妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥合并HBV感染孕婦妊娠不良結(jié)局風(fēng)險預(yù)測模型的構(gòu)建

Construction of a risk prediction model for adverse pregnancy outcomes in pregnant women with intrahepatic cholestasis of pregnancy combined with hepatitis B virus infection

CHEN YameiPutian University Affiliated Hospital，F(xiàn)ujian 351100 ChinaCorresponding Author CHEN Yamei，E-mail：chenyamei620@163.com

Keywords intrahepatic cholestasis;hepatitis B virus，HBV;adverse pregnancy outcomes;prediction model;nursing

摘要 目的：構(gòu)建妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）合并乙型肝炎病毒（HBV）感染孕婦妊娠不良結(jié)局風(fēng)險模型并制定相應(yīng)護(hù)理措施。方法：回顧性選取2021年5月—2022年3月在我院接受治療的108例妊娠期ICP合并HBV孕婦作為研究對象，根據(jù)是否發(fā)生妊娠不良結(jié)局分為良好結(jié)局組和不良結(jié)局組。采用多因素Logistic回歸分析不良結(jié)局發(fā)生的影響因素并構(gòu)建妊娠期ICP合并HBV孕婦妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險模型。另外，選取2022年5月—2023年3月在我院符合納入標(biāo)準(zhǔn)的62例妊娠期ICP合并HBV孕婦作為驗(yàn)證組。結(jié)果：良好結(jié)局組62例（57.41%），不良結(jié)局組46例（42.59%），多因素分析結(jié)果顯示，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、HBV的脫氧核糖核酸（HBV-DNA）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）及總膽汁酸（TBA）是ICP合并HBV孕婦妊娠不良結(jié)局發(fā)生的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）；在此基礎(chǔ)上建立風(fēng)險預(yù)測模型，其受試者工作特征曲線（ROC）下面積（AUC）為0.859，95%CI（0.786，0.931），敏感度為71.7%，特異度為85.5%。驗(yàn)證模型AUC為0.84 Hosemer-Lemeshow檢驗(yàn)顯示，χ2=6.39 P=0.603。結(jié)論：妊娠期ICP合并HBV孕婦妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險預(yù)測模型具有較好的預(yù)測效能，ALT、HBV-DNA、AST及TBA均是病人發(fā)生不良結(jié)局的主要影響因素，護(hù)理人員應(yīng)注意孕婦各項(xiàng)指標(biāo)的定期監(jiān)測，及時調(diào)整治療方案，降低妊娠不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險。

關(guān)鍵詞 肝內(nèi)膽汁淤積癥；乙型肝炎病毒；妊娠不良結(jié)局；預(yù)測模型；護(hù)理

doi：10.12102/j.issn.2095-8668.2024.15.022

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一種特發(fā)于妊娠期的肝病，可能導(dǎo)致胎兒的不良結(jié)局。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染在全球范圍內(nèi)普遍存在，可能會對孕婦和胎兒產(chǎn)生一定影響。當(dāng)ICP與HBV感染同時出現(xiàn)，其對妊娠的影響尚不明確［1-3］。因此，構(gòu)建一個綜合評估妊娠期ICP合并HBV對妊娠結(jié)局影響的風(fēng)險模型至關(guān)重要。本研究旨在構(gòu)建此風(fēng)險模型，并對妊娠期ICP合并HBV孕婦提出針對性的護(hù)理措施。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2021年5月—2022年3月在我院接受治療的108例妊娠期ICP合并HBV孕婦作為研究對象。診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）HBV的診斷以《慢性乙型肝炎防治指南》［4］為準(zhǔn)；2）ICP的診斷以《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南》［5］為準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡＞18歲；2）單胎且為自然妊娠者；3）符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；4）臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并其他精神疾病者；2）合并其他肝炎病毒感染者；3）合并其他嚴(yán)重器官疾病者。根據(jù)是否發(fā)生妊娠不良結(jié)局（早產(chǎn)、胎膜早破、羊水過少、產(chǎn)后出血、新生兒低出生體質(zhì)量、小于胎齡、新生兒窒息、胎兒窘迫）分為良好結(jié)局組和不良結(jié)局組，其中良好結(jié)局組62例（57.41%），不良結(jié)局組46例（42.59%）。

1.2 臨床資料收集

采用自制臨床資料調(diào)查表，收集病人相關(guān)的醫(yī)療信息，包括年齡、妊娠周期、妊娠次數(shù)、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、文化程度、HBV的脫氧核糖核酸（HBV-DNA）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽汁酸（TBA）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）。數(shù)據(jù)錄入Excel表格中并進(jìn)行賦值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0和R 4.3.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，行t檢驗(yàn)；定性資料采用例數(shù)、百分比（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析構(gòu)建早期風(fēng)險預(yù)測模型，采用受試者工作特征曲線（ROC）下面積（AUC）來檢測模型預(yù)測效果并評估模型區(qū)分度；采用校準(zhǔn)曲線來評估模型的校準(zhǔn)度，采用決策曲線（DCA）來評估模型的臨床獲益情況。以Hosemer-Lemeshow檢驗(yàn)評價該模型的擬合度。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 妊娠期ICP合并HBV孕婦不良結(jié)局發(fā)生的單因素分析（見表1）

