生命編程：基因工程的奇跡與挑戰

在人類揭開自然界神秘面紗的征途中，基因工程已經從科幻小說中的幻想變成了現實中最令人心潮澎湃的科學實踐。從古代農業中簡單的育種選擇到當代科學家對基因精準的編輯，人類對遺傳技術的掌握已經實現了革命性的飛躍。

設想一下，如果我們能夠更精準地操控生命的基礎代碼，那么治愈那些曾被認為是絕癥的遺傳疾病、大幅提升糧食生產效率、“定制”生物以滿足工業需求……都將成為可能。同時，這些進步也帶來了復雜的新挑戰、新問題：基因工程將如何塑造我們的明天？在改善人類生活的同時，如何確保基因工程具備生物安全性、順應社會倫理，從而避免潛在的負面影響？

基因工程緣起

自農業革命伊始，人類便投身于改變物種基因的偉大事業，這是一場歷時彌久的探索。在古代，盡管先民們尚未掌握遺傳學的深層規律，他們卻憑借直觀的觀察，樸素地認識到某些生物特性能夠從親代傳遞至子代。簡言之，他們對于“遺傳”這一概念已有了初步的認識。基于對遺傳現象的理解，先民們開始嘗試通過篩選具有特定特性的個體進行配對，以此培養出符合人類需求的新品種。這一過程就是“人工選擇”，它與英國生物學家達爾文所描述的“自然選擇”相輔相成，共同成為驅動新物種形成和物種多樣性的核心動力。在達爾文的經典著作《物種起源》中，他對這兩種選擇機制均進行了深入的探討和闡釋。正是得益于數千年的人工選擇，人類得以成功培育出多樣化的農作物和家畜品種，極大地豐富了我們的農業產出和生活資源。

遺傳學的發展使育種技術進入了一個新的科學時代。雖然當時的人們尚未完全了解基因的本質，但遺傳學的理論和方法已經極大地提高了人工選擇的效率。除了傳統的雜交技術，科學家們還開發出了誘變育種技術，利用化學物質或輻射誘發基因突變，并通過人工選擇來培育具有特定特性的植物和動物。直到今天，許多重要的經濟作物和家養動物，包括雜交水稻、觀賞植物、肉雞、家豬和奶牛等，都是通過人工選擇培育出來的。然而，科學家們并不滿足于此，他們開始思考：“如果我們能夠直接操控基因，是否會創造出更適應人類需求的動植物品種呢？”

基因是什么

要實現直接操控基因這一目標，首先需要弄清楚基因到底是什么。20世紀中葉，科學家逐漸揭示了基因的本質—一段脫氧核糖核酸，簡稱DNA。隨后，美國分子生物學家詹姆斯·沃森和英國生物學家弗朗西斯·克里克構建了DNA的雙螺旋結構模型。基于這一發現，克里克進一步提出了中心法則，闡明了遺傳信息從DNA到RNA（核糖核酸），最終傳遞到蛋白質的流動過程。也就是說，在生物體內，遺傳信息被編碼于DNA分子中，在機體需要時被轉錄至RNA，最后根據RNA上的信息合成蛋白質，這一過程被稱為“翻譯”。蛋白質在細胞中扮演著多種角色，如生物催化劑（酶）、細胞結構的構建成分（結構蛋白）及細胞信號分子等，它們是生物體功能和特性的決定性因素。中心法則的提出，為后續的遺傳學研究奠定了基礎。

隨著人們對基因本質的理解進一步加深，如何精確操控基因成為科學界關注的前沿問題。20世紀50年代末，幾項關鍵技術的重大突破為基因工程的發展奠定了堅實的基礎。

科學家最先面臨的挑戰是如何獲取并制備基因，這在本質上涉及合成DNA的過程。生物體內的DNA在細胞分裂前會自我復制，確保每個新細胞都得到一份完整的遺傳信息副本。這一復制過程是由DNA聚合酶催化的。1958年，美國科學家阿瑟·科恩伯格發現了細菌的DNA聚合酶，并利用這一發現，在試管中成功合成了一段DNA，這是人類歷史上首次實現 DNA的人工合成。進入20世紀80年代，凱瑞·穆利斯發明了聚合酶鏈式反應技術（PCR），該技術通過周期性地改變溫度，模擬了DNA的自然復制過程。通過這一過程，目標DNA片段可以被指數級放大，從而在短時間內大量合成特定DNA，極大地提高了操控基因的效率和實用性。

