代謝性谷氨酸受體5PET顯像在抑郁癥診斷和治療監測中的潛在價值

摘要：抑郁癥是一種常見的精神障礙，但其發病機制錯綜復雜，至今仍不完全清楚。研究表明代謝性谷氨酸受體5（mGluR5）在抑郁癥的病理生理學中起關鍵作用。抑郁動物模型研究及體外放射自顯影技術為mGluR5在抑郁癥的變化提供了的見解，但由于其向臨床轉化的局限性限制了進一步了解抑郁癥。隨著PET及放射性配體的不斷發展，核素非介入性受體顯像使得在體研究抑郁癥mGluR5的可用性成為可能。本綜述總結了mGluR5 PET放射性配體的發展，提供了支持mGluR5參與抑郁癥病理生理過程的臨床和臨床前PET在體研究結果，討論了mGluR5 PET顯像在抑郁癥中的潛在價值。

關鍵詞：抑郁癥；mGluR5；氯胺酮；PET；放射性配體

The potential value of metabolic glutamate receptor 5 PET imaging in the diagnosis and

treatment monitoring of depression

TIAN Qingwen 1 ， ZHAI Luoping 2 ， MA Le 2 ， LIU Ye 2 ， ZHANG Wanchun 2

1 Department of Medical Imaging， Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China;" 2 Department of Nuclear Medicine， Third Hospital of

Shanxi Medical University， Shanxi Bethune Hospital， Shanxi Academy of Medical Sciences， Tongji Shanxi Hospital，Taiyuan 030032， China

Abstract： Depression is a common mental disorder， but its pathogenesis is intricate and there is still only a partialunderstanding of its underlying pathophysiology. Studies have shown that metabolic glutamate receptor 5 （mGluR5） plays akey role in the pathophysiology of depression. Depression animal model studies and in vitro radiotracer autoradiographyhave provided insights into the changes of mGluR5 in depression，but limitations in its translation to the clinic have restrictedfurther understanding of depression. With the continued development of PET and radiotracers， nuclide noninvasive receptorimaging has made it possible to study the availability of mGluR5 for depression in vivo. This review summarised thedevelopment of the mGluR5 PET radioligand， provided the results of clinical and preclinical PET in vivo studies supportingthe involvement of mGluR5 in the pathophysiological processes of depression， and discussed the potential value of mGluR5PET imaging in depression.

Keywords： depression; mGluR5; ketamine; PET; radioligand

抑郁癥是一種常見的精神障礙，其特征為發作性情緒低落、快感缺失、認知功能受損等及身體癥狀。據世界衛生組織統計，抑郁癥影響著全球約5 %的人口，是導致殘疾和全球健康挑戰的主要原因［1］ 。然而，抑郁癥的發病機制錯綜復雜，目前抑郁癥的診斷主要依據臨床癥狀及自評量表篩查，缺乏客觀指標進行有效識別。且抑郁癥目前廣泛使用的以單胺能系統為靶點的傳統抗抑郁藥物具有明顯的局限性：起效延遲、約三分之一的患者表現出耐藥等［2］ 。證據表明，谷氨酸能神經調節異常在抑郁癥的病理生理中發揮重要作用，其中最有說服力的證據是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑氯胺酮被發現在抑郁癥治療中具有快速而持久的抗抑郁作用，且大量研究證實氯胺酮對難治性抑郁癥患者具有安全性和有效性，但濫用可能和潛在擬精神作用限制了氯胺酮在臨床上的廣泛使用［2， 3］ 。NMDAR通過谷氨酸門控陽離子通道介導快速興奮性突觸傳遞，而代謝性谷氨酸受體5（mGluR5）已被證明可以通過G蛋白偶聯的細胞內信號通路調節突觸傳遞，并影響NMDA受體介導的神經傳遞［4， 5］ 。且研究發現突觸后致密區（PSD）的NMDAR 和周圍的mGluR5通過Shank和Homer等支架蛋白間接偶聯，激活IP 3 R與細胞內鈣信號通路，從而實現NMDAR和mGluR5在結構和功能上的相互影響。以上發現表明mGluR5可能通過調節NMDAR而間接參與抑郁癥的病理生理過程［2， 6］ 。mGluR5與腦源性神經營養因子和5-羥色胺能信號的功能關系也提示了mGluR5與抑郁癥的潛在機制［7］ 。MGluR5s主要位于突觸后和突觸周圍間隙的膠質細胞上，在海馬密度最高，尾狀核/殼核、大腦皮層和丘腦居中，小腦密度最低［8］。已有大量臨床前研究顯示了mGluR5參與抑郁癥的病理生理過程，慢性社會隔離后表現出典型抑郁和焦慮樣行為的大鼠，紋狀體中mGluR5蛋白水平升高［9］ 。mGluR5拮抗劑如MPEP和MTEP具有潛在的抗抑郁作用，這些化合物在幾種抑郁癥模型中誘導了抗抑郁樣作用［10］ 。MGluR5基因敲除小鼠表現出抑郁樣行為 ［11］ 。此外，在抑郁癥模型和抑郁癥患者的死后大腦組織多個腦區發現mGluR5密度降低。然而在人體死后研究中，對抑郁癥中mGluR5密度的檢測顯示了研究結果的區域差異［12-14］ 。mGluR5被認為是很有前途的靶點，但其在抑郁癥患者中的參與程度仍沒有定論。

