miR-122/21對肝癌介入術(shù)后急性肝衰竭的預測價值

［摘要］ 目的 探究血清微小RNA-122（miR-122）和微小RNA-21（miR-21）對肝細胞癌（肝癌）介入術(shù)后急性肝衰竭風險的預測價值。

方法 選取2020年2月—2023年12月于黃石市中心醫(yī)院實施經(jīng)導管肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療的154例肝癌病人為研究對象，根據(jù)術(shù)后2周是否出現(xiàn)急性肝衰竭分為衰竭組（61例）和非衰竭組（93例），以實時熒光定量PCR（RT-PCR）檢測血清miR-122與miR-21表達，采用多因素Logistic回歸分析TACE術(shù)后發(fā)生急性肝衰竭的危險因素，并用受試者工作特征（ROC）曲線分析血清miR-122和miR-21表達對TACE術(shù)后發(fā)生急性肝衰竭的預測價值。

結(jié)果 兩組門靜脈癌栓、介入次數(shù)、血清miR-122和miR-21表達等指標比較，差異均有統(tǒng)計學意義（χ²=11.15 t=5.803～6.305，Plt;0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，門靜脈癌栓、介入次數(shù)、miR-122和miR-21等變量都是肝癌介入術(shù)后發(fā)生急性肝衰竭的影響因素（OR=0.351～3.425，95%CI=（0.218～1.809）～（0.565～6.483），Plt;0.05），其回歸方程為Y=0.955×門靜脈癌栓＋1.097×介入次數(shù)＋1.231×miR-122-1.048×miR-21-3.151。ROC曲線分析表明，血清miR-122和miR-21預測肝癌介入術(shù)后出現(xiàn)急性肝衰竭的曲線下面積（AUC）分別為0.750和0.768，其靈敏度分別為72.1%和75.4%，特異度分別為65.6%和74.2%；兩個指標聯(lián)合預測的AUC為0.845，其靈敏度為80.3%，特異度為79.6%。

結(jié)論 門靜脈癌栓、介入次數(shù)、血清miR-122和miR-21等變量均是影響肝癌介入術(shù)后發(fā)生急性肝衰竭的風險因素，而血清miR-122和miR-21聯(lián)合檢測具有較高的預測價值，對肝癌介入術(shù)后急性肝衰竭的早期干預有重要意義。

［關(guān)鍵詞］ 癌，肝細胞；血管內(nèi)操作；肝功能衰竭，急性；循環(huán)微RNA；Logistic模型；ROC曲線

［中圖分類號］ R730.261;R394.32

［文獻標志碼］ A

［文章編號］ 2096-5532（2024）06-0883-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.187

［開放科學（資源服務(wù)）標識碼（OSID）］

［網(wǎng)絡(luò)出版］ https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.r.20241231.1450.002;2025-01-02 13：35：55

Value of microRNA-122 and microRNA-21 in predicting acute liver failure after interventional surgery for liver cancer

ZHANG Xiangyu， KE E， WANG Gang， ZHANG Hai

（Department of Interventional Radiology （Hubei Provincial Key Laboratory of Kidney Disease Occurrence and Intervention）， Huangshi Central Hospital （Affiliated Hospital of Hubei Institute of Technology），" Huangshi 43500 "China）

［Abstract］ Objective To investigate the value of serum microRNA-122 （miR-122） and microRNA-21 （miR-21） in predicting the risk of acute liver failure after transcatheter arterial chemoembolization （TACE） for hepatocellular carcinoma （HCC）.

Methods "A total of 154 patients with HCC who underwent TACE in Huangshi Central Hospital from February 2020 to December 2023 were enrolled as subjects， and according to the presence or absence of acute liver failure within 2 weeks after surgery， they were divided into liver failure group with 61 patients and non-liver failure group with 93 patients. Quantitative real-time PCR was used to measure the serum levels of miR-122 and miR-21; a multivariate Logistic regression analysis was used to identify the risk factors for acute liver failure after TACE， and the receiver operating characteristic （ROC） curve was used to investigate the value of serum miR-122 and miR-21 in predicting acute liver failure after TACE.

