α,β-不飽和酮分子內Oxa-Michael反應合成黃酮的研究進展

摘 """""要：黃酮化合物在臨床治療、保健養生等領域具有舉足輕重的地位，是一類受到業界追捧的明星分子。Oxa-Michael加成反應廣泛應用于構建C-O鍵反應中，在分子內反應中能夠有效構建成環。從以上2個角度出發，歸納總結2-羥基查爾酮底物和2-羥基炔基酮底物通過分子內Oxa-Michael反應構建黃酮骨架化合物的研究進展，對比分析各催化方式的優缺點以及對未來合成方法做進一步展望。

關 "鍵 "詞：Oxa-Michael反應；查爾酮；黃酮；抗癌活性；

中圖分類號：O623.52 """"文獻標志碼： A """"文章編號： 1004-0935（2024）07-1045-06

黃酮化合物通常指具有C₆-C₃-C₆骨架的多羥基芳環化合物，可分為黃酮、異黃酮、黃烷酮、黃酮醇、查爾酮等，廣泛存在于各類天然植物中，因其豐富的官能團使其具有多種生物活性。常見黃酮類藥物分子結構見圖1。文獻中^[1-4]報道白楊素（chrysin）可抑制芳香化酶，也抑制潛伏感染模型中HIV的激活，是合成抗癌、降血脂、防心腦血管疾病等藥物的原料；芹菜素（apigenin）是天然抗氧化劑，有降血壓和舒張血管、預防動脈粥樣硬化、抑制腫瘤、利尿、調節血壓和抗菌消炎等作用；木犀草素（luteolin）屬于弱酸性四羥基黃酮類化合物，具有抗腫瘤、抗纖維化、抗生育與激素作用和神經保護作用，是一種強抗氧化劑和自由基清除劑；乙酯黃酮（efloxate）一種血管擴張劑，能治療慢性冠脈機能不全和心絞痛；烏哌多辛（upidosin）是一種腎上腺素受體拮抗劑，在尿道和前列腺有更高的親和力，可用于尿道梗阻的研究。目前黃酮骨架的合成方法主要為C-H活化偶聯、Oxa-Michael環合構建和氧化法^[5]。Oxa-Michael加成反應是指氧作為親核試劑對受體發生1，4-加成反應，在眾多構建碳-雜原子鍵方法中是十分經典有效且較為廣泛使用的方法之一。Du^[6]和Sánchez-Roselló課題組^[7]分別對近年來有機催化的Oxa-Michael串聯環合構建氧雜環化合物的研究進展做了詳細綜述，介紹了分子間、分子內構建手性五元、六元環和螺環等工作。查爾酮和炔基酮也是黃酮類的一種，廣泛應用于藥物設計且具有許多有用的轉化^[8]。但是通過2-羥基查爾酮和2-羥基炔基酮分子內Oxa-Michael加成構建黃酮化合物的進展綜述鮮有報道。因此，本文針對2000—2022年以來，2-羥基查爾酮和2-羥基炔基酮底物，分別發生分子內Oxa-Michael加成環合構建黃酮的進展作歸納總結和研究展望。

1 "查爾酮骨架底物

1.1 "金屬催化類型

在2005年，Lier課題組^[9]開發了硅膠-InCl₃或InBr₃催化劑，能夠在無溶劑條件下快速便捷高效地將2-羥基查爾酮底物1以高達98%的收率轉化成多取代的黃酮化合物2。如圖2，該反應底物能夠兼容不同電負性的取代基，如雙鍵所連苯環可兼容氟代、氯代、溴代、氮甲基取代或甲氧基取代，但是羰基所連苯環只兼容給電子基團，如甲氧基。值得注意的是，該催化體系還能將黃烷酮骨架底物以75%的產率氧化成黃酮。當黃烷酮骨架底物上R¹、R²和R⁴取代基均為羥基時，該反應也能順利進行，產率為65%。

2008年，Lamba和Makrandi等報道^[10]了一種在微波條件下都可適用的高效的氧化劑。如圖3，該氧化劑為硒酸鈉-二甲基亞砜（Na₂SeO₃-DMSO）體系，在微波下僅需短短幾分鐘就能夠將2-羥基查爾酮底物3轉化成目標黃酮產物4，產率高達85%。作者發現，該方法還適用于將安息香底物或黃烷酮骨架底物將以中等至優異的產率分別氧化成聯苯甲酰或黃酮。但遺憾的是，作者所展示的以上3種底物范圍時均只包含給電子基團取代的查爾酮底物。

如圖4，2011年，Wang課題組^[11]采用碘化亞銅（CuI）催化，不選用傳統有機溶劑，而是離子液體[Bmim][NTf₂]作為溶劑，不需要高溫，在0.1 MPa的氧氣氛圍下就能以92%的收率得到目標結構分子6。該反應耗時短、效率高，底物兼容性強，不光兼容含有各種電負性的苯基，還兼容呋喃基、噻吩基和萘基等。機理實驗證明，反應底物中的羥基先與銅物種絡合形成中間體I。中間體I發生分子內Oxa-Michael加成后得到黃烷酮中間體II。黃烷酮中間體II再進一步氧化即可得到黃酮產物6。

