PET/CT在類風濕性關節炎滑膜成像中的研究進展

摘要：類風濕性關節炎（RA）是一種全身性炎癥性疾病，通常表現為多發性關節炎，但可有多系統受累和并發癥，導致發病率和死亡率增加。由于其臨床表現多樣，RA的診斷仍然具有挑戰性。PET越來越多地用于RA的診斷、監測治療反應、預測緩解和診斷亞臨床并發癥。在這篇文章中，總結針對RA關節滑膜內的不同細胞所產生的因子進行分類綜述，并對最近的研究熱點，如PET/MRI及RA中的免疫細胞進行分析比較。盡管PET已經發展成為一種有前途的評估和管理RA的工具，但在將PET納入RA的標準臨床管理之前，還需要更多的證據。關鍵詞：類風濕性關節炎；巨噬細胞；成纖維細胞；正電子放射計算機體層攝影術

Application of PET/CT in synovial imaging of rheumatoid arthritis

YAN Wenhui 1， 2 ， ZHANG Penglai 3 ， REN Jun 4 ， SAIHAN Qiqige 5 ， WANG Xuemei 1

1 Department of Nuclear Medicine，" 3 Department of Urology， Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University， Hohhot 010059，

China;" 2 Ultrasound Medical Center，" 5 Ward 4， Department of Psychosomatic Medicine， Inner Mongolia International Mongolian Medicine

Hospital， Hohhot 010020， China;" 4 Department of Ultrasound， Hulun Buir People's Hospital， Hulun Buir 021000， China

Abstract：Rheumatoid arthritis （RA） is a systemic inflammatory disease that typically presents as polyarthritis but can involvemultiple systems and lead to increased morbidity and mortality. Due to its diverse clinical manifestations， the diagnosis of RAremains challenging. PET is increasingly utilized for diagnosing RA， monitoring treatment response， predicting remission， anddetecting subclinical complications. This paper summarizes the factors produced by different cells in the synovial membraneof RA joints and analyzes and compares recent research hotspots such as PET/MRI and immune cells in RA. Although PET hasshown promise as a tool for assessing and managing RA， more evidence is needed before it can be included in standard clinicalmanagement.

Keywords： rheumatoid arthritis; macrophages; fibroblasts; PET/CT

類風濕性關節炎（RA）是一種慢性、炎癥性、全身性自身免疫性疾病 ［1，2］ 。高度血管化的擴張滑膜組織主要由侵襲性成纖維細胞（FLS）和巨噬細胞組成［3］ 。RA產生多種自身抗體，其中以類風濕因子和抗瓜氨酸化蛋白抗體為代表［4］ 。免疫細胞在RA疾病的發生、發展中起了關鍵作用。病理改變時細胞變化先于結構變化［5］ ，以PET/CT為代表的分子成像提供了參與病理過程的細胞和分子可視化，已被用于檢測炎癥部位［6］。

RA的臨床階段開始于適應性和先天免疫系統的激活［7］ 。促炎細胞因子主要來源于巨噬細胞和FLS，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）［8］ 。TNF-α是RA的主要促炎因子，通過激活核因子-κB（NF-κB）通路，上調TNF-α，誘導FLS分泌NF-κB受體激活劑配體，促進破骨細胞形成，從而放大炎癥反應［9］ 。PET/CT在RA中的應用，貫穿于疾病的發生、發展及愈合。本文針對關節滑膜內的上述細胞所產生的因子進行綜述。

1 針對RA轉運蛋白的PET/CT顯像

轉運蛋白（TSPO）主要定位于線粒體外膜，它在膽固醇轉運中起作用，是類固醇生物合成的限速步驟。TSPO 表達升高與巨噬細胞的激活狀態有關［10］ ，故TSPO被認為是炎性疾病的生物標志物。

TSPO在RA滑膜主要細胞成分單核細胞、巨噬細胞、FLS細胞和CD4陽性T淋巴細胞中表達，尤其在活化的巨噬細胞上高度表達，而巨噬細胞在RA的發病機制中發揮著關鍵作用［11］ 。TSPO在正常細胞表達較低，使它在RA分子成像中成為靶點。