PET技術能夠對生理和病理狀態下受體的分布、濃度和功能進行成像，從而可視化分析受體的表達。這一技術為在生理和病理條件下觀察抑郁癥患者體內mGluR5的變化提供了新的視角。因此，開發具有高特異性和選擇性的PET放射性配體，以可視化分析抑郁癥患者mGluR5的表達，并監測治療過程中mGluR5的變化，對于深入理解抑郁癥的發病機制和抗抑郁藥物的作用機制具有重要意義。本文綜述了PET在體研究結果，這些結果支持mGluR5在抑郁癥病理生理過程中的參與；還介紹了mGluR5 PET放射性配體的發展，并探討了mGluR5 PET在抑郁癥的診斷和治療監測中的潛在價值，以及它如何促進未來抑郁癥研究的進展。

1 mGluR5 PET放射性配體

成功的神經系統放射性配體應滿足幾個的通用標準，包括：對目標受體有高選擇性和親和力，低分子量（lt;450）、親脂性好（logD 2～3），以便能夠通過血腦屏障到達靶點；代謝率低，且易于用合適的PET同位素如 11 C或 18 F進行快速放射性標記及非P-gp底物等［15］。最早報道 的 高 選 擇 性 mGluR5 拮 抗 劑 是（2-methyl-6-（phenylethynyl）-pyridine）MPEP，MPEP 結 合 在mGluR5跨膜區的一個位點，但因其中等親和力和高親脂性，導致基于MPEP的衍生物在體內藥代動力學研究中表現不佳［16］。

有學者發現并研究了 11 C-ABP688，證實了其出色的放射化學產率（35%±8%）、較高的比活度（100～200GBq/μmol）、適中的親脂性（logD=2.4±0.1 nmol/L），以及在體內外均對 mGluR5受體具有高親和力和特異性，實驗動物中，通過共注射mGluR5拮抗劑MPEP和 11 C-ABP688，觀察到了顯著的結合降低。在動物和人腦中，11 C-ABP688的分布與mGluR5的分布模式一致，且沒有腦穿透性代謝物，顯示出快速的外周代謝。通過 PET動態掃描，發現在已知的海馬和紋狀體等富含 mGluR5的腦區，11 C-ABP688 的放射性攝取較高，而在小腦（mGluR5密度極低區）的放射性攝取則顯著較低［17-19］ 。11 C-ABP688已成為多種神經系統疾病的PET示蹤劑。與 11 C示蹤劑相比，18 F示蹤劑的半衰期更長（ 18 F為110min，11 C為20 min），有利于在無法現場生產的情況下保持較高的摩爾活度。研究者對一些 18 F標記的 ABP688衍生物進行了研究，但由于藥代動力學不利和快速脫氟現象，這些衍生物未能進一步應用［15］。

18 F-FPEB在化學結構上與 11 C-ABP688 相似，同樣能夠與 mGluR5 受體的變構位點結合。體內外實驗均證實了 18 F-FPEB 對 mGluR5 展現出較高的特異性，其信號可被 mGluR5 拮抗劑 MPEP 和 MTEP 所阻斷。在體外實驗中，與 11 C-ABP688（K D = 1.7±0.2 nmol/L）相比，18 F-FPEB （KD = 0.04±0.02～0.15±0.11 nmol/L）對mGluR5 的親和力更強［20］ ，因此被認為是一種具有更高特異性的放射性示蹤劑。與 11 C-ABP688 類似，18 F-FPEB 展現出了優異的藥代動力學特性，包括快速的腦部攝取和緩慢的清除過程，并且沒有發現任何腦穿透性代謝物的跡象［15， 21， 22］ 。在人體研究中， 18 F-FPEB 顯示出良好的安全性和耐受性，并且在大腦區域的結合模式與死后組織的分布相一致。此外，18 F-FPEB 在嚙齒類動物模型和人類中均展現出了可接受的重測信度，兩項關于重測穩定性的研究均顯示了較低的變異性［23， 24］ 。然而，18 F-FPEB 的傳統放射性氟化合成產率相對較低（4%±0.6%），并且在一項持續150 min的掃描研究中，觀察到了 18 F-FPEB 的輕微脫氟現象，這引發了對使用與顱骨相鄰的小腦作為參考區域的合理性的質疑［22］ 。這些發現提示在進一步的臨床應用中，可能需要對 18 F-FPEB 的合成方法和參考區域的選擇進行優化。

