基于家庭護士食療理論甜菜根非營養素對頭頸腫瘤放化療后口腔黏膜炎作用的研究進展

Research progress on the effect of non?nutritional beet vulgaris on oral mucositis after radiotherapy and chemotherapy for head and neck cancer based on family nurse dietary therapy theory

Keywords" family nurse； dietary therapy theory； non nutrient； beet vulgaris； cancer； oral mucositis， OM

摘要" 總結紅甜菜根中有價值的非營養素成分，明確其預防口腔黏膜炎的醫學生物價值，指出其基于家庭護士食療理論下防治頭頸腫瘤放化療病人口腔黏膜炎的可行性，并為未來該領域的研究提供方向，加快促進甜菜根及其提取物的應用。

關鍵詞" 家庭護士；食療理論；非營養素；甜菜根；腫瘤；口腔黏膜炎

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.19.025

頭頸腫瘤（head and neck cancers，HNCs）是世界第七大常見的惡性腫瘤。據報道，2020年全球頭頸腫瘤新發病例約93萬例，死亡病例約47萬例[1]。目前，頭頸腫瘤治療方式主要包括放化療和手術，口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）是放化療中最常見的并發癥，發生率可達80%[2]，其發病機制主要分為直接機制和間接機制。直接機制是口腔黏膜上皮細胞對細胞毒性藥物治療的直接敏感性導致細胞凋亡，并于化療2周后出現口腔黏膜炎；間接機制為放化療造成的細胞損傷激活了核轉錄因子?κB（nuclear factor?κB，NF?κB）等信號通路，增強了促炎性細胞因子的表達，從而誘導多種炎癥介質產生損傷機體[3]。口腔黏膜炎的主要癥狀包括口腔黏膜紅腫、潰瘍、疼痛等，影響病人的營養攝入，造成體重下降、治療依從性低、治療反復等。飲食營養作為機體重要的能量供應，在抵御疾病中發揮著重要作用。隨著國家對中醫藥發展的重視，“藥食同源”理念進入大眾視野，“食療”也開始備受關注。《千金方》中提到，“凡欲療疾，先以食療”，食療即飲食療法，是利用不同的食物偏好，將藥物功效與膳食結合，以增強人體的免疫功能從而達到防治疾病的目的[4?5]。

膳食模式在食療研究中占有重要地位，對預防腫瘤有深刻影響[6]。然而，目前研究多關注營養學公認的營養素成分，缺乏對非營養素的研究[7?8]。非營養素是指存在于植物類草藥、食物中，具有與營養素不一致的化學結構，溶于水或乙醇等媒介中的活性成分，主要包括酚類化合物、膳食纖維等[9]。甜菜根中含有豐富的非營養素成分，如甜菜堿和甜菜色素等，在機體抗炎、抗氧化、抗癌中有重要作用[10]。韓世范等[9]提出的“家庭護士食療理論”將家庭護士與非營養素干預結合，既保留了護士為病人提供護理的角色，又通過飲食處方發揮非營養素的作用。目前，已有眾多家庭護士食療方案應用于高血壓、冠心病等慢性病病人的實證研究中，效果良好[11?17]。因此，非營養素食療方案可能成為預防和治療口腔黏膜炎的一大亮點。

甜菜根作為一種常見的蔬菜，可以煲湯或做成蔬菜沙拉，是膳食模式的重要組成部分。同時，其也是一種藥食同源物質，含有豐富的酚類化合物、膳食纖維等非營養素成分，具有極強的抗氧化能力，起源于北非，后傳播至亞洲和歐洲，在歐洲被廣泛用于預防和治療疾病[18?19]。近年來，甜菜根的藥用價值被研究者廣泛挖掘，用于心血管、腎臟、肝臟等相關疾病的治療中[20]。同時，有研究表明，甜菜根在提高運動員運動耐受力方面也具有一定效果[21]。除此之外，甜菜根在中國、德國、阿拉伯等國家的癌癥相關醫藥體系中也有廣泛應用，是一種較常用的替代飲食干預食物[10]。目前，尚有部分散在證據能證明其具有抗炎、抗癌功能，但尚未進行統一匯總分析。本研究總結紅甜菜根中有價值的非營養素成分，明確其預防口腔黏膜炎的醫學生物價值，指出其基于家庭護士食療理論下防治頭頸腫瘤放化療病人口腔黏膜炎的可行性，并為未來該領域的研究提供方向，加快促進甜菜根及其提取物的應用。