成功獲取基因后，科學家面臨的挑戰是如何將這些基因有效地引入細胞，并確保它們能在細胞分裂過程中穩定地傳遞。這一過程被稱為基因克隆，它涉及一系列精密的科學步驟。

首先，我們需要一個基因載體—一種能夠在細胞內自主復制的DNA片段。最常用的載體是經過改造的細菌質粒。質粒是細菌中的小型環狀DNA，它們不僅能夠自我復制，而且有一種讓細菌細胞不得不保留它們的機制，即攜帶抗生素抗性基因。這種基因賦予細胞對特定抗生素的抵抗力，從而使其在含有抗生素的環境中更具生存優勢。

然而，即便有了載體，如何將目標基因嵌入其中仍是一個問題。這就需要用到限制性內切酶—一種能夠識別并切割特定DNA序列的酶。BamHI就是一種限制性內切酶，它專門識別并切割DNA上的GGATCC序列（在G和G之間切割）。經BamHI切割后，DNA末端會形成特定的“黏性末端”，這些末端可以與相同限制性內切酶切割產生的末端形成穩定的連接（見圖1）。假設我們有一個含有BamHI識別位點GGATCC的質粒和一個兩端同樣帶有BamHI識別位點的目標基因，通過使用BamHI對兩者進行切割，質粒就會變為線性質粒，而目標基因兩端形成“BamHI黏性末端”。將這些切割產物混合，并加入DNA連接酶，就可以將目標基因的“黏性末端”與質粒的末端連接起來，形成一個新的閉合環狀DNA分子（已包含了外源基因）。通過這種方式，外源基因得以整合進質粒載體，并可以被轉入細胞，實現基因的克隆和表達。該技術的精妙之處在于，它不僅使我們能夠將特定基因引入細胞，還能確保這些基因在細胞的生命周期中穩定傳遞。

科學實驗或生產中使用的質粒載體一般都經過人工改造，在特定部位嵌入了多種不同的限制性內切酶識別位點，科學家便可以根據實驗或生產的需要，選擇恰當的限制性內切酶來精確切割基因和載體，實現精確的DNA操作。這一技術策略不僅能實現基因的克隆和表達，而且標志著DNA重組技術的重要進展。

在20世紀六七十年代，包括限制性內切酶和DNA連接酶在內的關鍵技術大多已經成熟，人類也具備了克隆基因的能力。在20世紀70年代末，基因工程領域迎來了向應用技術轉向的契機。

基因工程正式啟航

基因泰克（Genetech）作為首家上市的基因工程公司，標志著生物技術進入了一個新時代。該公司由重組DNA技術的先驅赫伯特·伯耶參與創立。基因泰克推出的首個產品是重組胰島素，這是治療糖尿病的革命性藥物。

胰島素是由胰島分泌的激素，主要功能是降低血糖水平。對于1型糖尿病患者而言，由于胰島功能受損，他們必須通過注射胰島素維持血糖穩定。在重組胰島素誕生之前，胰島素的供應主要依賴于從動物體內提取。這種方式不僅成本高昂，而且由于動物胰島素與人胰島素之間存在氨基酸序列的差異，可能導致患者產生免疫反應，影響治療效果。此外，從人類遺體中提取的胰島素同樣無法滿足廣泛的醫療需求。基因泰克公司利用基因工程技術合成的重組胰島素不僅解決了供應問題，還極大地提高了治療效果，成為糖尿病治療史上的一個里程碑。

隨著制藥技術不斷進步，制藥公司對胰島素基因進行了進一步的改造，通過引入特定的突變基因，開發出了具有改良特性的胰島素。例如，甘精胰島素通過在分子結構的特定位置用甘氨酸替代天冬氨酸，并增加兩個精氨酸，延長了胰島素的作用時間，為患者提供了更為便捷的治療方案。這種通過改變蛋白質氨基酸序列來優化其生物性質的技術被稱為蛋白質工程，這是基因工程領域的又一重要進展。

