［摘要］ 鐵死亡是一種不同于凋亡、壞死的細胞程序性死亡，與許多生物過程有關(guān)。一些研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡能協(xié)同化療、放療、免疫治療等，增強對乳腺癌的療效，誘導(dǎo)鐵死亡可能成為腫瘤治療的新靶點。本文對鐵死亡的發(fā)生途徑及其在乳腺癌治療中的研究進行了綜述。

［關(guān)鍵詞］ 鐵死亡；乳腺腫瘤；脂質(zhì)過氧化作用；綜述

［中圖分類號］ R737.9

［文獻標志碼］ A

［文章編號］ 2096-5532（2024）06-0937-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.204

［開放科學(xué)（資源服務(wù)）標識碼（OSID）］

［網(wǎng)絡(luò)出版］ https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20250113.1932.002;2025-01-14 12：03：25

Research advances in ferroptosis in the treatment of breast cancer

LIU Zeyu， LIU Jiannan， SUN Ping

（Department of Oncology， The Affiliated Yantai Yuhuangding Hospital of Qingdao University， Yantai 264000， China）

［Abstract］ Ferroptosis is a type of programmed cell death different from apoptosis and necrosis and is associated with many biological processes. Several studies have shownthat ferroptosis can synergize with chemotherapy， radiotherapy， and immunotherapy to enhance the efficacy of treatment for breast cancer， and induction of ferroptosis may become a new target in tumor therapy. This article reviewsthe pathways of ferroptosis and related studies in the treatment of breast cancer.

［Key words］ ferroptosis; breast neoplasms; lipid peroxidation; review

鐵參與細胞生長和增殖的許多過程，鐵死亡是一種以鐵依賴性的脂質(zhì)過氧化為主要特征的細胞程序性死亡。腫瘤細胞中常出現(xiàn)鐵代謝異常和細胞內(nèi)鐵含量的增高，其對鐵死亡的作用更加敏感。乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，嚴重影響女性健康，提高乳腺癌療效的方法仍有待研究。一些研究表明，鐵死亡可以增強化療藥物對乳腺癌的細胞毒性以及放療敏感性，并能協(xié)同免疫治療提高療效。誘導(dǎo)鐵死亡在乳腺癌治療中存在巨大潛力，有待進一步探索。本文主要對鐵死亡的發(fā)生途徑及其在乳腺癌治療中的研究進行綜述。

1 鐵死亡的發(fā)生途徑

鐵可以參與Fenton反應(yīng)而產(chǎn)生自由基和催化活性氧（ROS），細胞膜極易受到自由基和ROS的影響發(fā)生過氧化^[1-2]。細胞膜脂質(zhì)過氧化生成磷脂氫過氧化物（PLOOH），它可以導(dǎo)致細胞膜的不穩(wěn)定性和通透性增高，進而導(dǎo)致細胞損傷和死亡^[3]。鐵死亡的發(fā)生主要涉及以下3條途徑。

1.1 谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）調(diào)節(jié)途徑

GPX4可以利用谷胱甘肽（GSH）還原PLOOH，減少PLOOH在細胞膜的積聚，GPX4的失活會導(dǎo)致PLOOH積累，影響細胞膜的不穩(wěn)定性和通透性，促進鐵死亡發(fā)生^[4-5]。system xc^-是細胞表面的胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運蛋白，它由SLC7A11和SLC3A2二聚體組成，SLC7A11是system xc^-發(fā)揮其功能的主要亞基，可以將胱氨酸轉(zhuǎn)運入細胞內(nèi)合成GSH^[6]。鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin和柳氮磺吡啶可通過抑制system xc^-轉(zhuǎn)運胱氨酸導(dǎo)致GSH耗竭^[7]，GSH依賴性GPX4失活，進而導(dǎo)致細胞死亡。

1.2 鐵代謝途徑

鐵死亡的細胞中鐵含量上升，不穩(wěn)定鐵池的數(shù)量增加^[8]。細胞中的鐵可催化ROS產(chǎn)生，引發(fā)脂質(zhì)過氧化，生成大量PLOOH，最終導(dǎo)致細胞鐵死亡。不穩(wěn)定鐵池可通過Fenton反應(yīng)產(chǎn)生自由基，參與磷脂過氧化生成PLOOH，引起細胞鐵死亡^[9]。