除了 18 F-FPEB，還有其他幾種 18 F標記的放射性示蹤劑被開發用于測量 mGluR5，包括 18 F-FMTEB、18 F-SP203和 18 F-PSS232等。 18 F-SP203以其極高的親和力（IC 50 = 36 pmol/L）和高達87%的放射化學收率脫穎而出，能夠有效地對人類大腦中的mGluR5進行成像。它展現出了較高的腦放射性配體攝取率和可量化的特異性信號。然而，18 F-SP203在不同物種間的代謝特性存在顯著差異，在人體中的脫氟作用可以忽略，但在猴和大鼠中存在廣泛的脫氟現象，導致了骨骼和顱骨的高放射性攝取，這影響了對鄰近腦區mGluR5密度的準確測量［25， 26］ 。幸運的是，通過使用 11 C標記，可以消除大鼠和猴體內的放射性脫氟作用，而且 11 C標記的放射性配體的較短半衰期允許在同一天內進行基線和給藥后的顯像，這對于評估藥物的靶向性和占有率等參數非常有用。然而，11 C-SP203雖然能夠在猴腦中提供大量的mGluR5特異性信號，并避免了放射性在骨骼中的積聚，但其不穩定性限制了應用，主要產生親脂性較低的放射性代謝物并在大腦中積累［27， 28］ 。另一方面， 18 F-PSS232作為ABP688的氟化衍生物，在嚙齒類動物和人類中進行了驗證，顯示出可能比 18 F-FPEB更易于生產且產率更高。經過衰變校正后，其最大放射化學產率達到37%，比活度為80～400 GBq/μmol，并且擁有更長的半衰期［29］ 。 18 F-PSS232在人腦中的驗證結果與 11 C-ABP688的腦分布模式一致，顯示出其作為PET放射性示蹤劑的潛力［30］ 。最近，有研究通過體內動態 PET 成像和體外腦放射自顯影技術，對 18 F-FMTEB 進行了評估，18 F-FMTEB是與 18 F-FPEB 同期開發的，研究結果表明，盡管 18 F-FMTEB 的放射化學產率相對較低（1.5%±1.2%），但研究顯示它在體內外對mGluR5具有顯著的特異性。代謝物分析進一步證實了該示蹤劑在血漿中的快速代謝特性。值得注意的是，小腦區域未顯示出特異性攝取，且沒有脫氟現象，這表明小腦可以安全地用作參考組織［31］。

總體而言，多種mGluR5放射性配體已被開發用于PET成像，其中 11 C-ABP688和 18 F-FPEB因其優良性能已用于多種神經精神疾病研究。盡管存在一些限制，如 11 C的短半衰期、11 C-ABP688一天內重測信度較低 ［20］和 18 F-FPEB的低產率等。隨著化學合成技術的進步，獲得更高放射化學產率的 18 F-FPEB已經成為可能［32］ ，而 18 F-PSS232 的 出 色 性 能 也 使 其 成 為 臨 床 定 量mGluR5的潛在PET示蹤劑。

在PET定量研究中，分布容積（V T ）是一個關鍵的測量指標，它反映了感興趣區域內放射性示蹤劑與血漿中示蹤劑的比率。V T 能夠同時捕捉到特異性和非特異性的結合情況。盡管目前沒有證據顯示非特異性結合在疾病狀態和健康對照之間存在差異，但這一點仍需進一步研究。然而，動脈采樣技術可能面臨一些挑戰。在不進行動脈采樣的情況下，常用的替代指標包括DVR（分布容積比，衡量感興趣區域與參考區域的結合比例）和BP ND （非特異性結合比率，描述感興趣區域的特異性結合與參考區域的非特異性結合之間的關系）。計算DVR和BP ND 時，需要選擇一個假定不含mGluR5受體的參考區域，但這樣的區域實際上很難找到，因此應用這些指標時必須謹慎［21， 33］。

2 mGluR5 PET在抑郁癥診斷和治療監測中的應用

眾多基于動物模型及抑郁癥患者死后的體外研究已經表明，mGluR5與抑郁癥的病理生理過程密切相關。然而，將這些發現轉化為臨床應用存在局限，這限制了我們對抑郁癥發病機制的深入理解。因此，使用PET技術在活體中可視化分析抑郁癥患者mGluR5的表達情況，以及在治療過程中監測mGluR5的變化，對于揭示抑郁癥的發病機制極為關鍵。