Results "There were significant differences between the two groups in portal vein tumor thrombus， the number of interventional procedures， and the expression levels of serum miR-122 and miR-21 （χ²=11.15 t=5.803-6.305，Plt;0.05）. The multivariate Logistic regression analysis showed that portal vein tumor thrombus， the number of interventional procedures， miR-12 "and miR-21 were influencing factors for acute liver failure after TACE （OR=0.35-3.425，95%CI=0.218-1.809 to 0.565-6.48 Plt;0.05）， and the regression equation was Y=0.955×portal vein tumor thrombus+1.097×number of interventional procedures+1.231×miR-122-1.048×miR-21-3.151. The ROC curve analysis showed that serum miR-122 and miR-21 had an area under the ROC curve （AUC） of 0.750 and 0.768， respectively， in predicting acute liver failure after TACE， with a sensitivity of 72.1% and 75.4%， respectively， and a specificity of 65.6% and 74.2%， respectively， and the combination of the two indicators had an AUC of 0.845， with a sensitivity of 80.3% and a specificity of 79.6%.

Conclusion Portal vein tumor thrombus， the number of interventional procedures， and the serum levels of miR-122 and miR-21 are risk factors for acute liver failure after TACE for HCC， and the combined measurement of serum miR-122 and miR-21 has a relatively high predictive value， which is of great significance for early intervention of acute liver failure after TACE for HCC.

［Key words］ carcinoma， hepatocellular; endovascular procedures; liver failure， acute; circulating microRNA; Logistic mo-dels; ROC curve

我國肝細胞癌（肝癌）發(fā)病率居惡性腫瘤的第5位，嚴重危害人類健康。肝癌的治療有多種選擇，包括肝移植、手術(shù)切除、經(jīng)皮消融和放化療等^[1]。目前，手術(shù)療法仍是肝癌的最佳治療手段，但肝癌發(fā)病隱匿，多數(shù)病人確診時已為中晚期，錯失手術(shù)治療時機。肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）是一種非手術(shù)治療手段，能夠有效延長肝癌病人的生存期，但TACE術(shù)后常引起急性肝衰竭^[2-4]。因此，找尋合適的指標來早期識別出現(xiàn)急性肝衰竭的風險是臨床研究熱點問題。微小核糖核苷酸（miRNA）的表達異常與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)^[5]，其中微小核糖核苷酸-122（miR-122）和微小核糖核苷酸-21（miR-21）在肝癌中的表達變化已有一定研究基礎(chǔ)，但將其用于預測肝癌介入術(shù)后急性肝衰竭的研究尚不多見^[6-8]。因此，本研究分析miR-122/21表達對TACE術(shù)后發(fā)生急性肝衰竭的預測價值，旨在為臨床進行早期干預提供依據(jù)?，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 調(diào)查對象

按照納入和排除標準，選擇2020年2月—2023年12月于黃石市中心醫(yī)院實施TACE治療的154例肝癌病人為研究對象。納入標準：①符合《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南（2015年版）》^[9]中診斷標準；②實施TACE治療；③病人及其家屬知情并簽署同意書；④無介入治療禁忌證。排除標準：①術(shù)前接受過手術(shù)治療；②合并其他惡性腫瘤或者自身免疫性疾病；③存在精神障礙；④合并代謝性疾??；⑤存在嚴重感染。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（2024-15）。

1.2 調(diào)查方法

1.2.1 分組方法 根據(jù)TACE術(shù)后2周是否出現(xiàn)急性肝衰竭將154例肝癌病人分為衰竭組（觀察組，61例）和非衰竭組（對照組，93例）。以術(shù)后2周出現(xiàn)如下一種或多種表現(xiàn)者診斷為急性肝衰竭：①總膽紅素≥51.0 μmol/L，或較術(shù)前上升≥34.2 μmol/L；②血氨水平高于正常值上限或新出現(xiàn)肝性腦??；③新出現(xiàn)腹水或較術(shù)前加重；④任意一次凝血時間較術(shù)前延長3 s。

1.2.2 資料收集方法 收集病人相關(guān)臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、腫瘤長徑、門靜脈癌栓及介入次數(shù)等信息。

