 中性， 恐懼）面孔掩蔽任務。屏幕上首先出現500 ms注視點， 接著呈現30 ms目標刺激。在意識條件下， 目標刺激出現后間隔100 ms的空屏再呈現900 ms的掩蔽刺激。在無意識條件下， 目標刺激出現后立刻呈現900 ms的掩蔽刺激再出現100 ms的空屏。隨后被試在2 s內判斷面孔的性別。記錄整個試次的瞳孔直徑數據， 掩蔽面孔的注視時間以及目標刺激出現時的ERP數據。實驗2假設： （1） ERP： 成人的研究表明， 閾下呈現的恐懼面孔比閾上呈現的恐懼面孔誘發更多的N2/P3成分。且相較于無意識呈現的中性刺激， 枕葉的P2波幅對無意識下的恐懼刺激較為敏感。我們假設， 隨著年齡的增長， N2、P3以及P2波幅越小。（2）瞳孔直徑： 瞳孔反應能夠反映個體對恐懼的認知以及情感處理， 且不受意識知覺的影響。我們假設， 隨著年齡的增長， 處理恐懼刺激時， 瞳孔擴張越小。（3）眼神注視時間： 青春期是社會情緒發展的敏感時期， 我們預測年齡越小的青少年， 眼神回避的行為越多， 即注視眼睛和嘴唇的時間越短。隨著年齡的增長， 對于恐懼面孔的眼睛與嘴唇注視時間會越長。

實驗3、4、5運用貝葉斯意識分類程序， 結合巴甫洛夫條件范式， 研究青少年無意識恐懼的學習、消退與泛化機制。由于應激激素的受體廣泛分布在與恐懼學習相關的腦區， 對于恐懼記憶的調控起著關鍵作用（劉佳寧 等， 2021）。實驗3、4、5中， 采集頭發用于測定被試長期的應激激素水平， 將皮質醇數據與行為、生理數據整合， 考察慢性應激對青少年條件性恐懼的調控作用及其神經機制。實驗3 探究青少年無意識恐懼消退， 被試為健康青少年。被試主要完成無意識恐懼習得任務（?hman amp; Soares， 1998）和標準恐懼消退任務。在恐懼學習階段， 屏幕上首先出現500ms的注視點， 接著呈現30 ms的CS， 接著用100 ms的馬賽克圖片將CS掩蔽。 US在CS出現后500 ms呈現， 并持續500 ms。其中一張面孔（CS+）始終跟隨US， 而另一張面孔（CS?）始終不跟隨US。被試的任務是對電擊出現的可能性進行9點評分（1 = 不可能出現， 9 = 一定會出現）， 以及對按鍵的信心進行5點評分（1 = 完全猜測; 3 = 有一點確定; 5 = 完全肯定）。CS出現時， 記錄被試的皮膚電以及心率反應。恐懼消退階段， CS+和CS?各呈現16次， 持續時間為500 ms， 被試完成恐懼面孔預期評分， 并記錄皮膚電、心率反應。運用貝葉斯分類程序將恐懼面孔預期轉換為2分變量， 4點或以上歸為出現概率高， 以下歸為出現概率低。同樣將對答案的信心的評分轉換為2分變量， 2點或以下歸為“不自信”， 以上歸為“信心高”。采用信號檢測理論方法， 計算Ⅰ類指標： 擊中（在CS+試次中回答“概率高”）， 正確否定（在CS?試次中回答“概率低”）， 漏報（在CS+試次中回答“概率低”）， 虛報（在CS?試次中回答“概率高”）; 以及計算Ⅱ類指標： 擊中（對Ⅰ類指標中擊中和正確否定“信心高”）， 正確否定（對Ⅰ類指標漏報和虛報“不自信”）， 漏報（對Ⅰ類指標中擊中和正確否定“不自信”）， 虛報（對Ⅰ類指標漏報和虛報“信心高”）。計算每個被試的logistic d1'和d2'， B值小于1/3的被試被歸為元認知無意識組， 而B值大于3的被試被歸為元認知意識組， 其余的被歸為不敏感組。對三組被試恐懼習得以及消退階段的行為以及生理數據進行分析。