TSPO分為3代，第一代TSPO配體靶向的PET放射寡核苷酸 11 CPK-11195已被用作滑膜巨噬細胞的一種成像工具［12］ 。雖然［ 11 C］PK11195可以有效地可視化RA患者的臨床關節炎，但在關節周圍組織中攝取較高，難以識別更細微的關節炎。由于［11 C］（R）PK11195的高親脂性及其相關局限性，導致了第二代TSPO示蹤劑的發展，包括但不限于：苯氧芳基乙酰胺衍生物［11 C］PBR28和［18 F］FEPPA，吡唑嘧啶［ 11 C］DPA-713，［ 123 I］、［124 I］、［125 I］DPA-713， ［ 18 F］DPA714 （PBR099）和［ 18 F］F-DPA，大多數已經在人類中進行了研究。二代TSPO示蹤劑的親脂性降低，信噪比提高。有學者發現第二代TSPO放射性配體［11 C］-PBR28的TSPO信號優于第一代TSPO配體［11 C］PK11195，前者提供RA血管翳存在的證據［13］。

第三代TSPO示蹤劑為 ［11 C］ER176 ［14］ ，一種［ 11 C］（R）PK11195的喹唑啉類似物。但是［11 C］標記的［ 11 C］ER176半衰期短，后續［18 F］標記的類似物［ 18 F］BIBD-239［15］ 被開發。與（R）- ［ 11 C］PK11195相比，DPA-713在關節炎關節中提供更高的絕對攝取和更高的靶本比。TSPO三代示蹤劑示蹤劑還包括［18 F］GE-180、 ［ 18 F］GE-387、 ［18 F］CB251、［18 F］BS224。

由于TSPO PET檢測滑膜不依賴于組織學的單一模式，TSPO在活化的成纖維細胞和巨噬細胞中表達最高，使TSPO靶向PET在評估潛在的FLS細胞靶向治療反應方面具有重要作用。

2 針對葡萄糖攝取的 18 F-FDG-PET/CT在RA的應用

在類風濕關節的不同細胞中也發現了葡萄糖、脂質和氨基酸的代謝紊亂［16］ 。不同類型的細胞利用不同的代謝途徑實現不同的功能，細胞異常的代謝變化促進包括RA在內的自身免疫性疾病的發展［17］。

糖代謝與免疫細胞的關系：RA患者T細胞線粒體去極化和功能障礙與內質網擴張有關。T細胞內質網的大小與TNF-α的合成和分泌直接相關，RA患者T細胞內質網含量明顯高于正常人。缺氧時內質網擴增，T細胞產生大量TNF-α ［18］ 。

由于滑膜炎癥和內膜肥大等分子變化先于結構變化［19］，FDG-PET/CT可以準確表征RA疾病的進展，可以早期診斷RA。血管翳以中性粒細胞和巨噬細胞為主，RA血管翳中激活的成纖維細胞和巨噬細胞的存在是關節周圍強烈捕獲FDG的原因。 ［18 F］-FDG的高攝取區域與血管翳和骨破壞區域相對應，中度高攝取區域以滑膜層細胞增生和炎癥浸潤為代表。 18 F-FDG PET能夠直接檢測和量化關節和關節外炎癥活動增加的部位。18 F?FDG PET還可以評價RA患者對于抗風濕藥物的反應，為藥物的療效提供影像的數據［20］。

3 TNF-α的PET/CT成像［89 Zr］DFO-CZP

巨噬細胞是RA中主要的產生TNF的細胞［21］ 。巨噬細胞衍生的TNF、IL-6和IL-1可以直接或間接地進一步增強破骨細胞的功能。在RA中，破骨細胞的活性被長期誘導，導致嚴重的骨侵。TNF-α通過激活細胞因子和趨化因子的表達、增加內皮細胞粘附分子的表達、保護滑膜成纖維細胞、促進血管生成、抑制調節性T細胞和誘導疼痛，在RA中發揮核心作用。TNF-α濃度的差異可能會改變細胞活化，從而改變免疫反應，抑制TNF-α是RA的主要治療靶點。

轉基因人TNF-α表達小鼠的TNF-α進行免疫PET成像，是用對異硫氰酸酯酶-去鐵胺（DFO）修飾CZP，并用Zr-89進行放射性標記。CZP是一種人源化Fab '，與聚乙二醇PEG片段結合，與TNF-α結合，抑制其促炎作用［22］。 ［89 Zr］DFO-CZP對人TNF-α進行免疫PET成像的可行性已在臨床前RA模型中得到證實，可無創量化TNF-α將有助于評估RA中TNF-α的上調，與已報道了［99m Tc］標記的 CZP 和其他抗 TNF-α 抗體的合成和SPECT成像相比， ［89 Zr］DFO-CZP更適合于檢測低水平的TNF-α表達，為RA的早期診斷提供補充。TNF-α的PET/CT成像可以檢測患者對藥物的反應。