自重組胰島素成功上市以來，一系列基因工程產品相繼問世，廣泛應用于醫學領域。例如，生長激素、紅細胞生成素和粒細胞集落刺激因子等已經成為治療相關疾病的有效藥物。然而，并非所有基因工程產品都達到了預期的臨床效果。例如，白細胞介素2是一種在免疫細胞成熟過程中發揮關鍵作用的細胞因子，盡管初步研究顯示白細胞介素2具有抑制腫瘤生長的潛力，但由于副作用難以控制，其臨床應用仍然受限。另一個例子是干擾素，這是一種具有廣泛抗病毒活性的細胞因子。基因工程合成的干擾素在治療某些病毒性疾病和惡性腫瘤方面已顯示出顯著療效，但要實現將其變為“萬能藥”的長遠目標，仍有很長的路要走。

以上提及的基因技術通常涉及利用基因工程使宿主細胞（通常是細菌，有時也包括酵母）產生具有藥用價值的蛋白質。隨著技術的進步，現在科學家可以在一個細胞內引入多個外源基因，并通過突變來調節宿主細胞基因的表達水平，從而改變細胞的代謝途徑，促使其合成特定的化學分子。這種技術被稱為代謝工程技術，可以視為基因工程的高級形式。在這一領域，美國科學家杰伊·基斯林取得了令人矚目的成就。他在酵母細胞中引入了編碼兩種酶的基因，這兩種酶能夠合成青蒿酸；通過進一步的基因操作，提高了青蒿酸前體化合物的合成效率，并減少了其消耗。通過發酵過程，改造后的酵母可大量生產青蒿酸，再通過化學反應將青蒿酸高效轉化為青蒿素，從而大大降低了青蒿素的生產成本，為瘧疾治療做出了重大貢獻。

從植物到動物的遺傳改良

起初，基因技術主要聚焦于微生物細胞領域的應用，隨著研究逐步深入，其觸角已經遠遠超出微生物領域。現在，基因工程被廣泛地應用于植物和動物的遺傳改良，極大地豐富了生物技術的內涵。

植物的基因工程

抗蟲玉米

植物轉基因技術的一個關鍵工具是根癌農桿菌，這是一種在自然環境中能夠引發植物腫瘤的細菌。根癌農桿菌攜帶有一個名為Ti的質粒，質粒中包含一個特殊的DNA片段—T-DNA。當植物遭到損傷時，根癌農桿菌便會趁機從傷口處侵入植物組織，并將T-DNA注入植物細胞內，并將其整合入植物的基因組中。T-DNA上的基因表達會促使植物細胞增殖，形成腫瘤。在基因工程領域，科學家們會將目標外源基因插入T-DNA，利用根癌農桿菌這一特性，實現植物的轉基因。

20世紀80年代，基因工程技術迎來了一個重要的里程碑—第一種抗蟲害玉米問世。通過轉基因技術，這種玉米擁有了蘇云金桿菌毒素基因，通常情況下，該毒素在蘇云金桿菌孢子中以晶體形式存在。這些晶體被特定昆蟲（如鱗翅目、鞘翅目和雙翅目昆蟲）攝入后，會在昆蟲消化道的堿性環境中溶解，溶解后的毒素則會與昆蟲消化道細胞的特定受體結合，破壞昆蟲腸道的完整性，導致昆蟲死亡。此外，蘇云金桿菌毒素展現出的高度專一性意味著它對特定昆蟲具有殺傷力，對哺乳動物則無毒性，因此，蘇云金桿菌毒素常被用作生產生物農藥。隨著植物基因工程技術的發展，通過使玉米表達這種毒素的特性，科學家成功培育出了具有抗蟲害特性的轉基因玉米。這不僅提高了作物產量，還有助于減少化學農藥的使用，對環境保護具有重要意義。

繼成功培育出抗蟲害玉米之后，科學家利用蘇云金桿菌毒素基因進一步開發了抗蟲害棉花、土豆、西紅柿和水稻等作物。這項技術的廣泛應用提升了作物產量，也減少了農民對化學農藥的依賴。然而，這些轉基因作物的推廣也引發了一些爭議。