實驗4 探究青少年無意識恐懼消退的神經環路， 被試為健康青少年及健康成年人。實驗分為兩天進行。第一天進行習慣化、標準恐懼學習以及無意識恐懼消退任務， 第二天完成消退保持測試。習慣化階段， 被試觀看所有面孔熟悉材料。恐懼習得階段， 呈現6 s的CS， 試次間的間隔為16～20 s。共包含12次CS+與12次CS?， 其中有9次CS+匹配US， 強化率等于75%。消退階段， CS呈現30 ms后立即被170 ms的馬賽克圖案快速掩蔽。CS+， CS?各16個試次， 均不匹配US。消退保持測試階段， 再次分別呈現12次6 s的CS+、CS?， 且不匹配電擊。被試在習得、消退以及消退保持階段的任務是判斷恐懼面孔出現的可能性。刺激出現時， 記錄被試的血氧信號、皮膚電反應以及心率。預期結果： 研究表明（Ganella et al.， 2018）， 相比于成年人， 青少年期的個體在恐懼消退方面受損。具體表現為， 與成年人無差別的恐懼習得和恐懼消退反應， 然而在第二天進行消退回憶測試時， 卻無法提取消退記憶， 表現出比成年人更高的皮膚電反應， 并伴隨減弱的dlPFC活動。除此之外， 與消退晚期相比， 消退回憶時青少年在腹內側前額葉、dlPFC、顳頂交界處以及后扣帶皮層的活動都會降低。鑒于消退機制的神經相關性， 我們假設青少年的無意識恐懼仍然存在不足， 表現在恐懼消退階段以及消退回憶階段更多的恐懼反應， 以及前額葉相關區域反應的減弱。

實驗5 探究青少年無意識恐懼泛化的神經機制， 被試同實驗4。實驗由習慣化、標準恐懼習得與無意識恐懼泛化組成。習慣化階段， 被試觀看所有刺激， 不做任何反應。習得階段， 包含12次CS+， 以及12次CS?， 其中有9次CS+匹配US， 強化率等于75%。CS的呈現時間為6 s， US在CS+的最后500 ms出現且持續500 ms， 試次間的間隔為16～20 s。泛化階段， 包含6種條件： CS+ （0%）， GS1 （20%）， GS2 （40%）， GS3 （60%）， GS4 （80%）， CS? （100%）。每種條件出現12次， 共72個試次。所有刺激呈現30 ms并被170 ms的馬賽克迅速掩蔽， 該階段不匹配US。被試的任務是判斷恐懼面孔出現的可能性。記錄刺激出現時的血氧信號以及皮膚電響應。預期結果： 青少年意識層面的恐懼泛化研究表明（Reinhard et al.， 2022）， 隨著年齡的增長， 刺激的辨別能力也隨之增強， 表現為年齡越大的青少年過度泛化越少。成人的研究表明知覺恐懼泛化的腦區主要涉及海馬以及腹內側前額葉皮層。我們假設， 相比于成年人， 青少年的無意識恐懼泛化水平高于成年人， 且伴隨vmPFC、海馬較弱的激活。

4.2 "無意識恐懼加工在青少年焦慮發展中的作用

分別將社交焦慮、驚恐障礙、廣泛性焦慮障礙、創傷后應激障礙的青少年與正常青少年無意識恐懼加工進行對比， 探索無意識恐懼加工異常在青少年焦慮發展中的作用。實驗6運用fMRI成像技術探究社交焦慮青少年無意識恐懼面孔加工的機制。招募社交焦慮障礙青少年20名、驚恐障礙青少年20名、廣泛性焦慮障礙青少年20名、創傷后應激障礙青少年20名及健康青少年20名， 5組被試在性別年齡上匹配。我們預期： 與正常組對比， 4種焦慮障礙患者均對無意識恐懼刺激過度警覺， 但在神經模式上存在差異; 不同類型焦慮障礙在面對無意識恐懼刺激時產生不同的腦區激活模式。