4 針對巨噬細胞的葉酸受體β的［18 F］fluoro-PEG-folatePET/CT顯像

葉酸受體（FR）-β是一種糖基磷脂酰肌醇錨定蛋白，葉酸能夠與這種受體具有高親和力，并通過內吞作用將其內化。在正常情況下，表達FR的組織種類較少，只有在激活狀態下的巨噬細胞和某些上皮癌細胞中，FR的表達水平才會顯著升高，因此，FR可用于RA臨床前炎癥成像。從［18 F］fluoro-PEG-folate應用在甲基化BSA誘導的大鼠關節炎模型［23］ ，到有研究首次將其應用在人身上［24］ ，［18 F］fluoro-PEG-folate被提出作為一種新的葉酸基PET示蹤劑，既可以無創地觀察關節炎，也可以監測關節炎大鼠對甲氨蝶呤和實驗性治療的反應。另一種葉酸受體顯像劑 18 F-AzaFol，可應用在患者上［25］。

巨噬細胞是RA中PET成像的中心靶點，因為巨噬細胞從RA早期發展開始就浸潤在滑膜FRβ作為一個潛在的、新興的巨噬細胞可視化靶標，在RA的滑膜巨噬細胞激活過程中，FRβ表達和葉酸結合被誘導，并且利用葉酸對FRβ的高結合親和力的特性，促進了葉酸偶聯物作為癌癥和炎癥性疾病的潛在巨噬細胞顯像劑的發展。

5 基于生長抑素受體的［68 Ga］-DOTANOC PET/CT顯像

RA患者的活化淋巴細胞和成纖維細胞表面存在生長抑素受體（SSTR）［26］ ，放射性標記的生長抑素類似物經常被用于診斷和治療監測的原因。

SSTR有5種亞型，在巨噬細胞中，主要是SSTR2亞型；B淋巴細胞以SSTR 3亞型為主；在T淋巴細胞中，

SSTR亞型為1～5［27］。SSTR類似物的標記是通過將肽與雙功能螯合劑DTPA、DOTA或NOTA偶聯進行的，隨后加入放射性核素，如或［68 Ga］、［18 F］和［ 64 Cu］。針對不同的SSTR亞型，有多種PET/CT顯像［28， 29］ ，例如［ 68 Ga］-DOTA-TA TE和［64 Cu］-DOTA-TA TE（對2型或5型受體的親和力強），［68 Ga］-DOTA-TOC（對2型和5型受體的選擇性強），［68 Ga］-DOTA-NOC（對2型和3型和5型受體的親和力強），以及SPECT ［99m Tc］-EDDA/HYNICC-TOC（對2型和5型受體的親和力強）［30-32］。

基于SSTR的 68 Ga-DOTANOC PET/CT在RA患者中了解疾病程度和定位炎癥關節方面可能優于骨顯像，可以進一步靶向肽受體放射性核素治療，從而開辟新的治療途徑。

活動期RA患者的滑膜表達高密度的SSTR，放射標記生長抑素受體在定位和識別關節和關節外炎癥的活動性部位，提供了關于細胞介導炎癥活動的體內組織病理學信息，以及識別可能從治療中受益的患者方面的潛力，對治療決策和治療隨訪具有重要影響。

與SPECT生長抑素受體顯像相比，具有更好的圖像質量和解剖清晰度的優勢。 ［68 Ga］- DOTANOC在檢測RA方面與MDP掃描一樣好，并且可以作為一種治療方式［26］。

6 針對成纖維細胞活化蛋白（FAP）靶向的68 Ga/ 18 F-FAPI-04 PET/CT顯像

FAP是活化的滑膜成纖維細胞的一個特征性標志［33-35］ 。FAP 通過活化的滑膜成纖維細胞在滑膜表達［36， 37］ 。FAP在RA患者滑膜組織中高表達，是主要的病理效應因子，其異常激活可導致滑膜形成和軟骨侵蝕，FAP的表達與RA的預后有關［38］ 。FAP可能成為治療RA的新靶點，抑制FAP可以有效地緩解關節炎的進展［39］。