2.2 妊娠期ICP合并HBV孕婦不良結(jié)局發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

以單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量（Plt;0.05）為自變量（賦值方式均為原值輸入）。以不良結(jié)局是否發(fā)生為因變量（不發(fā)生=0，發(fā)生=1）進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，ALT、HBV-DNA、AST及TBA是妊娠期ICP合并HBV孕婦不良結(jié)局發(fā)生的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表2。

2.3 妊娠期ICP合并HBV孕婦不良結(jié)局發(fā)生預(yù)測模型的構(gòu)建

采用R 4.3.1軟件建模繪制妊娠期ICP合并HBV孕婦不良結(jié)局的早期風(fēng)險預(yù)測模型列線圖，見圖1。模型公式：Logit（P）=-28.629+0.037×ALT+3.121×HBV-DNA+0.032×AST+0.319×TBA。

2.4 預(yù)測模型的預(yù)測效果及其各變量比較

采用SPSS繪制妊娠期ICP合并HBV孕婦不良結(jié)局預(yù)測模型的AUC，約登指數(shù)=敏感度+特異度- 以約登指數(shù)最大切點(diǎn)所對應(yīng)的數(shù)值作為最佳截斷值，評估該模型的預(yù)測效果及各納入變量預(yù)測價值的比較分析，見表3。

2.5 列線圖模型的驗(yàn)證

以ROC曲線與校準(zhǔn)圖對模型進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示，AUC為0.859，95%CI（0.786，0.931），敏感度為71.7%，特異度為85.5%，且其校準(zhǔn)曲線貼近標(biāo)準(zhǔn)曲線，校準(zhǔn)一致性較好，見圖2、圖3。內(nèi)部Hosemer-Lemeshow檢驗(yàn)顯示，χ2=6.39 P=0.60 模型擬合度好。選取2022年5月—2023年3月在我院符合納入標(biāo)準(zhǔn)的62例妊娠期ICP合并HBV孕婦作為驗(yàn)證組進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示，AUC為0.84 95%CI（0.74 0.940），敏感度為79.40%，特異度為81.50%，且其校準(zhǔn)曲線也貼近標(biāo)準(zhǔn)曲線，校準(zhǔn)一致性較為良好，見圖4、圖5。采用決策曲線分析法（DCA）評估兩組模型的臨床獲益情況，模型曲線標(biāo)準(zhǔn)化凈獲益均在大多數(shù)閾值概率范圍中優(yōu)于其他策略，見圖6、圖7。

3 討論

3.1 妊娠期ICP合并HBV孕婦不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險預(yù)測模型中各變量的預(yù)測效果

本研究結(jié)果顯示，ALT、HBV-DNA、AST及TBA是ICP合并HBV孕婦妊娠不良結(jié)局發(fā)生的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。妊娠期ICP和HBV感染都與肝功能異常相關(guān)，并可能對妊娠結(jié)局產(chǎn)生不良影響［6］。ICP主要是由于TBA積聚，可能對胎兒造成毒性影響，導(dǎo)致早產(chǎn)或死胎，同時引起孕婦皮膚瘙癢和黃疸等不良反應(yīng)［7］。HBV感染可能引起肝炎和肝細(xì)胞損傷，長期感染可能導(dǎo)致肝硬化或肝癌，增加妊娠風(fēng)險，同時存在將病毒傳播給新生兒的風(fēng)險［8］。有研究表明，當(dāng)ICP和HBV同時存在時，可能存在相互作用或疊加效應(yīng)。HBV感染可能加重ICP，使TBA積聚更為嚴(yán)重，增加胎兒受損的風(fēng)險。同時，ICP可能使肝臟更加脆弱，對HBV感染更為敏感，加重肝炎的病程［9］。肝功能ALT和AST的升高可用于評估ICP的嚴(yán)重程度，TBA水平反映了肝臟排泄功能障礙，同時也可間接反映HBV感染嚴(yán)重程度［10］。高水平的HBV-DNA表示病毒復(fù)制活躍，增加傳播給新生兒的風(fēng)險，并可能加重ICP和肝炎的病程，增加妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險［11］。