1.2.3 miR-122和miR-21檢測 采集病人術(shù)后次日清晨空腹外周靜脈血5 mL，靜置30 min后，以3 000 r/min離心5 min，取上清液置于-70 ℃環(huán)境下保存待檢。采用實時熒光定量PCR（RT-PCR）分別檢測血清miR-122和miR-21表達。采用TaqMan miRNA ABC純化試劑盒（賽默飛世爾科技公司）提取細胞的總RNA。根據(jù)目標基因的mRNA序列設(shè)計引物。以反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物為模板在7500型熒光定量聚合酶鏈式反應(yīng)儀（美國ABI公司）上進行擴增。反應(yīng)條件為：94 ℃、3 min，94 ℃、20 s，65 ℃、40 s，循環(huán)35次。最后以2^-△△CT方法計算miR-122和miR-21的相對表達量。所有操作步驟均按照說明書嚴格執(zhí)行。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料數(shù)據(jù)以±s表示，兩組均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分數(shù)表示，組間比較采用χ²檢驗。采用多因素Logistic回歸分析肝癌介入術(shù)后影響急性肝衰竭發(fā)生的危險因素。構(gòu)建聯(lián)合診斷的Logistic回歸模型，并計算指標聯(lián)合的預測概率，以受試者工作特征（ROC）曲線分析血清miR-122和miR-21表達對TACE術(shù)后急性肝衰竭的預測價值。以Plt;0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)" 果

2.1 影響TACE術(shù)后急性肝衰竭的單因素分析

兩組的性別、年齡、BMI、腫瘤長徑等指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。與對照組相比較，觀察組門靜脈癌栓構(gòu)成比、介入次數(shù)、血清miR-122和miR-21表達均明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（χ²=11.15 t=5.803～6.305，Plt;0.05）。提示門靜脈癌栓構(gòu)成比、介入次數(shù)、血清miR-122和miR-21表達等指標可能是影響TACE術(shù)后急性肝衰竭發(fā)生的相關(guān)因素。見表1。

2.2 影響TACE術(shù)后急性肝衰竭的多因素分析

以門靜脈癌栓、介入次數(shù)、miR-122和miR-21作為自變量，以肝癌TACE術(shù)后發(fā)生急性肝衰竭為因變量進行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，門靜脈癌栓、介入次數(shù)、miR-122和miR-21等變量是影響肝癌TACE術(shù)后發(fā)生急性肝衰竭的風險因素（OR=0.351～3.425，95%CI=（0.218～1.809）～（0.565～6.483），P均lt;0.05），其回歸方程式為Y=0.955×門靜脈癌栓＋1.097×介入次數(shù)＋1.231×miR-122-1.048×miR-21-3.151。提示門靜脈癌栓、介入次數(shù)、血清miR-122和miR-21表達與肝癌TACE術(shù)后急性肝衰竭發(fā)生密切相關(guān)。見表2。

2.3 miR-122和miR-21預測TACE術(shù)后急性肝衰竭的ROC曲線分析

ROC曲線分析表明，血清miR-122和miR-21表達預測肝癌TACE術(shù)后出現(xiàn)急性肝衰竭的AUC分別為0.750和0.768，其靈敏度分別為72.1%和75.4%，特異度分別為65.6%和74.2%；兩個指標聯(lián)合預測的AUC為0.845，靈敏度為80.3%，特異度為79.6%。提示miR-122和miR-21聯(lián)合檢測對肝癌TACE術(shù)后發(fā)生急性肝衰竭有較高的預測價值。見表3和圖1。

3 討" 論

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤，我國每年約有38.3萬人死于肝癌，占全球肝癌死亡人數(shù)的50%以上^[10]。肝細胞癌是原發(fā)性肝癌的病理類型之一，肝癌發(fā)生是一個多步驟的復雜過程，從慢性肝炎開始，通過肝硬化逐步發(fā)展成為肝癌^[11-12]。由于肝癌發(fā)病的隱匿性導致非手術(shù)治療成為其主要治療方式，盡管TACE治療能夠取得一定效果，但治療后轉(zhuǎn)移和復發(fā)率較高^[13-15]。miRNA在多種腫瘤中異常表達，且其表達水平與腫瘤的進展與預后高度相關(guān)。研究顯示，肝癌組織中miR-21和miR-122表達顯著高于癌旁組織，且其對肝癌診斷準確性高于甲胎蛋白，但其與肝癌TACE術(shù)后的預后是否存在關(guān)聯(lián)仍需探索^[16-17]。因此，本研究探討了miR-21和miR-122表達與肝癌TACE術(shù)后發(fā)生急性肝衰竭風險的關(guān)系，旨在為臨床篩選低風險肝癌病人接受TACE治療提供依據(jù)。