1.3 脂代謝途徑

鐵死亡細胞通過膜磷脂過氧化生成PLOOH，過氧化產(chǎn)物導(dǎo)致細胞膜的不穩(wěn)定性和通透性增高，最終導(dǎo)致細胞死亡^[10-11]。多不飽和脂肪酸（PUFAs）在酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4（ACSL4）的作用下與輔酶A（CoA）連接生成PUFA-CoA，PUFA-CoA可與膜磷脂發(fā)生反應(yīng)，生成PUFA-PLs，PUFA-PLs極易發(fā)生過氧化^[12]。此外，脂氧合酶和細胞色素P450可以催化PUFAs過氧化^[13]，促進鐵死亡發(fā)生。

2 鐵死亡的特征

發(fā)生鐵死亡的細胞具有與其他細胞不同的形態(tài)學(xué)和生化特征。鐵死亡細胞通常存在細胞質(zhì)和細胞器的腫脹，線粒體萎縮畸形、嵴減少、膜濃縮、外膜破裂，細胞核不發(fā)生改變^[14]。在生化特征上，發(fā)生鐵死亡的細胞中有更高水平的鐵、自由基和ROS，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物存在大量積聚^{[ 15]}。

3 鐵死亡與腫瘤治療的關(guān)系

鐵對細胞增殖和生長至關(guān)重要，腫瘤細胞對鐵的敏感性和依賴性更高，大多數(shù)腫瘤細胞都具有較高水平的鐵和ROS^{[ 16]}。在快速增殖的腫瘤細胞中，鐵攝取及細胞內(nèi)鐵水平將明顯增加，其對鐵死亡更加敏感^[2]。部分鐵死亡誘導(dǎo)劑具有抗腫瘤活性，如erastin和索拉非尼（SRF）^[17]。此外，對常規(guī)化療藥物耐藥的腫瘤細胞更易發(fā)生鐵死亡^[18-19]。因而，鐵死亡誘導(dǎo)劑作為抗腫瘤藥物有極其廣闊的前景^[20-21]。

4 鐵死亡在乳腺癌治療中的應(yīng)用研究

4.1 鐵死亡增強化療藥物對乳腺癌作用

靶向鐵死亡通路可以增強乳腺癌對化療藥物敏感性，GPX4高表達的乳腺癌病人可以獲得更好的化療療效^[22]。

蒽環(huán)類藥物阿霉素是乳腺癌化療的重要藥物。阿霉素能促使線粒體鐵積累，增加ROS產(chǎn)生，促進鐵死亡的發(fā)生^[23]?；诖耍琋IETO等^[24]使用裝載有鐵及阿霉素的納米顆粒增加細胞內(nèi)鐵水平，協(xié)同誘導(dǎo)乳腺癌細胞鐵死亡，有效增強了化療藥物的療效，降低了乳腺癌細胞的生存率，并減少了阿霉素單獨使用的副作用。

4.2 精準靶向治療誘導(dǎo)不同分型乳腺癌細胞鐵死亡

乳腺癌的治療已經(jīng)進入了分子分型指導(dǎo)治療的精準靶向治療時代，根據(jù)乳腺癌組織中雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體2（HER-2）的表達情況，乳腺癌可分為三陰性乳腺癌（TNBC）、HER-2陽性型乳腺癌、Luminal 型乳腺癌。

4.2.1 TNBC TNBC占所有乳腺癌病例的10%～20%^[25]。由于ER、PR、HER-2受體缺乏，TNBC不會對內(nèi)分泌治療或抗HER-2靶向治療產(chǎn)生反應(yīng)^[26-27]。TNBC通常侵襲性較高、預(yù)后較差，易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移^[28]。TNBC比其他類型乳腺癌更依賴于SLC7A11參與的谷氨酰胺代謝^[29]。同時，TNBC細胞中GSH和GPX4的表達水平也更低^[30]。GSH和GPX4水平降低導(dǎo)致TNBC對促進鐵死亡的藥物更加敏感，因而鐵死亡途徑在TNBC的治療中擁有巨大潛力。這些發(fā)現(xiàn)可能為TNBC的靶向治療提供新思路。