1" 甜菜根的非營養素成分及功能

1.1 甜菜堿

1.1.1 甜菜堿對慢性炎癥的作用機制

炎癥是機體防御和傷口愈合中必不可少的過程，炎癥形成的主要原因是外界刺激作用于細胞受體，促進炎癥細胞變化產生炎癥介質，進而形成免疫反應[22]。口腔黏膜炎多與激活NF?κB等炎癥通路有關，導致腫瘤壞死因子?α（tumour necrosis factor?α，TNF?α）、白細胞介素（interleukin，IL）?1β、IL?2、IL?6、IL?8、IL?12等炎癥因子和一氧化氮合成酶（nitric oxide synthase，NOS）、環加氧酶?2（COX?2）、趨化因子、黏附分子、集落刺激因子等釋放增加，而IL?10、轉化生長因子?β（transforming growth factor?β，TGF?β）等抗炎因子減少[23?26]。甜菜堿是甜菜根主要成分之一，是一種穩定、無毒的天然化合物。一項關于甜菜堿抑制IL?1β的綜述詳細解釋了其產生和釋放機制，同時指出其作為輔助治療與IL?1β分泌相關的炎癥性疾病的潛在應用前景值得關注[27]。Martinez等[28]在證明甜菜堿抗炎作用的基礎上，通過對小鼠實驗得出甜菜堿對炎性疼痛的阻斷依賴于降低NF?κB的活性，并推測甜菜堿是一種具有發展前景的新型鎮痛藥物。El Gamal等[29]通過對小鼠進行灌注甜菜根乙醇提取物的實驗證明，甜菜堿可以有效降低TNF?α、IL?6的水平和抑制NF?κB蛋白的表達從而減輕腎臟的炎性浸潤。Olli等[30]認為，甜菜堿通過降低促炎標志物IL?6和TNF?α的mRNA水平降低人脂肪細胞缺氧致炎性脂肪因子的表達。Hua等[31]也通過實驗監測促炎標志物mRNA表達和蛋白產生表明甜菜堿可以作為一種滲透保護劑在高滲透應激條件下抑制人角膜上皮細胞中促炎介質的釋放。Yang等[32]通過對多發性硬化小鼠模型實驗證實甜菜堿抑制IL?6等促炎介質。Chen等[33]通過對急性重癥結腸炎小鼠模型腹腔注射甜菜堿7 d發現，甜菜堿主要通過更新機體抗氧化能力，阻止一氧化氮合成酶和環加氧酶?2的表達，縮短氧化應激，從而間接發揮保護作用。研究表明甜菜堿對人體也具有一定的抗炎作用。Nobari等[34]通過對29名足球運動員補充14周甜菜堿的隨機對照試驗證明，甜菜堿可以阻止促炎細胞因子和白細胞計數的增加。

1.1.2 抗氧化應激

除了抗炎癥因子，甜菜堿還具有抗氧化應激作用。機體在氧化過程中會產生活性氧（reactive oxygen species，ROS），改變細胞內蛋白質和核酸等物質的穩定性。Yajun等[35]通過3組小鼠的對照試驗發現，甜菜堿可以抑制活性氧的生成、上調活性氧清除水平，從而抑制破骨細胞生成，減輕骨關節炎的進展。

1.1.3 抗腫瘤

甜菜堿主要通過抑制PI3K/Akt/mTOR和NF?kB通路發揮促癌細胞凋亡、抑制細胞增殖的作用，最終達到阻止腫瘤發生、發展的目的。研究發現，磷脂酰肌醇3激酶?蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3 kinase?protein kinase B，PI3K?Akt）、西羅莫司靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路（PI3K/Akt/mTOR）以及NF?kB通路在細胞生長、增殖、分化、細胞周期調控等多方面起非常重要的作用[36]。張航等[37]通過使用甜菜堿處理C4?2B前列腺癌細胞，Western Blot法檢測NF?kB p65蛋白的表達水平，驗證了甜菜堿可能通過抑制PI3K/Akt和NF?κB信號通路，抑制C4?2B前列腺癌細胞增殖并促進其凋亡。有研究表明，巨噬細胞移動抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）可能是頭頸部鱗狀細胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）的潛在生物標志物，是肝損傷、促氧化和炎癥效應的介導物，甜菜堿可增強巨噬細胞移動抑制因子的抗氧化防御能力，減輕肝毒性[38?39]。

1.2 甜菜色素

1.2.1 抗氧化

甜菜色素是一種膳食陽離子抗氧化劑，主要為甜菜紅素（betacyanin）和甜菜黃素（betaxanthin）2種色素，其中甜菜紅素是最主要的功能因子，而其發揮主要作用的成分是含有酚和環胺基團的甜菜苷[40?41]。小鼠試驗顯示，口服甜菜紅素可以增強抗氧化酶活性，消除氧化應激反應[19]。盡管甜菜紅素在其他植物中也存在，但其在紅甜菜中含量遠高于其他植物[41]。