本研究將154例肝癌病人根據(jù)實施TACE治療后是否發(fā)生急性肝衰竭分為兩組，比較兩組臨床資料等相關(guān)指標。結(jié)果顯示，兩組門靜脈癌栓、介入次數(shù)、血清miR-122和miR-21表達比較差異均有顯著性。多因素Logistic回歸分析顯示，門靜脈癌栓、介入次數(shù)、血清miR-21和miR-122均是影響肝癌TACE術(shù)后發(fā)生急性肝衰竭的危險因素。既往研究已證明，miR-21和miR-122在肝癌術(shù)后病人體內(nèi)的表達存在差異^[18-19]。但也有研究報道，門靜脈癌栓和介入次數(shù)對肝癌TACE術(shù)后急性肝衰竭并無顯著影響^[20]。造成結(jié)果不一致的原因可能與納入樣本的個體差異等因素有關(guān)，其結(jié)果還有待于進一步研究。miR-21是一種致癌miRNA，首次發(fā)現(xiàn)于神經(jīng)膠質(zhì)細胞中，它通過抑制細胞凋亡來促進腫瘤細胞的發(fā)生發(fā)展^[21]。在肝癌中miR-21過表達并促進肝癌進展^[22]。miR-21-5p在肝癌組織和血清中的表達均高于健康對照，它可以與miR-144聯(lián)合作為肝癌的生物學標志物^[23-24]。另有研究表明，M 2巨噬細胞衍生的細胞外囊泡遞送的miR-21-5p可以通過靶向YOD1和激活YAP/β-catenin通路來促進肝癌組織CD+ 8T細胞的耗竭，從而促進肝癌的發(fā)生^[25]。miR-21過表達還可影響肝癌的藥物治療，敲低miR-21-5p的表達可以抑制肝癌的進展并且增加肝癌細胞對索拉非尼的敏感性，該過程是通過抑制自噬并促進凋亡實現(xiàn)的^[26]。miR-122是腫瘤抑制因子，也是第一個被發(fā)現(xiàn)在肝臟特異性表達的miRNA，它參與肝癌細胞的增殖、分化以及遷移等過程，能夠抑制的發(fā)生發(fā)展，如果miR-122的表達水平偏低，則難以抑制癌細胞的增殖，會影響TACE的治療效果、增加不良預后^[27-29]。miR-122除了能直接靶向調(diào)控原癌基因以外，其過表達還能夠降低癌細胞的葡萄糖攝取，通過靶向調(diào)控細胞周期蛋白G 1和負靶向調(diào)控SIRT1等方式影響肝癌細胞的周期進程^[30-31]。在肝癌中，lncRNA-SOX2OT通過抑制miR-122-5p的表達，可致其靶基因上調(diào)PKM2表達并促進肝癌轉(zhuǎn)移，PKM2激活了肝癌細胞的糖酵解途徑，從而促進了上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化^[32]。已有研究顯示，血清miR-122低表達的肝癌病人具有更好的預后^[7，33]。還有研究表明，在對索拉非尼具有抗藥性的肝癌細胞中，miR-122的表達顯著降低，并可激活靶基因IGF-1R表達，從而抑制了索拉非尼促進的細胞凋亡過程，因此，miR-122的靶向治療可能會提高對索拉非尼耐藥肝癌的療效^[34]。本研究結(jié)果也表明，血清miR-21表達較高是肝癌TACE術(shù)后急性肝衰竭的保護因素，血清miR-122表達較高是肝癌TACE術(shù)后急性肝衰竭的危險因素。

進一步繪制ROC曲線來評價血清miR-122和miR-21表達對肝癌TACE術(shù)后急性肝衰竭風險的預測價值，結(jié)果顯示二者聯(lián)合預測的AUC可增加至0.845，且靈敏度和特異度均升高，表明血清miR-122和miR-21聯(lián)合檢測對預測肝癌TACE術(shù)后出現(xiàn)急性肝衰竭的風險更有價值。提示臨床上在應(yīng)用TACE治療肝癌之前進行血清miR-122和miR-21聯(lián)合檢測，可根據(jù)二者表達水平而采取科學的干預措施，以有利于改善病人的預后。同時，miR-122和miR-21生物標志物能夠動態(tài)地反映肝癌術(shù)后不良預后的進程，且操作簡便快捷，具有一定臨床推廣價值。但本研究也存在一定的局限，本研究納入樣本量較少，結(jié)果可能會出現(xiàn)偏倚，不能涵蓋全部肝癌的檢測指標，且該模型的臨床推廣與應(yīng)用還需大量的數(shù)據(jù)與樣本支持。因此，在未來對于肝癌的研究中，需要擴大樣本量，增加檢測的指標種類，以更深入地研究miR-122和miR-21的調(diào)控機制，為臨床肝癌TACE術(shù)后急性肝衰竭的風險預測提供依據(jù)。