同位素標記的FAP抑制劑（FAPI）中，FAPI-04因其對FAP的高親和力而被廣泛修飾并發展成為腫瘤和一些自身免疫性疾病的診斷探針。FAP抑制劑FAPI-04，通過放射性核素［18 F］或者［ 68 Ga］標記，形成［ 18 F］-FAPI-04或者［68 Ga］ -FAPI-04。 ［ 18 F］-FAPI-04在RA FLSs中攝取明顯增強， ［18 F］-FAPI-04的攝取越高，RA 的炎癥越嚴重［40］ 。［18 F］- FAPI-04可初步應用于RA的診斷，可以監測RA的治療效果。與［18 F］-FDG相比，［18 F］-FAPI-04成像更能反映滑膜增生的程度［41］。

一項前瞻性隊列研究將 18 F-FAPI-04的研究進入臨床研究階段，用于監測RA的治療反應，結果發現RA患者關節炎關節對［68 Ga］Ga-FAPI-04的攝取明顯增加 ［40］ 。另一項臨床前研究表明，通過針對成纖維細胞激活蛋白的光動力治療，消耗活化的滑膜成纖維細胞，用于RA的局部治療是可行的［37］ 。 ［ 68 Ga］Ga- FAPI-04 PET/CT檢測到的關節陽性計數與臨床疾病活動性變量呈正相關。

這些研究成果不僅為RA的診斷和治療提供了新的方法，而且也為其他自身免疫性疾病的研究和治療提供了新的思路。隨著更多臨床研究的開展，FAP抑制劑和FAP靶向成像技術有望成為改善RA患者預后的重要工具。

7 針對巨噬細胞中環氧化酶-2（COX-2）的核素顯像

COX-2是兩種COX同工酶之一，在機體炎癥和疼痛反應中被誘導。COX-2在炎癥期間在巨噬細胞和滑膜細胞中誘導表達。這使得COX-2成為診斷炎癥的重要靶點。

COX-2存在于光滑內質網、高爾基體和核膜的管腔側的細胞內，其活性位點位于酶的膜結合部分，這是藥物傳遞方面的一個限制，因為只有高度親脂的配體才能穿過細胞和細胞膜。

到目前為止，已經合成了 11 C和 18 F標記的COX-2PET 示蹤劑，以及一些［125 I］、［ 123 I］和［ 99m T］標記的SPECT 示蹤劑。幾種 COX-2 顯像劑用于 PET 和SPECT成像，目前只有［11 C］-MC1進入臨床試驗。［11 C］-MC1在分子中心含有6元雜環嘧啶環，并含有甲磺酰基。 ［11 C］-MC1可用于評估大腦和外周的炎癥。這使其成為第一個能夠成功成像和量化體內COX-2表達調控的PET放射配體。

COX-2可以作為RA PET成像的生物標志物。使用PET COX-2示蹤劑［11 C］-MC1，發現炎癥關節對示蹤劑的攝取明顯增加［42］ ，與RA患者的癥狀一致。采用第三代TSPO示蹤劑［11 C］ER176進行PET掃描，結果與［11 C］MC1相似。對于療效的評估，COX-2抑制劑塞來昔布降低了關節中［11 C］MC1的攝取。

8 針對CT4+ T細胞［64 Cu］Cu-NOTA-CD4 PET/CT免疫顯像

免疫PET近幾年已擴展到包括感染和炎癥性疾病成像。用分子成像來靶向特定的炎癥生物標志物，可以可視化參與該過程的細胞和分子。成像還可以評估局部炎癥活動，這與RA高度相關。RA發病機制涉及T細胞通過主要組織相容性復合體II類介導對關節炎特異性自身抗原的識別。CD4+ T細胞是關節組織損傷的關鍵介質，在疾病發生中起著至關重要的作用。

［64 Cu］Cu-NOTA-CD4-F（ab）'2 （［ 64 Cu］Cu-NOTA-CD4）的放射性示蹤劑。這種示蹤劑由r-抗小鼠CD4抗體F（ab）'2片段與2- s - （異硫氰酸芐基）-1，4，7-三氮雜環壬烷-1，4，7-三乙酸（p-SCN-Bn-NOTA）螯合劑結合，并通過銅-64進行放射性標記。該示蹤劑用于膠原誘導的關節炎小鼠CD4+ T細胞的免疫PET成像，能夠對小鼠CD4+ T細胞進行無創可視化［43］。研究結果表明， ［64 Cu］Cu-NOTA-CD4在CD4+ T細胞高水平的組織中積累，并可以跟隨刺激影響T細胞水平。

CD4 + PET示蹤劑［64 Cu］ Cu-NOTA-CD4的使用不是用于初步診斷，而是作用于集中追蹤治療反應和發現潛在復發。CD4+ T細胞的PET成像不僅對RA至關重要，在炎癥性腸病、多發性硬化癥等多種由CD4+ T細胞驅動的炎性疾病中，也變得越來越重要。