在2016年，Tan課題組^[12]開發了一種硅膠支持下硫酸鈰（Ce（SO₄）₂）催化2-羥基查爾酮底物7在高溫下環合成多取代黃酮化合物8的方法，見圖5。該方法同樣無需有機溶劑，操作簡單便捷，產率最高可達95%，雖然需要使用2.5當量的催化劑，但是催化劑經簡單處理便可回收重復利用。

1.2 "非金屬催化類型

如圖6，Varala研究小組^[13]在2013年公開了一種以催化量的碘化銨（NH₄I）作為催化劑先加成到雙鍵上，后在無溶劑條件下加熱便可將2-羥基查耳酮底物9環化為相應的黃酮化合物10的方法。該方法收率優異，最高可達94%，能夠避免直接使用毒性較強的碘單質，可以作為黃酮合成方法的綠色替代方案之一。作者通過實驗證明，溶劑的加入反而會降低反應的產率，如當選用二甲基亞砜時，收率在88%，而選用乙醇時，收率僅有10%，尤其是選用二甘醇作溶劑時，該反應則無法順利進行。

圖7所示，Lahyani和Trabelsi等在2016年報道^[14]了紫外條件下氯化碘-二甲基亞砜（ICl-DMSO）催化底物11發生分子內Oxa-Michael加成環合以高達97%的產率得到黃酮12的方法。相比傳統方法，紫外照射具有縮短反應時間、降低反應溫度和提高反應產率的優點。在機理研究中，作者認為DMSO起著活化氯化碘形成氯離子的作用。因此反應進程可能為查爾酮底物11先經氯離子加成、鄰羥基脫酸環合和β-消除后得到了目標黃酮產物12。

Halve小組^[15]在2019年使用三氯氧磷（POCl₃）催化2-羥基查耳酮底物13時，發現當催化劑為當量時能以98%的收率得到了黃烷酮中間產物，若為3當量時便能以95%的收率得到了黃酮目標產物14。如圖8所示，該反應條件溫和，僅需控制催化劑用量就分別能以高收率得到不同的產物。作者通過機理試驗證實POCl₃-H₂O先使底物環合加成得到黃烷酮，再進一步氧化得到黃酮產物。

在2020年，Bordoloi課題組^[16]選用兩種農業食品廢物（Banana peel ash）作為催化劑，在室溫條件下成功地以高達89%的產率將多取代2-羥基查爾酮底物15環合成黃酮骨架產物16。如圖9，該方法環保高效、成本低廉且環境友好，合理充分地提高資源利用率。作者提出，該催化劑體系（Banana peel ash）實質是為反應提供了堿性環境，從而使反應順利進行。

2013年，Krayushkin^[17]課題組在碘代查爾酮化合物17的二甲基亞砜溶劑中添加了過量的碳酸鉀（K₂CO₃）后并且加熱至60 ℃反應就能在短時間內脫除底物的碘后發生Oxa-Michael加成環合反應，以中等收率得到黃酮化合物18。見圖10。

Lokhande等^[18]在2018年公開了以烯丙基取代的2-羥基查爾酮19為底物，碘單質為催化劑，二甲基亞砜（DMSO）為溶劑的合成黃酮化合物18的新方法，見圖11。該方法產率高、時間短。但值得注意的是，隨著催化劑用量的增多和反應時間的延長，黃酮產物18雙鍵上的氫就會被碘代。底物烯丙基在此起著離去基團作用。

2 "炔基酮骨架底物

2.1 "堿催化類型

在2011年，Doi課題組^[19]選4-二甲基氨基吡啶（DMAP）作為催化劑，二甲基甲酰胺（DMF）作為溶劑，在室溫下能以高達96%的收率得到多取代目標產物黃酮分子22，如圖12。

作者在條件篩選時發現，另一類常見的親核試劑三苯基膦（PPh₃）作為催化劑時會大幅降低反應的區域選擇性，不僅發生6-endo加成得到黃酮目標產物，也發生5-exo加成得到橙酮（aurones）副產物，兩者比例接近1∶1，黃酮目標產物產率僅僅只有31%。并且作者選用乙醇作為溶劑時，目標產物的產率僅為68%。該方法的底物兼容性強，不僅適用于苯基、萘基，還適用于長鏈烷基、環己基和大位阻的叔丁基。

如圖13，在2012年，Chang和Wu^[20]課題組選用乙酰基取代的2-羥基炔基酮底物23，甲醇鉀（CH₃OK）作為催化劑，在相轉移催化劑18-冠-6（18-crown-6）存在下以高達94%的收率得到了黃酮骨架化合物24。在該反應路徑中，相轉移催化劑能夠大幅提升甲醇負離子的親核性，從而控制著反應路徑朝著黃酮產物方向進行。因此，作者在條件優化過程中發現叔丁醇鉀、三氟乙醇鉀、醋酸鉀和氟化鉀都不能達到類似的反應收率的這一現象也能佐證此觀點。該反應底物同樣能兼容不同電負性的芳基以及長鏈烷基和大位阻環己基、叔丁基等。