由于技術和倫理的限制，許多抑郁癥相關的研究需要依賴動物模型。例如，在脊神經結扎大鼠模型中，該模型用于探究神經病理性疼痛引發的抑郁樣行為。通過 11 C-ABP688 PET成像，研究人員發現在內側前額葉皮層和軀體感覺等區域mGluR5的可用性（BP ND ）有所增加，而在島葉、梨狀皮層、嗅結節、胼胝體和伏隔核等區域的受體可用性則有所降低［34］ 。在伴有tau和Aβ病變的6xTg阿爾茨海默病小鼠模型中，這種模型能夠引發抑郁樣行為和記憶損傷。利用micro-PET成像、組織學分析和蛋白印跡分析進行，結果表明，與野生型小鼠相比，6xTg小鼠大腦皮層和海馬中的mGluR5水平有所下降，且6xTg小鼠的抑郁樣行為與mGluR5蛋白水平之間存在顯著的負相關性［35］ 。抑郁動物模型只能復制抑郁癥的一些癥狀，無法復制抑郁癥最復雜的特征，也無法解釋某些藥物干預與其臨床效果之間的時間滯后等現象。但使用抑郁動物模型的臨床前研究可以提供與某些抑郁癥癥狀相關的生物學過程的有用見解，并且隨著與PET等非侵入性分子成像技術的結合，可以在體、動態的觀察到受體的變化情況，進一步促進臨床前研究結果向臨床的轉化。這些臨床前的抑郁動物模型研究表明，特定腦區mGluR5的可用性降低可能與抑郁癥的發生有關。這為進一步探索mGluR5在抑郁癥中的作用提供了重要的線索，并為開發新的治療策略奠定了基礎。

在人體中，抑郁癥mGluR5可用性的方向性因研究而異。抑郁癥 mGluR5 可用性的首次在體研究（使用 11 C-ABP688 PET，抑郁癥患者及健康受試者各11例）發現，抑郁癥個體前額葉、扣帶回、島葉、丘腦和海馬區域的mGluR5結合降低10%～20%（DVR），且抑郁嚴重程度與海馬區mGluR5結合呈負相關［13］ 。Esterlis等使用相同的示蹤劑、相似的隊列規模（抑郁癥患者及健康受試者各13例）和結果測量指標（V T ），得出了類似的結果［33］ 。然而，后續他們使用 11 C-ABP688 PET對老年抑郁癥患者mGluR5可用性進行研究（老年抑郁癥患者20例，老年健康受試者22例），并未證實老年抑郁癥患者與對照組間各腦區 mGluR5 變化的顯著差異（V T 或DVR）［36］ 。一項關于年齡對多個腦區18 F-FPEBmGluR5 PET的探索性分析表明，年齡與mGluR5的可用性呈更廣泛的負相關關系，但在校正部分容積效應后，這種關系并不顯著。隨著年齡的增長，mGluR5的可用性降低似乎主要是由組織損失介導的［37］ 。可能因此在老年抑郁癥患者間，mGluR5的變化變得不顯著。另外一組的兩項研究中，類似的隊列規模、相同的示蹤劑，在非吸煙的青年抑郁癥患者組及青年健康對照組中在額葉皮層的所有亞區并未觀察到 11 C-ABP688 BP ND 的顯著差異，但在亞組分析中發現不同社交回避水平的額葉皮層mGluR5可用性存在顯著差異［7， 38］ 。而目前發現尼古丁攝入者比健康對照在前額葉和前扣帶回中的mGluR5可利用性降低了11%～13%［39］，而既往研究并未強調吸煙的影響。首次使用 18 F-FPEB PET對30例未經治療的抑郁癥患者和35例健康志愿者進行顯像，其納排標準并未對年齡及吸煙情況做區分，該研究發現兩組間在皮層、海馬、杏仁核、尾狀核、小腦等腦區的mGluR5可用性指標V T 或DVR沒有顯著差異。而在其亞組分析中，吸煙者抑郁癥患者除尾狀核外的所有感興趣腦區的mGluR5 V T 水平均更低，這更說明吸煙對mGluR5的表達水平不可忽視。但該研究觀察到mGluR5與組織谷氨酸水平之間呈負相關，這為mGluR5在谷氨酸水平升高條件下的興奮性毒性提供了首個潛在的體內證據［8］ 。有學者利用 18 F-FPEB的研究得出了類似的結論，抑郁癥組和健康對照組之間在已知富含mGluR5的腦區mGluR5可用性沒有顯著差異［40-42］。