9 針對CD69陽性免疫細胞的無創PET檢測

CD69是一種II型跨膜糖蛋白，主要表達CD69的細胞是B細胞。CD69是最早出現在活化免疫細胞表面的細胞表面標記物之一，在活動性RA患者的滑膜組織中，CD69表達上調。

在動物模型中，炎癥關節攝取［68 Ga］Ga-DOTA-ZCAM241先于臨床癥狀出現，符合CD69免疫染色［44］ 。因此，68 Ga-DOTA-ZCAM241是一種很有前景的RA發病時組織中活化免疫細胞的PET成像標記物，有助于在RA臨床癥狀出現前診斷疾病，為RA的早期診斷提供幫助。

10 抗CD163的PET顯像

巨噬細胞可分為經典活化的M1型巨噬細胞（負責對微生物作出反應）和交替活化的M2型巨噬細胞，前者釋放大量促炎細胞因子，后者釋放低水平的促炎細胞因子，通常與組織修復有關。M2巨噬細胞主要存在于類風濕滑膜組織中，特別是在疾病活動度低或臨床緩解的患者中［45］ 。CD163是一種高度特異性的巨噬細胞標志物，在M2巨噬細胞中大量存在，因此靶向CD163的示蹤劑可能是類風濕滑膜炎成像的工具。在大鼠模型中，患關節炎的爪子中抗CD163示蹤劑［68 Ga］的攝取明顯高于非關節炎的爪子［46］ 。這種新工具可能在炎癥性疾病的研究中具有應用價值。

11 基于整合素αVβ3的RGD顯像

RA病理性血管生成，又稱為血管翳形成，是疾病進展的一個關鍵特征。這個過程涉及到血管生成因子的異常表達，比如αvβ3整合素。αvβ3整合素在新生血管的細胞上特別活躍，也是成熟、活躍的破骨細胞表達的主要整合素［47］ ， 這使其成為導致破骨細胞數量增加的疾病的有用成像靶點，因此是RA疾病發生發展和治療的一個主要靶標。

整合素是一類細胞表面的重要分子，它們在細胞粘附、信號傳遞和細胞行為調控中起著關鍵作用。目前已知的整合素有多種亞型，其中整合素αVβ3不僅參與腫瘤的發生和發展，還參與炎癥和重塑，αVβ3的表達與血管生成的非特異性強［48］。

精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）三肽對整合素的高親和力，RGD序列是利用整合素作為細胞靶點，無創可視化血管生成的特定轉化研究的一部分。

根據αvβ3整合素結合的不同類型的RGD肽亞基放射性示蹤劑，PET和SPECT有多種類成像示蹤劑針，其中PET顯像中，包括 ［68 Ga］-Avebetrin、［68 Ga］-PRGD、［18 F］-Galacto -RGD、［68 Ga］-NODAGA-RGDyk等。12 PET/MRI在RA中的應用與PET-CT相比，PET-MRI使用更低的輻射劑量，MRI的優越的軟組織對比以及軟組織在肌肉骨骼疾病中的突出程度。兩種最常用的用于肌肉骨骼疾病PET成像的放射性示蹤劑是 18 F-FDG和 18 F-氟化鈉［49］ 。MRI能夠將滑膜炎癥描繪為具有高解剖學分辨率的對比增強病變，特別是RA的手指病變。使用混合PET-MRI系統研究手部早期RA，發現FDG攝取與滑膜炎和腱鞘炎部位重疊，這是RA進展的組成部分［50， 51］ 。已經證明PET-MRI可以用來成像與RA相關的炎癥，但需要進一步的研究使用混合模式。因此PET-MRI的應用需要具備對多個關節進行成像的可能性。

13 小結

綜上，越來越多的證據支持PET在滑膜炎的早期檢測和準確量化方面的應用，以及它在提供RA患者治療反應的評估。PET可用于RA的早期診斷，因其相應關節部的攝取與臨床指標具有正相關性。本文探討了免疫成像的應用，免疫成像仍在發展階段，前景廣闊。PET可以預測持續性滑膜炎的可能性，從而允許早期診斷，預測確診患者的病情惡化，并預測誰可能繼續發展為關節破壞。開發針對炎癥過程特定分子組分的示蹤劑仍有巨大潛力，有機會利用PET更好地了解疾病的分子基礎，并預測和監測對治療的反應。

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