3.2 妊娠期ICP合并HBV孕婦不良結(jié)局護(hù)理對策

對妊娠期ICP合并HBV的孕婦，為降低不良結(jié)局風(fēng)險，綜合性護(hù)理策略至關(guān)重要。首先，在孕早期應(yīng)對高風(fēng)險孕婦進(jìn)行HBV和ICP篩查，這通常通過血液檢測和肝功能測試完成。其次，每隔幾周對ALT、HBV-DNA、AST及TBA等指標(biāo)定期監(jiān)測，以便及時調(diào)整治療方案。然后，藥物治療方面，熊去氧膽酸可用于控制ICP，而替諾福韋或拉米夫定可用于治療HBV。最后，新生兒出生后應(yīng)接受HBV疫苗和乙肝免疫球蛋白注射，以降低感染風(fēng)險［12］。

3.3 妊娠期ICP合并HBV孕婦不良結(jié)局預(yù)測模型預(yù)測效果良好

Chen等［13］研究表明，預(yù)測模型AUC為0.5～0.7、＞0.7且≤0.9、＞0.9時，預(yù)測效果分別較低、中等和極好。本研究建立的早期風(fēng)險模型AUC為0.859，表明模型的總體預(yù)測效果較好，能較準(zhǔn)確地預(yù)測妊娠期ICP合并HBV孕婦妊娠不良結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險。

4 小結(jié)

本研究構(gòu)建了妊娠期ICP合并HBV孕婦妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險預(yù)測模型，納入預(yù)測模型的指標(biāo)有ALT、HBV-DNA、AST及TBA等4個指標(biāo)，均為便于獲取的指標(biāo)。經(jīng)ROC曲線檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該模型具有良好的預(yù)測效果，能夠輔助醫(yī)師判斷妊娠期ICP合并HBV孕婦不良結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險，從而適當(dāng)調(diào)整護(hù)理干預(yù)策略，提高病人生活質(zhì)量。然而，本研究樣本量較少且為單中心研究，有待進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大樣本量的研究來提高模型的準(zhǔn)確性和可靠度。

參考文獻(xiàn)：

［1］ 江延姣，金麗華，趙陽春，等.利膽益腎湯輔助治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床觀察［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，202 41（2）：194-198.

［2］ 孫曉彤，郭囡，曲濤，等.凝血功能與炎癥標(biāo)志物在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥中的變化分析［J］.中華生殖與避孕雜志，2020，40（8）：638-643.

［3］ 熊霞鸝，朱云霞，魏宏，等.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥對HBV感染孕婦妊娠不良結(jié)局的影響［J］.臨床肝膽病雜志，202 38（8）：1763-1767.

［4］ 王貴強(qiáng)，王福生，成軍，等.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）［J］.實(shí)用肝臟病雜志，2016，19（3）：389-400.

［5］ 賀晶，楊慧霞，段濤，等.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南（2015）［J］.臨床肝膽病雜志，2015，31（10）：1575-1578.

［6］ ZHANG C，WEI H，ZHU Y X.Adverse pregnancy outcomes and mother-to-child transmission in patients with hepatitis B virus infection and intrahepatic cholestasis of pregnancy［J］.Ginekologia Polska，202 93（5）：396-404.

［7］ CHEN Y M，ZHANG H M，NING W W，et al.The impact of intrahepatic cholestasis on pregnancy outcomes：a retrospective cohort study［J］.BMC Gastroenterology，202 23（1）：16.

［8］ CAI Q Y，LIU H Y，HAN W H，et al.Maternal HBsAg carriers and adverse pregnancy outcomes：a hospital-based prospective cohort analysis［J］.Journal of Viral Hepatitis，2019，26（8）：1011-1018.

［9］ TERRAULT N A，LEVY M T，CHEUNG K W，et al.Viral hepatitis and pregnancy［J］.Nature Reviews Gastroenterology amp; Hepatology，202 18：117-130.

［10］ HUANG X Y，CHEN S Y，CHEN H Y，et al.ROC curve analysis of the sensitivity and specificity of biochemical detection of intrahepatic cholestasis during pregnancy［J］.Zeitschrift Fur Geburtshilfe Und Neonatologie，202 225（4）：327-332.

［11］ MASCIO D D，QUIST-NELSON J，RIEGEL M，et al.Perinatal death by bile acid levels in intrahepatic cholestasis of pregnancy：a systematic review［J］.The Journal of Maternal-Fetal amp; Neonatal Medicine，202 34（21）：3614-3622.

［12］ TAGKOU N M，KONDYLIS G，CHOLONGITAS E.Pregnancy and viral hepatitis：current concepts［J］.Current Pharmaceutical Design，202 27（36）：3775-3785.

［13］ CHEN Y，DU H，WEI B H，et al.Development and validation of risk-stratification delirium prediction model for critically ill patients：a prospective，observational，single-center study［J］.Medicine，2017，96（29）：e7543.

（收稿日期：2023-10-09；修回日期：2024-07-08）

（本文編輯薛佳）