總體而言，來自動物、尸檢和PET研究的共同證據表明，中樞神經系統mGluR5在抑郁癥表達可能減少或者變化不顯著，11 C-ABP688和 18 F-FPEB兩個顯像劑在抑郁癥中的應用顯示出了并不一致的結果。首先，抑郁癥本身具有異質性，抑郁癥所處階段、早發還是晚發等情況均會引起結果的差異。其次，抑郁癥共病現象很常見，例如，研究發現高達85%的抑郁癥與焦慮共病［43］，而上述研究中很少有提及排除焦慮癥，而研究發現焦慮癥患者mGluR5的水平也會受到影響。也可能是放射性示蹤劑本身的差異所致，雖然 18 F-FPEB的性能在各方面似乎都優于 11 C-ABP688，但在臨床研究中，18 F-FPEB的這些理論優勢并不明顯。有研究顯示，11 C-ABP688可能是用于測量mGluR5異常疾病模型中mGluR5可用性更靈敏的放射性示蹤劑［44， 45］ 。在阻斷實驗中，觀察到 11 C-ABP688和 18 F-FPEB mGluR5可用性（BP ND ）總體降低率分別約為98%和82%，未標記的ABP688似乎只能部分阻斷 18 F-FPEB，表明可能存在第2個結合位點。而且，將小腦作為參考區域測量mGluR5表達也存在爭議，DVR和BP ND 需要一個沒有放射性攝取的區域作為參考區域，而目前似乎并不存在這樣的區域。最后，實驗對象和實驗方案的差異，性別［46， 47］、年齡、尼古丁、顯像時間［48］ 、社交回避水平等均可能會影響腦內mGluR5的表達，從而導致上述研究結果的差異性。

迄今為止，抑郁癥治療中最成功的谷氨酸系統抗抑郁治療藥物是NMDAR拮抗劑氯胺酮。研究表明健康志愿者在氯胺酮給藥后，會減少前扣帶回、內側前額葉皮質、眶部前額葉皮質、腹側紋狀體、杏仁核和海馬等腦區的 11 C-ABP688的結合，即mGluR5可用性下降［49］。之后，同一團隊另外一篇關于氯胺酮給藥后非吸煙抑郁癥患者和健康對照者mGluR5的可用性，與對照組相比，抑郁癥患者中檢測到 11 C-ABP688結合在氯胺酮給藥后當天和24 h后顯著降低［50］ ，也驗證了他們之前的研究。且在海馬中，11 C-ABP688結合的減少與氯胺酮的抗抑郁反應顯著相關，支持mGluR5調節在氯胺酮抗抑郁作用中的作用。然而，有學者使用 11 C-ABP688在雄性Sprague Dawley大鼠進行成像，可視化亞麻醉劑量的氯胺酮對大鼠腦中 mGluR5 的急性影響，結果顯示從基線到氯胺酮給藥后，任何區域的 11 C-ABP688結合都沒有顯著變化［51］ 。物種差異可能是造成當前研究人類和大鼠研究結果不同的主要原因。大多數氯胺酮實驗都是在人體中進行的，氯胺酮誘導mGluR5可用性降低，導致 mGluR5信號轉導發生變化，并促進下游效應，從而發揮抗抑郁作用。這似乎與上述研究中抑郁癥患者mGluR5水平降低結果相悖，這種表面上的矛盾可能源于氯胺酮的多重作用機制。一方面，氯胺酮通過阻斷NMDA受體，減少神經元的過度激活和潛在的興奮毒性，這有助于緩解抑郁癥狀。另一方面，通過降低mGluR5的可用性，氯胺酮可能在調節神經傳遞和突觸可塑性方面發揮作用，這可能有助于改善抑郁癥狀，盡管mGluR5的確切作用可能因個體差異和疾病狀態而異。因此，盡管氯胺酮誘導的mGluR5可用性降低可能與抑郁癥患者mGluR5水平降低的觀察結果相悖，但這可能是氯胺酮復雜作用機制的一部分，需要進一步的研究來完全理解這些相互作用。

3 總結與展望

抑郁癥是一種普遍且嚴重的精神疾病，對個人和社會造成了沉重的負擔。簡單地說，當前研究趨于一致的結論是抑郁癥患者中樞神經系統mGluR5表達減少或者變化不顯著。未來的研究需擴大樣本量，優化實驗設計，比如將抑郁癥患者按年齡、性別、發病情況、是否吸煙、共病情況、治療情況等進行分層多中心研究，以增強研究的可重復性和普遍性。 11 C-ABP688和 18 F-FPEB作為PET顯像劑，已經用于多種神經精神疾病的臨床前及臨床研究。而 18 F-PSS232作為mGluR5的有力候選者，亟須進一步的實驗驗證，以確定其是否是更適合用于量化大腦內mGluR5的PET顯像劑，并在大規模研究中實現量化技術的標準化。氯胺酮通過降低mGluR5表達發揮抗抑郁作用的機制值得深入研究。未來的研究將聚焦于氯胺酮如何調節 mGluR5 的分布，及其與NMDAR的相互作用和下游效應，這將為理解氯胺酮的抗抑郁機制提供新的視角。PET技術是監測疾病狀態和治療反應的有力工具，尤其在評估治療效果方面。未來的mGluR5 PET研究將評估包括氯胺酮在內的多種藥物對mGluR5受體占有率的影響，以確定有效治療的最低劑量閾值。此外，mGluR5 PET還可探索心理療法、電休克療法和腦深部刺激療法等非藥物治療的生物學基礎及其治療反應。