1.2.2 抑菌

甜菜色素具有一定的抑菌作用，通過破壞細菌細胞膜的結構、功能和通透性抑制細菌的繁殖[40]。Vuli?等[42]通過甜菜根果渣提取物的體外研究發現，金葡球菌等革蘭菌對這些提取物表現出了高敏感性，但具體的機制尚不清楚，為未來對甜菜根提取物的研究提供新的方向。

1.2.3 抗腫瘤

一項關于甜菜苷誘導人膠質瘤細胞凋亡的研究結果表明，甜菜苷對腫瘤細胞和線粒體具有選擇性毒性潛力，這與之前甜菜苷在幾種癌細胞中誘導的抗癌作用的研究結果一致[43]。

1.3 膳食硝酸鹽

甜菜根中含有大量的無機硝酸鹽，在酸性環境中被還原成具有生物活性的一氧化氮（NO），隨后一氧化氮進入血液循環調節收縮壓（SBP），進一步起到調節血壓的作用。一項關于甜菜根的系統評價對141篇文獻進行分析總結，發現攝入甜菜根汁會在大多數年輕健康成年人中起到調節收縮壓的作用，但對老年人的血壓調節作用仍需進一步研究[44]。除此之外，短期補充甜菜根汁對運動員增強運動性能、改善肌肉疲勞、縮短休息間歇期也有一定益處[45]。也有研究表明，飲用甜菜根汁后部分硝酸鹽可能被口腔細菌還原為亞硝酸鹽，對口腔健康產生有益影響[46?47]。

1.4 類胡蘿卜素

甜菜根含有豐富的類胡蘿卜素，是一類重要的天然色素，作為一種有效的抗氧化劑，在疾病防治中有重要作用[48]。通過體外和臨床研究證明，食用含有豐富類胡蘿卜素的水果和蔬菜可以降低糖尿病和心血管疾病的風險，究其原因是因為糖尿病和心血管疾病的氧化應激水平高，而類胡蘿卜素可以阻止氧化應激造成的進一步惡化，這對合并糖尿病的頭頸腫瘤病人十分有益[49]。

1.5 酚類化合物

甜菜中含有豐富的谷氨酰胺和黃酮、多酚類物質，如兒茶素、皂苷、對香豆酸、綠原酸和咖啡酸等，這些化合物具有多種理想的生物活性，具有抗炎、抗氧化和抗腫瘤等作用[10，40，42]。

1.6 膳食纖維

膳食纖維具有平衡菌群、清除人體毒素、消炎、降低膽固醇等優點，可用于癌癥和心腦血管疾病等的防治[50]。甜菜粕是甜菜制糖加工后的副產品，膳食纖維高達80%，主要成分有纖維素、半纖維素及果膠等，相比于谷物纖維，其甲醇六磷酸含量較低，對機體吸收礦物質的影響更小[51]。由于甜菜膳食纖維的吸水性和膠體形成能力較強，且易與其他食品混合使用，常被認為是最好的膳食纖維之一[52]。

2" 防治頭頸腫瘤放化療后口腔黏膜炎的可能機制

2.1 通過抗炎成分預防

口腔黏膜炎多與核轉錄因子NF?κB等炎癥通路激活有關，導致TNF?α、IL?1β、IL?6等炎癥因子釋放增加，而甜菜堿能夠通過調節這些促炎癥因子防治頭頸腫瘤放化療后口腔黏膜炎。此外，尹文等[53?56]通過聚類分析發現，防治化療性口腔黏膜炎的中藥湯劑成分金銀花、淡竹葉、黃芪等排名靠前，它們中含有的綠原酸、對香豆酸、皂苷等非營養素成分具有顯著的抗炎抗氧化和調節免疫力的功能，甜菜根中同樣含有這些成分。因此推測甜菜根可以通過這種方式達到抑制口腔黏膜炎發生和（或）減輕其嚴重程度的目的。

2.2 通過抗腫瘤作用減輕

PI3K/Akt/mTOR信號通路在頭頸腫瘤中十分常見，且巨噬細胞移動抑制因子參與了包括頭頸部鱗狀細胞癌在內的多種惡性腫瘤的發生、發展及轉移，甜菜根可能通過這2個機制對頭頸腫瘤起到抵抗作用，從而降低口腔黏膜炎的發生率及嚴重程度。一項針對甜菜苷與口腔癌細胞的體外研究結果顯示，甜菜苷主要通過2個機制實現抗癌：一是增強活性氧（一種細胞轉導信號通路中的關鍵信號分子）加快細胞凋亡；二是通過抑制PI3K/Akt通路減少癌細胞增殖[57]。這表明甜菜根具有治療口腔癌的潛力，揭示了其有望成為新一代的抗癌保健品，需要進一步研究以闡明其治療策略。