此外，鐵死亡誘導(dǎo)劑也可以協(xié)同放射治療，增強放射治療對TNBC的療效^[31]。

4.2.2 HER-2陽性型乳腺癌 研究表明，約10%～20%的乳腺癌過度表達HER- HER-2陽性型乳腺癌惡性程度較高，病情進展較為迅速^[8，25]?？笻ER-2靶向療法能夠顯著提高病人的生存率，降低復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險。目前的靶向療法包括單克隆抗體、抗體藥物偶聯(lián)物和小分子酪氨酸激酶抑制劑（如Lapatinib），在臨床應(yīng)用中常觀察到腫瘤對靶向藥物產(chǎn)生耐藥^[32]。

溶酶體破壞劑Siramesine和Lapatinib可通過誘導(dǎo)乳腺癌細胞發(fā)生鐵死亡治療乳腺癌。Lapatinib單獨或聯(lián)合使用后，向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運鐵的轉(zhuǎn)鐵蛋白表達增加，敲除轉(zhuǎn)鐵蛋白并用藥后ROS的產(chǎn)生和細胞死亡減少。Siramesine單獨或聯(lián)合使用后向細胞外轉(zhuǎn)運鐵的鐵轉(zhuǎn)運蛋白ferroportin-1表達降低，ferroportin-1降低會增加用藥后的細胞死亡率^[33]。此外，Siramesine可誘導(dǎo)組織蛋白酶B從溶酶體釋放，組織蛋白酶B可消耗細胞內(nèi)的半胱氨酸^[34]。Siramesine和Lapatinib可以增加細胞鐵水平，消耗細胞內(nèi)半胱氨酸，抑制GSH合成，促進細胞鐵死亡，使用鐵死亡抑制劑ferrastatin-1與上述兩種藥物共同處理細胞可以成功抑制細胞死亡^[33]，進一步證明其是通過鐵死亡途徑殺死乳腺癌細胞。

4.2.3 Luminal型乳腺癌 Luminal A型乳腺癌在乳腺癌中較為常見，其預(yù)后較好，Luminal B型乳腺癌對比Luminal A型乳腺癌更易發(fā)生轉(zhuǎn)移且預(yù)后更差^[15]。這兩種類型的乳腺癌均可以使用化療和內(nèi)分泌治療。此外，Luminal B型乳腺癌（HER-2陽性）還可以使用抗HER-2靶向治療，且療效較好^[35]，但目前針對鐵死亡與Luminal型乳腺癌治療的研究較少。

4.3 鐵死亡增強乳腺癌對放療敏感性

鐵飽和乳鐵蛋白（Holo-Lf）能顯著增加TNBC細胞的鐵含量，促進ROS生成，誘導(dǎo)細胞鐵死亡。而低Holo-Lf會上調(diào)SLC7A11的表達，增加GSH的生成，抑制TNBC細胞的鐵死亡。Holo-Lf催化H 2O 2分解，能緩解TNBC腫瘤細胞的低氧微環(huán)境，促進放射治療引起的ROS生成和DNA損傷。Holo-Lf與放射治療聯(lián)合使用后對TNBC細胞造成了更嚴重的DNA損傷，增強了放射治療對TNBC的療效，使TNBC細胞對放療敏感性增高^[36]。此外，放射治療后的腫瘤細胞中共濟失調(diào)毛細血管擴張突變基因的表達可以抑制SLC7A11的表達^[37]，電離輻射也可上調(diào)腫瘤細胞中鐵死亡所需酶ACSL4的表達^{[1 38]}，對鐵死亡產(chǎn)生促進作用。

4.4 鐵死亡增強免疫治療療效

免疫療法在乳腺癌治療方面具有巨大的潛力，但由于腫瘤細胞常表現(xiàn)出低免疫原性，目前利用免疫療法治療乳腺癌的療效有待提高^[39-40]。RSL-3是一種GPX4抑制劑，一種載有RSL-3的鐵死亡誘導(dǎo)納米顆?？梢詥幽[瘤細胞的免疫原性細胞死亡，招募T淋巴細胞分泌干擾素γ，進而抑制system xc^-功能亞基SLC7A11A的表達^[41]，影響胱氨酸轉(zhuǎn)運，導(dǎo)致GSH合成減少，GSH依賴性GPX4抑制，誘使腫瘤細胞對RSL-3誘導(dǎo)的鐵死亡更敏感，與抗PD-L1抗體結(jié)合使用時，能有效抑制小鼠乳腺癌模型中腫瘤細胞向其他部位的轉(zhuǎn)移，增強免疫治療的作用^[42]。GPX4高表達者免疫治療預(yù)后通常較差^[43]，GPX4抑制劑和抗PD-1抗體聯(lián)合使用能產(chǎn)生更好的療效。