綜上所述，mGluR5 PET顯像在抑郁癥的臨床應用中具有重要價值，有望為抑郁癥的發病機制和治療監測提供新的洞見。未來的研究計劃應包括基于PET的多中心臨床試驗，以及研究不同抗抑郁藥物對mGluR5的影響，從而推動抑郁癥診斷和治療的進展。

參考文獻：

[1] Singh SB， Tiwari A， Katta MR， et al. The utility of PET imaging indepression[J]. Front Psychiatry， 2024， 15： 1322118.

[2] Elmeseiny OSA， Müller HK. A molecular perspective on mGluR5regulation in the antidepressant effect of ketamine[J]. PharmacolRes， 2024， 200： 107081.

[3] Machado-Vieira R， Salvadore G， Ibrahim LA， et al. Targetingglutamatergic signaling for the development of novel therapeuticsfor mood disorders[J]. Curr Pharm Des， 2009， 15（14）： 1595-611.

[4] Swanson CJ， Bures M， Johnson MP， et al. Metabotropic glutamatereceptors as novel targets for anxiety and stress disorders[J]. NatRev Drug Discov， 2005， 4（2）： 131-44.

[5] Pa?ucha A， Brański P， Szewczyk B， et al. Potential antidepressant-like effect of MTEP， a potent and highly selective mGluR5antagonist[J]. Pharmacol Biochem Behav， 2005， 81（4）： 901-6.

[6] Zanos P， Gould TD. Mechanisms of ketamine action as anantidepressant[J]. Mol Psychiatry， 2018， 23（4）： 801-11.

[7] Kim JH， Joo YH， Son YD， et al. In vivo metabotropic glutamatereceptor 5 availability-associated functional connectivity alterationsin drug-na?ve young adults with major depression[J]. EurNeuropsychopharmacol， 2019， 29（2）： 278-90.

[8] Abdallah CG， Hannestad J， Mason GF， et al. Metabotropic glutamatereceptor 5 and glutamate involvement in major depressive disorder：a multimodal imaging study[J]. Biol Psychiatry Cogn NeurosciNeuroimaging， 2017， 2（5）： 449-56.

[9] Mao LM， Wang JQ. Alterations in mGlu5 receptor expression andfunction in the striatum in a rat depression model[J]. J Neurochem，2018， 145（4）： 287-98.

[10]Pa?ucha-Poniewiera A， Wierońska JM， Brański P， et al. Is the mGlu5receptor a possible target for new antidepressant drugs？ [J].Pharmacol Rep， 2013， 65（6）： 1506-11.

[11]Shin S， Kwon O， Kang JI， et al. mGluR5 in the nucleus accumbens iscritical for promoting resilience to chronic stress[J]. Nat Neurosci，2015， 18（7）： 1017-24.

[12]Kova?evi? T， Skelin I， Minuzzi L， et al. Reduced metabotropicglutamate receptor 5 in the Flinders Sensitive Line of rats， an animalmodel of depression： an autoradiographic study[J]. Brain Res Bull，2012， 87（4/5）： 406-12.

[13]Deschwanden A， Karolewicz B， Feyissa AM， et al. Reducedmetabotropic glutamate receptor 5 density in major depressiondetermined by

[ 11 C]ABP688 PET and postmortem study[J]. Am JPsychiatry， 2011， 168（7）： 727-34.

[14]Matosin N， Fernandez-Enright F， Frank E， et al. Metabotropicglutamate receptor mGluR2/3 and mGluR5 binding in the anteriorcingulate cortex in psychotic and nonpsychotic depression， bipolardisorder and schizophrenia： implications for novel mGluR-basedtherapeutics[J]. J Psychiatry Neurosci， 2014， 39（6）： 407-16.

[15]Mu LJ， Schubiger PA， Ametamey SM. Radioligands for the PETimaging of metabotropic glutamate receptor subtype 5 （mGluR5）[J]. Curr Top Med Chem， 2010， 10（15）： 1558-68.

[16]Hamill TG， Krause S， Ryan C， et al. Synthesis， characterization， andfirst successful monkey imaging studies of metabotropic glutamatereceptor subtype 5 （mGluR5） PET radiotracers[J]. Synapse， 2005，56（4）： 205-16.