3" 基于家庭護士食療理論甜菜根防治頭頸腫瘤放化療后口腔黏膜炎的可行性

在經濟高速發展的新時代下，生活節奏的加快和工作負擔的加重使亞健康人群不斷增多，人們的健康觀念也從疾病治療轉為健康維護。全民掀起“養生”浪潮，在尋求主動健康理念的推動下，家庭護士食療理論加速了健康中國的推進。世界衛生組織認為，家庭護士是幫助病人和家庭預防、應對疾病，協助家庭處理健康問題，維持家庭穩定的專業人員，是家庭與醫生之間的重要橋梁[58]。而食療在腫瘤康復治療中的應用也已有報道[59]。家庭護士食療理論與中醫“三分治，七分養”的思想不謀而合，是對同病異治、異病同治原理的精準把握。甜菜根作為一種含有豐富非營養素的蔬菜，可以通過家庭護士開出的飲食處方或農產品處方應用到頭頸腫瘤放化療病人的日常生活中，從而控制口腔黏膜炎的發生、發展。已有的食療理論相關實證研究認為，甜菜根的食療方案尚需綜合考慮病人的年齡、性別、勞動分級和體型等具體情況，進行正確的營養評估，調查病人的膳食選擇和生活方式，在食物選擇、生熟轉換等給予指導等，基于膳食搭配的整體性原則生成家庭護士食療清單應用于病人。

目前，針對甜菜根食用劑量尚無定論，研究多使用甜菜根粉或甜菜根汁作為研究材料，食用方案多為每天140 mL甜菜根汁或15 g甜菜根粉搭配其他使用[60]。王文倩[61]在觀察急慢性補充甜菜根汁對田徑短跑運動員身體機能和運動表現的研究中采用了140 mL甜菜根汁（硝酸鹽含量為860 mg/kg）和140 mL紅糖水為安慰劑的試驗方案，結果顯示，慢性補充甜菜根汁比急性補充對改善短跑運動員身體機能和運動表現的效應更好。Nobari等[34]在一項通過補充14周甜菜對職業青年足球運動員在比賽季節的促炎癥細胞因子和血液學狀況的研究中，甜菜根的使用方案是將含有1 g甜菜堿的甜菜根粉做成膠囊配以300 mL水，每天2次，持續14周，而后監測相關炎癥和血液指標。在后續的研究中可根據上述方案進行延伸，并通過硝酸鹽含量或甜菜堿含量改進頭頸腫瘤放化療病人可接受的甜菜根最佳用量，除此之外，還可使用梯度濃度試驗以探索其他研究方案。需要注意的是，甜菜根運用于人體臨床試驗與細胞試驗有很大差別，未來的研究要更加密切地結合體內測試模型，或者與抗癌藥物聯合使用。

4" 小結

在癌癥逐漸轉向慢性病發展的時代，與人們日常生活息息相關的飲食管理顯得尤為重要。食療有著悠久的歷史文化，具有簡單、方便、經濟、實惠的優點。藥食同源物質富含多種非營養素成分，在抗炎、抗氧化、抗腫瘤、增強免疫方面發揮著不可磨滅的作用。朱瑞芳等[62]在對功能食品前景的分析中提到甜菜根在癌癥預防中的重要作用，同時指出了未來食品的發展方向以及山西省在功能食品發展大背景下的任務與目標。這表明未來針對甜菜根的研究應聚焦于疾病預防、保健品開發等方向，加大我國甜菜根功能型食品研究與開發的力度。今后可在以下3個方面進行深入探討：1）目前，甜菜根抗腫瘤、抗炎、抗氧化的研究多以動物實驗和細胞實驗為主，大小鼠和體外腫瘤細胞作為研究對象具有一定局限性，應逐步進行大量高質量的人體臨床驗證；2）增加甜菜根家庭護士食療方案相關研究，如家庭護士通過營養評估、膳食調查等調制甜菜根食療方案，應用于頭頸腫瘤口腔黏膜炎病人的居家護理或口腔黏膜炎高風險人群中的食療預防等；3）甜菜根相關的臨床研究樣本量較少，規模較小，應進行隨機、雙盲、多中心、大樣本的前瞻性試驗。綜上所述，全體醫務人員應積極思考，通過明確對非營養素食物的屬性分類，完善甜菜根相關食療方案，并將其推廣于病人的日常生活中，以尋找防治頭頸腫瘤口腔黏膜炎可應用的具體方案，為促進全民健康作出貢獻。

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