實驗7運用fMRI成像技術對比社交焦慮、驚恐障礙、廣泛性焦慮障礙、創傷后應激障礙青少年無意識恐懼條件化學習機制。招募社交焦慮障礙青少年20名、驚恐障礙青少年20名、廣泛性焦慮障礙青少年20名、創傷后應激障礙青少年20名及健康青少年20名， 5組被試在性別年齡上匹配。采用fMRI技術， 在實驗5 （無意識恐懼習得及泛化）的基礎上增加無意識恐懼消退階段。即CS呈現30 ms后立即被170 ms的馬賽克圖案快速掩蔽。CS+， CS?各16個試次， 均不匹配US。消退保持測試階段， 再次分別呈現12次6 s的CS+、CS?， 且不匹配電擊。預期結果： 驚恐障礙的特征與威脅信息的無意識處理缺陷有關。與正常組對比， 驚恐障礙患者處理無意識恐懼面孔時， vmPFC激活程度降低。我們假設， 驚恐障礙青少年的無意識恐懼學習仍然存在異常， 表現為無意識恐懼學習過度的警覺反應， 以及難以消退的恐懼反應。而過度的恐懼泛化是社交焦慮、廣泛性焦慮障礙以及創傷后應激障礙的典型特征。在進行恐懼泛化任務時， 廣泛性焦慮障礙與創傷后應激障礙患者均表現出更廣的泛化梯度以及異常腦區活動， 包括前腦島、背內側前額葉皮層、背外側前額葉皮層、腹側海馬體等。我們假設， 無意識層面， 仍然能夠觀察到廣泛性焦慮障礙以及創傷后應激障礙青少年過度的恐懼泛化反應， 表現為行為以及神經上比正常組更廣的泛化梯度。腦激活層面， 兩組被試將表現出與恐懼激活相關腦區的高度喚醒， 以及與恐懼抑制相關腦區的激活減弱。

4.3 "青少年無意識恐懼干預機制

招募健康的青少年， 運用神經反饋技術， 探索青少年無意識恐懼干預的機制。實驗8采用神經反饋技術探究無意識恐懼的自我調節機制。招募健康青少年40名， 實驗分為NFT階段， 以及無意識恐懼測試階段。NFT階段包含2個階段， 每個階段由10個30 s的基線組塊以及40 s的自我調節組塊組成。將vmPFC設定為目標區域， 運用TurboBrainvoyager軟件包實時分析vmPFC處的功能磁共振數據， 并將實時數據反饋到屏幕上。在基線組塊時， 屏幕上呈現一株小草， 要求被試看到小草時什么都不要想。在自我調節組塊時， 屏幕上呈現一朵花苞和溫度計， 被試的任務是運用策略， 例如， 想一些開心的事情等， 讓花苞完全開放以及增加溫度計的讀數。接著， 被試完成無意識恐懼測試任務， 屏幕上快速呈現蜘蛛、蛇與蘑菇的圖片， 并被馬賽克快速掩蔽， 試次間間隔為1800～2800 ms。該階段包含兩個子階段， 每個子階段包含100張被掩蔽的蜘蛛與蛇的圖片， 以及50張被掩蔽的蘑菇圖片。其中一個子階段， 要求被試觀看圖片時運用神經反饋時的自我調節策略， 而另一個則僅觀看圖片， 不能運用任何情緒調節策略。預期結果： 神經反饋的優勢在于其擁有較高的空間分辨率， 能夠探測到較深的皮層結構， 如vmPFC。我們假設， 通過接受vmPFC的神經反饋的培訓， 青少年能找到合適的策略控制自己的大腦， 從而達到調節情緒的目的。因此， 青少年在觀看無意識恐懼圖片時vmPFC-杏仁核功能連接增強， 恐懼反應變小。

實驗9運用神經反饋技術調控青少年的無意識條件性恐懼。招募健康青少年40名， 并隨機分為神經反饋訓練組， 假反饋組。神經反饋訓練的方式與實驗8相同， 假反饋將被試的運動皮層作為靶區， 讓被試接受真的、但與實驗無關的神經反饋訓練。被試需要來5次， 每次之間至少間隔5天。第一次和第五次為前后測， 測量被試的無意識條件恐懼習得、消退及泛化反應（程序與實驗7相同）以及神經反饋訓練（測試被試對于神經反饋訓練的掌握度， 是否學會了自主神經調節）， 中間三次為神經反饋訓練。我們假設： 接受了真反饋訓練的被試， 能自主調節與條件性恐懼相關的腦區活動， 能減少他們對于刺激的過度反應。

5 "理論建構

焦慮癥是青少年群體高發的精神衛生問題， 有較高的患病率和致殘率。針對青少年焦慮的基礎神經科學研究一直是青少年心理健康領域的前沿問題。恐懼在焦慮障礙中扮演著的重要角色， “一朝被蛇咬， 十年怕井繩”生動形象地描繪了過度的恐懼反應影響了個體正常的生活， 甚至導致創傷后應激障礙、焦慮癥等情緒障礙。恐懼相關刺激的加工通常可以發生在意識和無意識層面。雖然意識層面有關恐懼的研究提供了青少年焦慮在臨床治療上的關鍵機制和潛在的轉化模型， 但在臨床實踐中并未帶來顯著的效益。其中一個重要的原因是以往研究缺乏對無意識層面恐懼加工的關注， 并且恐懼加工在意識層面和無意識層面上潛在的相互影響亦有待于研究。