5 定向誘導(dǎo)鐵死亡新方法展望

5.1 與納米顆粒結(jié)合促進乳腺癌細胞鐵死亡

納米顆粒可以在溶酶體中釋放鐵，提供誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)生的條件。磁場可用于將鐵基納米顆粒集中于腫瘤部位，也可促進細胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生^[3]。Ferumoxytol是一種用于腎功能不全病人補鐵的納米顆粒，對早期乳腺癌有一定的治療作用。腫瘤相關(guān)巨噬細胞M1亞型可以在腫瘤細胞中誘導(dǎo)鐵參與Fenton反應(yīng)^[44]，F(xiàn)erumoxytol可以誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細胞向M1亞型轉(zhuǎn)化，進而導(dǎo)致腫瘤細胞的鐵死亡^[45]。

使用GPX4抑制劑（例如RSL-3）往往產(chǎn)生許多副作用^[46]。因此，SONG等^[42]將RSL-3封裝于納米顆粒內(nèi)，向腫瘤細胞靶向遞送RSL-3。pH為中性時RSL-3穩(wěn)定封于納米顆粒內(nèi)，經(jīng)細胞攝取后，納米顆粒在酸性的內(nèi)吞囊泡內(nèi)解離，釋放RSL-3抑制GPX 促進鐵死亡發(fā)生，與抗PD-L1抗體結(jié)合使用有效抑制了小鼠乳腺癌模型中腫瘤細胞向其他部位轉(zhuǎn)移。

5.2 與脂質(zhì)體結(jié)合預(yù)靶向治療乳腺癌

ZHANG等^[47]設(shè)計了一種基于脂質(zhì)體的預(yù)靶向系統(tǒng)，使用單鏈DNA和靶向肽CREKA修飾。該系統(tǒng)包括第一脂質(zhì)體和第二脂質(zhì)體，前者裝載NIR-II成像探針和MRI成像造影劑用于成像，后者載有阿霉素和葡萄糖氧化酶用于腫瘤治療。CREKA使脂質(zhì)體識別腫瘤組織過表達的纖連蛋白，將第一脂質(zhì)體引導(dǎo)至轉(zhuǎn)移瘤邊緣，實現(xiàn)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的精確成像。第二脂質(zhì)體通過單鏈DNA互補配對與腫瘤細胞外基質(zhì)中的第一脂質(zhì)體實現(xiàn)融合。第二脂質(zhì)體通過催化葡萄糖上調(diào)腫瘤組織中的H 2O 2水平，第一脂質(zhì)體與腫瘤組織中的H 2O 2發(fā)生Fenton反應(yīng)，引發(fā)鐵死亡殺死腫瘤細胞。這種DNA介導(dǎo)的預(yù)靶向療法顯示出良好的效果。

6 結(jié)語

近年來，鐵死亡已成為醫(yī)學(xué)界的研究熱點，在許多疾病治療中都體現(xiàn)出了巨大的潛力。靶向鐵死亡途徑促進乳腺癌細胞的死亡在腫瘤治療方案的設(shè)計中具有重要意義，能對TNBC產(chǎn)生良好的治療效果；可以增強化療的作用和對放療的敏感性，與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用能夠增強療效。一些載體可以裝載相關(guān)藥物向腫瘤定向輸送，選擇性誘導(dǎo)鐵死亡以殺傷腫瘤細胞。同時，也存在許多問題未完全解決，如乳腺癌細胞鐵死亡執(zhí)行過程中全部而具體的分子機制還未完全闡明，在乳腺特定區(qū)域選擇性誘導(dǎo)或抑制鐵死亡的可臨床應(yīng)用的方案仍有待探索?？傊?，針對鐵死亡途徑的乳腺癌治療新策略具有廣闊的研究前景和巨大的應(yīng)用潛力。

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（本文編輯 劉寧）