[17]Ametamey SM， Kessler LJ， Honer M， et al. Radiosynthesis andpreclinical evaluation of11 C-ABP688 as a probe for imaging themetabotropic glutamate receptor subtype 5[J]. J Nucl Med， 2006， 47（4）： 698-705.

[18]Ametamey SM， Treyer V， Streffer J， et al. Human PET studies ofmetabotropic glutamate receptor subtype 5 with" 11 C-ABP688[J]. JNucl Med， 2007， 48（2）： 247-52.

[19]Hintermann S， Vranesic I， Allgeier H， et al. ABP688， a novelselective and high affinity ligand for the labeling of mGlu5receptors： identification， in vitro pharmacology， pharmacokineticand biodistribution studies[J]. Bioorg Med Chem， 2007， 15（2）：903-14.

[20]DeLorenzo C， Gallezot JD， Gardus J， et al. Invivo variation in same-day estimates of metabotropic glutamate receptor subtype 5 bindingusing

[ 11 C]ABP688 and

[ 18 F]FPEB[J]. J Cereb Blood Flow Metab，2017， 37（8）： 2716-27.

[21]Scala SG， Smart K， Cox SML， et al. PET Imaging of Type 5Metabotropic Glutamate Receptors

[M/OL]//Olive MF， BurrowsBT，" Leyrer-jackson" JM." Metabotropic" Glutamate" ReceptorTechnologies. New York， Springer US， 2021： 39-56. http：//link.springer.com/10.1007/978-1-0716-1107-4_3.

[22]de Laat B， Leurquin-Sterk G， Celen S， et al. Preclinical evaluationand quantification of" 18 F-FPEB as a radioligand for PET imaging ofthe metabotropic glutamate receptor 5[J]. J Nucl Med， 2015， 56（12）： 1954-9.

[23]Wong DF， Waterhouse R， Kuwabara H， et al.18 F-FPEB， a PETradiopharmaceutical for quantifying metabotropic glutamate 5receptors： a first-in-human study of radiochemical safety，biokinetics， and radiation dosimetry[J]. J Nucl Med， 2013， 54（3）：388-96.

[24]Park E， Sullivan JM， Planeta B， et al. Test-retest reproducibility ofthe metabotropic glutamate receptor 5 ligand

[ 18 F]FPEB with bolusplus constant infusion in humans[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging，2015， 42（10）： 1530-41.

[25]Wang JQ， Tueckmantel W， Zhu AJ， et al. Synthesis and preliminarybiological" evaluation" of" 3?

[ 18 F]fluoro-5?（2-pyridinylethynyl）benzonitrile as a PET radiotracer for imaging metabotropicglutamate receptor subtype 5[J]. Synapse， 2007， 61（12）： 951-61.

[26]Brown AK， Kimura Y， Zoghbi SS， et al. Metabotropic glutamatesubtype 5 receptors are quantified in the human brain with a novelradioligand for PET[J]. J Nucl Med， 2008， 49（12）： 2042-8.

[27]Siméon FG， Liow JS， Zhang Y， et al. Synthesis and characterizationin monkey of

[ 11 C]SP203 as a radioligand for imaging brainmetabotropic glutamate 5 receptors[J]. Eur J Nucl Med MolImaging， 2012， 39（12）： 1949-58.

[28]Lohith TG， Tsujikawa T， Siméon FG， et al. Comparison of two PETradioligands，

[ 11 C]FPEB and

[ 11 C]SP203， for quantification ofmetabotropic glutamate receptor 5 in human brain[J]. J CerebBlood Flow Metab， 2017， 37（7）： 2458-70.

[29]Sephton SM， Herde AM， Mu LJ， et al. Preclinical evaluation and test-retest studies of

[ 18 F]PSS232， a novel radioligand for targetingmetabotropic glutamate receptor 5 （mGlu5）[J]. Eur J Nucl Med MolImaging， 2015， 42（1）： 128-37.

[30]Warnock G， Sommerauer M， Mu LJ， et al. A first-in-man PET study of

[ 18 F]PSS232， a fluorinated ABP688 derivative for imagingmetabotropic glutamate receptor subtype 5[J]. Eur J Nucl Med MolImaging， 2018， 45（6）： 1041-51.

[31]Krzyczmonik A， Grafinger KE， Keller T， et al. Evaluation of

[ 18 F]FMTEB in Sprague Dawley rats as a PET tracer for metabotropicglutamate receptor 5[J]. Nucl Med Biol， 2023， 116/117： 108309.

[32]Stephenson NA， Holland JP， Kassenbrock A， et al. Iodonium ylide-mediated radiofluorination of18 F-FPEB and validation for humanuse[J]. J Nucl Med， 2015， 56（3）： 489-92.

[33]Esterlis I， Holmes SE， Sharma P， et al. Metabotropic glutamatergicreceptor 5 and stress disorders： knowledge gained from receptorimaging studies[J]. Biol Psychiatry， 2018， 84（2）： 95-105.