首先，人們擔心昆蟲可能逐漸對蘇云金桿菌毒素產生耐受性，這可能會降低轉基因作物的抗蟲效果。這是農業科學家們長期、密切關注的問題。其次，人們擔憂蘇云金桿菌毒素可能對非目標昆蟲造成傷害。1999年，有報道指出，轉基因玉米的花粉可能污染了帝王蝴蝶的食物來源—馬利筋（一種北美地區常見的草本植物），從而對這種蝴蝶的生存構成威脅。盡管后續研究認為轉基因玉米對帝王蝴蝶的影響微乎其微，但這類作物對生態系統造成的長期影響仍需要進一步研究。再次，關于蘇云金桿菌毒素的人體安全性也存在疑問。盡管目前的研究顯示，這種毒素對哺乳動物無毒，但公眾對其是否可能引起過敏反應以及蘇云金桿菌的基因是否會通過消化系統轉移至人體細胞中仍存有疑慮。不過，現在還沒有足夠的研究證據證明轉基因植物會造成以上提及的種種問題。

黃金大米

另一種引人關注的轉基因作物是在2000年前后開發的“黃金大米”。這種大米的開發基于這樣一個事實：在許多以水稻為主食的發展中國家，由于貧困人口難以獲得多樣化的食物，而水稻本身又不含維生素A，便導致不少人患上了維生素A缺乏癥。缺乏維生素A會導致夜盲癥、免疫力下降，嚴重時，還可能使人失明。在南亞和東南亞的貧困地區，維生素A缺乏癥較為常見。

“黃金大米”通過在水稻中引入幾個與胡蘿卜素合成相關的基因，使大米富含胡蘿卜素，從而呈現黃色。這種大米能夠為人體提供足夠的胡蘿卜素，而胡蘿卜素在體內可轉化為維生素A，有助于解決維生素A缺乏問題。然而，“黃金大米”也面臨爭議，主要集中在其必要性上。批評者認為，維生素A缺乏的根本原因是貧困導致的單一食物結構，因此，消除貧困和促進食物多樣性是更有效的解決辦法，而不僅僅是在大米中增加胡蘿卜素。由于這些爭議，“黃金大米”的實際應用一直存在障礙。

動物的基因工程

轉基因小鼠

繼轉基因植物之后，轉基因動物的研究也開啟了生物技術的新篇章。1981年，科學家利用顯微注射技術成功創造出世界上第一只轉基因小鼠，這標志著動物轉基因技術的誕生。

在應用顯微注射技術時，必須將外源基因直接注入受精卵中。然而，這種方法存在一些局限性：外源基因可能會隨機地插入動物基因組的多個位置。這不僅可能導致基因組的不穩定，還可能干擾原有基因及新引入基因的正常表達。為了克服這些挑戰，科學家隨后開發了更多、更為精細的技術方法。

其中一種被廣泛采用的技術方法是利用胚胎干細胞進行基因編輯。胚胎干細胞形成于胚胎發育的早期階段，具有分化為體內任何類型細胞的潛力。通過在體外條件下精確操作，科學家可以將外源基因整合到胚胎干細胞的特定位點。隨后，這些經過基因編輯的干細胞被植入動物胚胎中。最后，正常發育出生的動物體內的部分細胞就是來源于轉基因的胚胎干細胞，從而形成“嵌合體”。

由于其生殖細胞中可能同時包含轉基因和非轉基因的類型，這些嵌合體動物的后代有部分可能完全繼承了轉基因特征。通過篩選嵌合體動物的后代，科學家就能夠培育出完全轉基因的動物。這一技術方法不僅提高了基因編輯的精確度，也為生物醫學研究和潛在的治療應用開辟了新的道路。

轉基因小鼠的出現，對于生物醫學領域的科學研究至關重要。這些經過基因改造的小鼠攜帶著特定的基因，展現出多種多樣的生物學特性，為科學研究提供了豐富的模型。例如，將致癌基因引入小鼠基因組，科學家便能夠在小鼠的自然生命周期內觀察癌癥的發展過程，深入探究其發病機制。

轉基因小鼠的應用不僅限于基礎科研，在應用學科領域也發揮著重要作用。1975年，科學家開創性地將“免疫過的小鼠脾細胞”（一種已經通過特定抗原刺激引發免疫反應的細胞）與骨髓瘤細胞融合，創造出能夠持續分泌特定抗體的雜交瘤細胞。這一重大技術突破，促成了單克隆抗體的誕生。單克隆抗體以其卓越的特異性而著稱，它們專一地靶向并識別單一的抗原表位。這種獨特的能力使得單克隆抗體在檢測和治療疾病方面表現出非凡的精確度，有“生物導彈”之稱，為精準醫療提供了強大的工具。

