艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液獲國家藥品監督管理局附條件批準上市

2024年9月30日，國家藥品監督管理局官網顯示：艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液獲得附條件批準上市，用于既往接受含鉑化療治療失敗的復發或轉移性宮頸癌患者。

艾帕洛利托沃瑞利單抗是一種雙特異性抗體。2020年3月，我國Ⅰ期臨床研究啟動，2022年開展關鍵Ⅱ期臨床研究，2023年8月以Ⅱ期臨床研究結果向國家藥監局遞交附條件上市申請。

一、復發或轉移性宮頸癌及關注人群

先說說什么是宮頸癌。宮頸癌全稱為子宮頸癌，是生長在女性子宮頸上的惡性腫瘤。如果將子宮比作胎兒的房子，那么子宮頸就是房門。房門與外界相通（子宮頸暴露于陰道），容易受到創傷及外界細菌、病毒等病原體的侵襲，發生病變。研究表明，高危人乳頭瘤病毒（HPV）持續性感染是宮頸癌發生的必要病因。此外，人類免疫缺陷病毒（HIV）感染、口服避孕藥、初次性行為年齡和多性伴也是宮頸癌的高危因素。

目前，宮頸癌是我國女性第二大惡性腫瘤，在全球影響女性健康的惡性腫瘤中排名第四位。我國宮頸癌的發病年齡主要集中在40～50歲和60～70歲，而全球宮頸癌則最常見于35～44歲。近年來，我國宮頸癌的發病率和死亡率有升高和年輕化的趨勢，其中近60%的病例來自農村地區，宮頸癌防治形勢不容樂觀。

不過，宮頸癌也是目前唯一發病機制明確并且可以進行預防的惡性腫瘤，通過婦科查體等手段對宮頸進行觀察，在宮頸取樣進行篩查，能夠發現早期病變。2009年，我國開始實施女性“兩癌篩查”的免費公共衛生項目，有效降低了宮頸癌的發病率和死亡率。宮頸癌篩查主要采取“三階梯”程序，包括細胞學檢查（TCT）、病毒學檢查（HPV）、陰道鏡和活檢（必要時宮頸錐切）。

復發或轉移性宮頸癌是指經初始手術和（或）放化療后，再次出現宮頸、陰道等盆腔部位的腫瘤復發，淋巴結或遠處轉移（肺、肝、骨等）或患者初診時腫瘤已出現在宮頸外的盆腔部位、淋巴結或肺、肝、骨等遠處。

二、復發或轉移性宮頸癌的藥物治療

宮頸癌早期通過根治性手術和（或）放化療可以實現臨床治愈，5年生存率在90%以上；但是，復發或轉移性宮頸癌是一種無法治愈的疾病，目前尚缺乏有效治療措施，5年生存率僅17%左右，整體預后較差。

化療作為傳統抗腫瘤治療方式，在宮頸癌的治療中也占有一席之地。以順鉑為基礎的聯合化療是復發或轉移性宮頸癌的標準治療方案。紫杉類和鉑類的聯合化療可作為復發性宮頸癌的一線化療方案，二線化療可考慮選擇白蛋白結合型紫杉醇、多西他賽、氟尿嘧啶、吉西他濱等。

而在全身化療的基礎上加用抗血管生成藥物，不僅能夠提高治療的有效率，也能夠在化療基礎上給予維持治療。缺點是個別患者經治療（如使用貝伐珠單抗、阿帕替尼、安羅替尼等藥物）后會出現高血壓、血栓栓塞等不良事件。

近年來，免疫治療在復發或轉移性宮頸癌的治療中也表現出了一定的優勢，尤其是免疫檢查點抑制劑，如程序性死亡受體-1（PD-1）/程序性死亡配體-1（PD-L1）抑制劑。其中，PD-1抑制劑聯合化療已成為PD-L1陽性復發或轉移宮頸癌的一線治療推薦，革新了既往治療模式。

此外，抗體藥物偶聯物（ADC）也可作為復發或轉移性宮頸癌的治療選擇。

三、艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液的臨床療效及安全性

艾帕洛利托沃瑞利單抗實質上是一種天然混合物：靶向PD-1的艾帕洛利單抗與靶向人細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白-4（CTLA-4）的托沃瑞利單抗的混合物，固定配比為2∶1。在此基礎上，通過對抗體氨基酸殘基進行精準修飾、對氨基酸進行突變等藥物設計，以增強混合抗體的穩定性，并改變抗體的半衰期。

理論上，不同作用機制的免疫檢查點抑制劑聯合用藥，可以解除對免疫細胞的雙重抑制，激活患者的抗腫瘤免疫反應，起到協同增效的作用。所以，艾帕洛利托沃瑞利單抗特異性地結合PD-1和CTLA-4受體，阻斷PD-1與PD-L1及CTLA-4與B7-1/B7-2兩條免疫檢查點信號通路，同時解除兩條通路對T淋巴細胞的抑制作用，促進對腫瘤特異性的T細胞免疫活化，進而發揮抗腫瘤作用。

一項I期臨床研究評估了艾帕洛利托沃瑞利單抗在人體內的安全性、耐受性和藥物代謝動力學特性。該研究共納入518例中國患者，按照每3周靜脈注射1次，劑量從0.3 mg/kg遞增至10 mg/kg給藥治療。研究結果顯示，患者總體耐受性良好，三種最常見的治療相關不良事件是皮疹（13.5%）、甲狀腺功能減退（13.3%）和瘙癢（3.16%）。對于初始免疫治療的宮頸癌患者，艾帕洛利托沃瑞利單抗表現出了良好的抗腫瘤活性：客觀緩解率（ORR：腫瘤體積縮小達到預先規定值并能維持一定時限的患者比例）為28.3%。綜合分析后，Ⅱ期臨床研究隨即展開，推薦給藥方案為5 mg/kg，每3周靜脈注射1次，繼續評估其在宮頸癌中的療效及安全性。

關鍵Ⅱ期注冊研究（DUBHE-C

-206，一項多中心、單臂、開放的臨床試驗）納入了經過一線含鉑化療（±貝伐珠單抗）方案治療后失敗并且未接受過免疫治療的復發或轉移性宮頸癌患者，共計148例。截至數據獲取日期，中位隨訪時間為11.0個月。治療的ORR為33.8%，64.9%的患者在接受治療后疾病得到了控制。生存獲益方面，50%的患者在5.4個月內疾病未進展，45%的患者在治療后6個月疾病未進展。中位總生存的延長獲益時間（OS）尚未達到，顯示此藥具有較長的療效持續時間。安全性分析結果顯示，與治療相關的不良事件發生率為70.3%，其中24.3%為3級及以上（中重度不良事件），3例（2.0%）患者終止治療，但大多數不良事件可控。

研究針對不同的患者群體進行深入分析，結果顯示：即使患者既往經過三線及以上的多線治療，患者的ORR仍舊達到30.9%。在病理類型及既往接受貝伐珠單抗治療、既往接受放療方面，結果與整體研究人群的ORR數據一致。正是這項研究促使了艾帕洛利托沃瑞利單抗在中國獲批上市。

艾帕洛利托沃瑞利單抗研究在2017年6月立項，2019年、2020年先后在美國和中國獲批臨床試驗并啟動臨床研究直至上市，前后歷經七年。隨著對免疫治療藥物作用機制的深入理解，以及抗體技術的日益成熟，期待更多的雙特異性抗體類藥物上市，引爆“第四次制藥業革命”。