2017年，Lee^[21]課題組采用兩步法，先將2-羥基炔基酮底物25與2-吡啶硫化鈉（2-PySNa）在冰浴下反應，讓硫試劑加成到炔鍵上，再使用強堿脫除硫試劑并進一步環合得到多取代黃酮產物26，如圖14。在作者進行條件優化過程中發現，2-PySNa明顯優于2-PySMgCl與2-PySLi，但是底物苯環的取代基只兼容給電子基團。該反應即使是一鍋兩步法，仍然有著高達91%的產率。

2.2 "非堿催化類型

Doi課題組^[22]在2011年公開了以2-羥基炔基酮27為底物，二氯乙烷為溶劑，三氟乙酸（TfOH）為催化劑合成黃酮骨架化合物28的簡便方法，如圖15。該方法幾乎沒有5-exo環合產物生成，均為6-endo產物28。作者在底物拓展時發現底物炔基相連苯環即使換成環己基、叔丁基或長鏈烷基等均可兼容。值得一提的是，當酚羥基苯環的R⁴為甲氧基時，作者觀察到環合時會得到去甲基的現象。

如圖16，Lee^[23]課題組在2018年選擇用對甲苯磺酸鉈（Tl（p-OTs）₃）作為催化劑，甲醇為溶劑，同樣能夠以80%至96%的收率實現了黃酮30的合成。作者發現當選用其他金屬試劑作為催化劑，如三氟乙酸銅、溴化銅、氯化鐵、溴化鎂、氯化錫和氯化銦都不能得到較好的結果，而使用四氫呋喃或乙腈作為溶劑時，該反應基本完全不進行。

2022年，Kang、Chaudhary和Jung等^[24]采用二甲基亞砜（DMSO）作為催化劑，實現了2-羥基炔酮底物31的6-endo-dig環合，以高達99%的收率得到了黃酮骨架產物32，如圖17。作者發現，反應濃度只要不超過0.05摩爾每升，該反應的區域選擇性和產率都能得到很好地保持。反應底物羥基所在苯環含有吸電子基團時，該反應產物與副產物的區域選擇性比例能夠大于99∶1，但是含有給電子基時，如甲基、甲氧基、叔丁基，其區域選擇性最低僅有4∶1。反應底物R¹能夠兼容各類電負性的苯基、芳雜基、氫原子、長鏈烷基和環丙基。機理研究中，作者認為DMSO始終在以多重氫鍵作用控制反應進程朝著6-endo-dig環合方向進行，具體路線如下圖，并通過DFT理論計算證實在熱力學上6-endo-dig環合優于5-exo-dig環合方式。

在2022年，Samanta和Mal^[25]報道了使用四溴化碳（CBr₄）作為催化劑，乙醇作為溶劑，在加熱12小時的條件下順利地將2-羥基查爾酮底物33以92%的收率轉化成黃烷酮化合物34，如圖18。作者發現苯、甲苯、二甲基甲酰胺、四氫呋喃等有機溶劑并不適用于該反應，但是底物的范圍較廣，能夠兼容各類電負性的芳香基、芳雜基、萘基等。在相同條件下，底物換成2-羥基炔基酮35后，該反應仍能順利進行。黃酮18的產率為73%。

3 "結 論

本文詳細介紹了自21世紀以來（1）2-羥基查爾酮底物通過分子內Oxa-Michael加成環合反應轉化成黃酮骨架化合物的10種方法。按照金屬催化和非金屬催化進行分類，分別闡釋比較了這些方法的優缺點；（2）還介紹了2-羥基炔基酮底物經分子內Oxa-Michael加成環合反應生成黃酮骨架化合物的7種方法，以堿催化和非堿催化類型進行區分，闡述和對比了各種催化方式的優缺點。無論是查爾酮底物還是炔基酮底物，均需要嚴格控制反應條件，選擇合適的催化劑和溶劑等以達到調控環合反應路徑有利于6-endo-dig方向，得到目標黃酮骨架產物。盡管以上報道極大豐富了黃酮骨架化合物的合成研究，但是反應路徑仍舊較為傳統單一。并且，是否有可能經過不對稱催化的方式得到軸手性黃酮產物，仍需業界進一步探索。經過本文的總結概述與展望，以期對從事黃酮藥物分子設計、活性研究和臨床診治的科研工作者們提供合成路徑上的選擇幫助以及進一步的路線設計啟發。

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Research Progress in Synthesis of Flavonoids by Intramolecular

Oxa-Michael Reaction of α，β-Unsaturated Ketones

CHEN Zhizhou

（Minjiang Teachers College， Fuzhou Fujian"350018，"China）

Abstract：""Flavonoids play a pivotal role in clinical treatment， health care and other fields， and are a class of star molecules sought after by the industry. Oxa-Michael addition reaction is widely used in the construction of C—O bonds， and it can effectively build rings in intramolecular reactions. From the above two perspectives， the research progress of constructing flavonoid skeleton compounds from"2- hydroxy chalcone substrate and 2- hydroxy alkynyl ketone substrate by intramolecular Oxa-Michael reaction was summarized. The advantages and disadvantages of each catalytic method were compared and analyzed， and the future synthesis methods were prospected.