當前大部分研究在探究青少年焦慮的機制中沿用成人恐懼學習中的研究方法， 而忽略了青少年大腦發育的軌跡以及相應認知功能的發展對青少年情緒以及行為的影響。本研究聚焦青少年焦慮問題， 利用無意識感知研究原理以及神經科學相關技術， 探究青少年無意識恐懼加工的認知神經機制， 與無意識恐懼影響青少年焦慮的病理機制， 以及無意識恐懼相關干預機制。研究一通過面孔掩蔽范式結合fMRI、ERP、眼動等技術探究青春早期、中期以及晚期青少年無意識恐懼加工的發展與無意識恐懼學習、消退、泛化的認知神經機制。研究一旨在探究青少年先天原發性和后天獲得性無意識恐懼加工的生理、認知神經機制， 以及慢性應激激素在這一過程中的調控作用; 研究二在研究一的基礎上， 探索社交焦慮障礙、驚恐障礙、廣泛性焦慮以及創傷后應激障礙青少年的無意識恐懼加工機制， 回答無意識恐懼加工在青少年焦慮發展中的作用。研究二通過對比不同類型焦慮青少年的無意識恐懼加工， 探索無意識恐懼加工的異常在青少年病理性焦慮發展中的作用; 研究三采用神經反饋技術對青少年無意識恐懼進行干預。研究三旨在運用神經反饋新型無創的大腦調節技術， 初步探究青少年無意識恐懼干預機制。本研究將為青少年焦慮的預防、識別以及對青少年焦慮癥的干預方案提供科學支撐， 實現青少年身心的全面健康成長。

在理論方面， 本研究有望為理解青少年焦慮的心理病理機制做出重要貢獻。無意識加工過程雖在個體意識層面之外， 但其對情緒與行為起著極為重要的作用， 各類精神疾病的發生發展也離不開無意識的影響。考慮到青少年時期杏仁核雖已發育成熟， 前額葉腦區則發育較晚， 因此， 無意識恐懼加工在該時期可能占據主導地位。基于恐懼條件化視角探索焦慮癥的研究已有很多， 然而幾乎沒有研究探索無意識恐懼影響青少年焦慮的認知神經機制。實踐意義方面， 本研究首次將神經反饋技術引入無意識恐懼加工的研究中。關于焦慮癥的治療不能僅僅依賴于藥物， 更應該重視心理方面的治療， 改善其認知情緒調節能力等心理治療手段可能比藥物治療更合理有效。給青少年提供神經激活模式的在線反饋， 有助于訓練和提高青少年自我調節的能力， 新方法的應用將能夠從根本上解決青少年情緒問題， 對青少年焦慮癥治療手段的優化有著重要的應用價值。

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Identifying the impact of unconscious fear on adolescent anxiety：

Cognitive neural mechanisms and interventions

LEI Yi1， MEI Ying1， Wang Jinxia1， YUAN Zixin2

（1 Institute for Brain and Psychological Sciences， Sichuan Normal University， Chengdu 610066， China）

（2 School of Business Administeaction， Faculty of Business Administeaction， Southwestern University

of Finance and Economics， Chengdu 611130， China）

Abstract： Anxiety disorders reach their peak prevalence during adolescence， significantly impacting young individuals' physical and mental health. Current insights into the pathogenesis， evolution， and treatment of adolescent anxiety predominantly focus on fear processing at a conscious level， overlooking a crucial aspect： the prefrontal cortex and its top-down control functions are not yet fully developed in adolescents. Therefore， applying a top-down mechanism to clinical treatment for adolescents may have limitations. Moreover， exploring automatic fear processing may help to extend the knowledge about the pathogenesis of anxiety in adolescents. This is the first research combined with unconscious perception to explore the occurrence， development， and mechanism of anxiety in adolescents. Recruiting adolescents who are in anxiety or vulnerable to anxiety as subjects and integrating paradigms used for examining unconsciousness， we aim to explore： 1） the occurrence and development of unconscious fear processing， along with its underlying neural mechanisms in adolescents， and the impact of chronic stress hormones; 2） the role of unconscious fear processing in the development of anxiety in adolescents; 3） the noninvasive intervention for unconscious fear in adolescents.This project will provide scientific support for the prevention， recognition， and intervention of anxiety in adolescents and to promote all-round development of adolescents in physical and mental.

Keywords： fear， anxiety disorders， adolescent， cognitive neural mechanism， fear extinction