綜上所述，門靜脈癌栓、介入次數(shù)、血清miR-122和miR-21等指標均是肝癌TACE術(shù)后發(fā)生急性肝衰竭的影響因素，而聯(lián)合檢測血清miR-122和miR-21表達具有較高的預測價值，這對肝癌TACE術(shù)后早期急性肝衰竭風險的預測和提高治療效果有重要的臨床意義。

［參考文獻］

[1]VOGEL A， MEYER T， SAPISOCHIN G， et al. Hepatocellu-lar carcinoma[J]. Lancet， 202 400（10360）：1345-1362.

[2]吳玲紅，周敏，盧瑤，等. 中性粒細胞/淋巴細胞比值及其變化值對肝細胞癌介入術(shù)后急性肝功能惡化風險的預測價值[J]. 實用醫(yī)學雜志， 202 39（6）：713-718.

[3]李海蘭，翟惠敏，楊慧杰，等. 肝癌患者經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)后感染風險預測模型的構(gòu)建及驗證[J]. 中國感染控制雜志， 202 22（2）：150-158.

[4]劉春梓，張昕，畢京峰，等. 老年肝癌患者肝動脈化療栓塞術(shù)后疲勞恢復影響因素的相關(guān)性研究[J]. 中華保健醫(yī)學雜志， 202 25（3）：279-282.

[5]NARASIMHAN A， GHOSH S， STRETCH C， et al. Small RNAome profiling from human skeletal muscle： novel miRNAs and their targets associated with cancer Cachexia[J]. Journal of Cachexia， Sarcopenia and Muscle， 2017，8（3）：405-416.

[6]程秀蓮，韓利峰，唐秀麗，等. TACE聯(lián)合索拉菲尼對晚期肝癌患者血清miR-21-5p、sur-vivin蛋白和IL-21的影響[J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2020，30（3）：196-198.

[7]馬智，曹男，李昶. 血清miR-122、miR-33a水平在老年原發(fā)性肝癌患者中的意義及其對TACE治療預后的影響[J]. 國際檢驗醫(yī)學雜志， 202 43（9）：1106-1110.

[8]BHARALI D， BANERJEE B D， BHARADWAJ M， et al. Expression analysis of microRNA-21 and microRNA-122 in hepatocellular carcinoma[J]. Journal of Clinical and Experimental Hepatology， 2019，9（3）：294-301.

[9]中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會，中華醫(yī)學會肝病學分會肝癌學組，中國抗癌協(xié)會病理專業(yè)委員會，等. 原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南（2015年版）[J]. 臨床肝膽病雜志， 2015，31（6）：" 833-839.

[10]高嬋嬋，李京濤，劉永剛，等. 常占杰教授運用“肝病治脾” 思想診治肝癌經(jīng)驗[J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志， 202 31（3）：278-280.

[11]NAGARAJU G P， DARIYA B， KASA P， et al. Epigenetics in hepatocellular carcinoma[J]. Seminars in Cancer Biology， 202 86：622-632.

[12]GANESAN P， KULIK L M. Hepatocellular carcinoma： new developments[J]. Clinics in Liver Disease， 202 "27（1）：85-102.

[13]李猛，陸蔭英，董景輝，等. 經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合微波消融治療中晚期原發(fā)性肝癌的效果分析[J]. 臨床肝膽病雜志， 2020，36（12）：2720-2724.

[14]COCCA S， CARLONI L， MAROCCHI M， et al. Post-trans-arterial chemoembolization hepatic necrosis and biliary stenosis： clinical charateristics and endoscopic approach[J]. World Journal of Clinical Cases， 202 11（36）：8434-8439.

[15]KONG S Y， SONG J J， JIN Y Q， et al. Hepatic arterial infusion chemotherapy versus transarterial chemoembolization for patients with unresectable hepatocellular carcinoma： a syste-matic review and meta-analysis[J]. Acta Clinica Belgica， 202 78（2）：171-179.

[16]SHYU Y C， LEE T L， LU M J， et al. MiR-122-mediated translational repression of PEG10 and its suppression in human hepatocellular carcinoma[J]. Journal of Translational Medicine， 2016，14（1）：200.