[34]Chung G， Kim CY， Yun YC， et al. Upregulation of prefrontalmetabotropic glutamate receptor 5 mediates neuropathic pain andnegative mood symptoms after spinal nerve injury in rats[J]. SciRep， 2017， 7（1）： 9743.

[35]Kim Y， Kim J， Kang S， et al. Depressive-like behaviors induced bymGluR5 reduction in 6xTg in mouse model of Alzheimer’s disease[J]. Int J Mol Sci， 2023， 24（16）： 13010.

[36]DeLorenzo C， Sovago J， Gardus J， et al. Characterization of brainmGluR5 binding in a pilot study of late-life major depressivedisorder using positron emission tomography and

[11C]ABP688[J].Transl Psychiatry， 2015， 5（12）： e693.

[37]Mecca AP， Rogers K， Jacobs Z， et al. Effect of age on brainmetabotropic glutamate receptor subtype 5 measured with

[ 18 F]FPEB PET[J]. Neuroimage， 2021， 238： 118217.

[38]Kim JH， Joo YH， Son YD， et al. Differences in mGluR5 availabilitydepending on the level of social avoidance in drug-Na?ve youngpatients with major depressive disorder[J]. Neuropsychiatr DisTreat， 2022， 18： 2041-53.

[39]Baldassarri SR， Asch RH， Hillmer AT， et al. Nicotine use andmetabotropic glutamate receptor 5 in individuals with majordepressive and posttraumatic stress disorders[J]. Chronic Stress，2023， 7： 24705470231154842.

[40]Davis MT， Hillmer A， Holmes SE， et al. In vivo evidence fordysregulation of mGluR5 as a biomarker of suicidal ideation[J].Proc Natl Acad Sci U S A， 2019， 116（23）： 11490-5.

[41]Esterlis I， DeBonee S， Cool R， et al. Differential role of mGluR5 incognitive processes in posttraumatic stress disorder and majordepression[J]. Chronic Stress， 2022， 6： 24705470221105804.

[42]Holmes SE， Asch RH， Davis MT， et al. Differences in quantificationof the metabotropic glutamate receptor 5 across bipolar disorder andmajor depressive disorder[J]. Biol Psychiatry， 2023， 93（12）：1099-107.

[43]Deng QT， Parker E， Wu CY， et al. Repurposing ketamine in thetherapy of depression and depression-related disorders： recentadvances and future potential[J]. Aging Dis， 2024. doi： 10.14336/AD.2024.0239.

[44]Glorie D， Verhaeghe J， Miranda A， et al. Quantification ofmetabotropic glutamate receptor 5 availability with both

[ 11 C]ABP688and

[ 18 F]FPEB positron emission tomography in theSapap3 knockout mouse model for obsessive-compulsive-likebehavior[J]. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging， 2022， 7（6）： 607-15.

[45]Holmes SE， Gallezot JD， Davis MT， et al. Measuring the effects ofketamine on mGluR5 using

[ 18 F]FPEB and PET[J]. J Cereb BloodFlow Metab， 2020， 40（11）： 2254-64.

[46]Smart K， Cox SML， Scala SG， et al. Sex differences in

[ 11 C]ABP688binding： a positron emission tomography study of mGlu5 receptors[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging， 2019， 46（5）： 1179-83.

[47]Asch RH， Pothula S， Toyonaga T， et al. Examining sex differences inresponses to footshock stress and the role of the metabotropicglutamate receptor 5： an

[ 18 F]FPEB and positron emissiontomography study in rats[J]. Neuropsychopharmacology， 2023， 48（3）： 489-97.

[48]Elmenhorst D， Mertens K， Kroll T， et al. Circadian variation ofmetabotropic glutamate receptor 5 availability in the rat brain[J]. JSleep Res， 2016， 25（6）： 754-61.

[49]DeLorenzo C， DellaGioia N， Bloch M， et al. In vivo ketamine-induced changes in

[11C]ABP688 binding to metabotropic glutamatereceptor subtype 5[J]. Biol Psychiatry， 2015， 77（3）： 266-75.

[50]Esterlis I， DellaGioia N， Pietrzak RH， et al. Ketamine-inducedreduction" in" mGluR5" availability" is" associated" with" anantidepressant response： an

[ 11 C]ABP688 and PET imaging study indepression[J]. Mol Psychiatry， 2018， 23（4）： 824-32.

[51]Kosten L， Verhaeghe J， Wyffels L， et al. Acute ketamine infusion inrat does not affect in vivo

[ 11 C]ABP688 binding to metabotropicglutamate receptor subtype 5[J]. Mol Imaging， 2018， 17：1536012118788636.（編輯：熊一凡）