[17]WANG S， YANG Y X， SUN L L， et al. Exosomal micro-RNAs as liquid biopsy biomarkers in hepatocellular carcinoma[J]. OncoTargets and Therapy， 2020，13：2021-2030.

[18]黃新造，占桂香，賽君，等. MiR-21表達與肝細胞癌患者預后的相關(guān)性[J]. 實用癌癥雜志， 2017，32（8）：1391-1392.

[19]袁沖，趙征，廖子君，等. 血清miR-122和miR-570聯(lián)合檢測對原發(fā)性肝癌的臨床診斷價值[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學， 202 29（2）：267-270.

[20]梅寶富，鄧志鋒，鄭蘭，等. γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和血小板比值對肝癌介入術(shù)后急性肝功能惡化的預測作用[J]. 肝臟， 202 26（2）：175-178.

[21]梅建民，聶洪峰，孫伯洋，等. 外周血miR-21、miR-15a表達對原發(fā)性肝癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷分析[J]." 胃腸病學和肝病學雜志， 202 31（12）：1385-1389.

[22]鄭少華，夏菁菁，賈真麗，等. MiR-21和TIPE1在肝癌組織中的表達及其臨床意義[J]." 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志， 202 31（4）：341-344.

[23]PU C W， HUANG H， WANG Z D， et al. Extracellular vesicle-associated miR-21 and miR-144 are markedly elevated in serum of patients with hepatocellular carcinoma[J]. Frontiers in Physiology， 2018，9：930.

[24]蔡得陽，潘靜，張晉瑋，等. 肝細胞癌外泌體miR-21-5p誘導巨噬細胞M 2型極化的機制研究[J]. 解剖學雜志， 202 44（1）：195-195.

[25]PU J， XU Z M， NIAN J H， et al. M 2 macrophage-derived extracellular vesicles facilitate CD 8+T cell exhaustion in hepatocellular carcinoma via the miR-21-5p/YOD1/YAP/β-catenin pathway[J]. Cell Death Discovery， 202 7（1）：182.

[26]HU Z Q， ZHAO Y P， MANG Y Y， et al. MiR-21-5p promotes sorafenib resistance and hepatocellular carcinoma progression by regulating SIRT7 ubiquitination through USP24[J]. Life Sciences， 202 325：121773.

[27]DAVOODIAN N， LOTFI A S， SOLEIMANI M， et al. The combination of miR-122 overexpression and Let-7f silencing induces hepatic differentiation of adipose tissue-derived stem cells[J]. Cell Biology International， 2017，41（10）：1083-1092.

[28]DUAN Y N， DONG Y H， DANG R G， et al. MiR-122 inhi-bits epithelial mesenchymal transition by regulating P4HA1 in ovarian cancer cells[J]. Cell Biology International， 2018，42（11）：1564-1574.

[29]劉國振，陳秀余，張修歡. 血清miR-122-5p，miR-486-5p，AFP及AFP-L3水平聯(lián)合檢測對原發(fā)性肝癌的診斷價值[J]." 現(xiàn)代檢驗醫(yī)學雜志， 202 37（1）：82-87.

[30]李彥寧，王建華. miRNA及其在肝細胞癌發(fā)生發(fā)展中作用的研究進展[J]. 山東醫(yī)藥， 2019，59（1）：90-93.

[31]馬珊，劉妍，李冬娟. MiR-122通過靶向SIRT1抑制肝癌細胞的增殖、遷移和侵襲[J]." 傳染病信息， 202 36（4）：311-319.

[32]LIANG Y J， ZHANG D D， ZHENG T S， et al. lncRNA-SOX2OT promotes hepatocellular carcinoma invasion and metastasis through miR-122-5p-mediated activation of PKM2[J]. Oncogenesis， 2020，9（5）：54.

[33]FRANCK M， SCHTTE K， MALFERTHEINER P， et al. Prognostic value of serum microRNA-122 in hepatocellular carcinoma is dependent on coexisting clinical and laboratory factors[J]. World Journal of Gastroenterology， 2020， 26（1）：86-96.

[34]XU Y M， HUANG J， MA L N， et al. MicroRNA-122 confers sorafenib resistance to hepatocellular carcinoma cells by targeting IGF-1R to regulate RAS/RAF/ERK signaling pathways[J]. Cancer Letters， 2016，371（2）：171-181.

（本文編輯 于國藝）