然而，由于早期的單克隆抗體是小鼠源性的，與人類抗體存在差異，可能引發人體的免疫排斥反應，限制了其臨床應用。為了解決這一問題，科學家利用轉基因技術，培育出攜帶人類免疫球蛋白基因的小鼠。這些小鼠產生的單克隆抗體是完全人源性的，有效避免了免疫排斥問題，極大地提高了治療的安全性和有效性。如今，完全人源性的單克隆抗體已經成為治療腫瘤、自身免疫疾病等眾多疾病的有力工具，在現代醫學中發揮著重要作用。

轉基因家畜

轉基因小鼠對科研和醫療領域影響深遠，科學家對家畜進行轉基因研究則開辟了農業生產和生物醫學的新疆界。通過精準的基因編輯，科學家正在嘗試培育生長更快、營養價值更高的家畜。不過，絕大部分此類家畜目前還停留在研究階段，并沒有真正進入市場。然而，也有例外情況，2015年，美國市場上出現了一個突破性產品—轉基因三文魚。通過基因改造，這種三文魚可以產生更多的生長激素，其生長速度是普通三文魚的兩倍。

在生物醫學領域，轉基因家畜的研究尤為引人注目。例如，科學家正在開發轉基因豬，這些豬的器官可能用于人類的器官移植。由于人類的免疫系統對外來器官會產生排異反應，因此，通過轉基因技術改變豬的某些基因，可以降低器官移植后的排異風險。2022年，轉基因豬的心臟和腎臟已經成功地在人體中進行了試驗性植入，這預示著未來我們可能在解決器官短缺這一重大挑戰上取得突破性進展。

改變人類基因 治療遺傳疾病

轉基因技術在動物機體上的成功應用，也讓科學家開始思考：我們是否可以用同樣的技術來治療人類的遺傳性疾病，從而糾正基因缺陷。然而，這一想法很快遭遇到倫理的挑戰。改變基因，可能永久性地影響人類種群的遺傳信息。為了治療遺傳疾病，科學家是否有權利通過基因技術改變人類基因呢？

以鐮刀型細胞貧血癥為例，這是一種因血紅蛋白基因突變引起的疾病，會導致紅細胞變形并引發嚴重癥狀，甚至死亡。不過，如果個體只攜帶一個突變基因副本，該個體通常不會表現出癥狀，反而可能對瘧原蟲感染有抵抗力。這一現象解釋了為何該疾病在瘧疾多發的非洲較為普遍。由此可見，鐮刀型細胞貧血癥相關基因并非全無益處。

面對這樣的情況，如果我們有能力通過技術手段移除導致鐮刀型細胞貧血的基因，我們是否應該這么做呢？這樣的修改可能會在未來幾代人中逐步消除這一突變基因。然而，這種改變可能帶來的長遠后果是難以預測的。在當前缺乏廣泛共識的背景下，對于是否應該修改人類基因，持謹慎態度是明智的。我們必須在推進科學進步的同時，深入考慮其可能引發的倫理問題和社會影響。

如何進行基因治療

如何在不改變人類遺傳基因的前提下進行基因治療？答案是專注于對成年人的體細胞進行治療。這種方法的好處在于，它只針對特定的器官和組織，不會觸及生殖細胞，因此避免了將轉基因細胞遺傳給后代的風險。

以血友病為例，這是一種由于遺傳缺陷導致患者無法合成必要的凝血因子（如Ⅷ或Ⅸ因子）的疾病。目前，血友病的主要治療方法是定期注射從獻血者血漿中提純的外源凝血因子，這種治療需要持續終生，并且存在感染傳染病的風險。基因治療為血友病提供了一種全新的治療策略。

由于凝血因子主要在肝臟中合成，基因治療的目標是改變部分肝細胞的基因，使它們能夠自行合成有效的凝血因子。目前的技術策略是使用經過改造的病毒（如腺相關病毒）作為載體，攜帶凝血因子基因。將這種病毒載體注射入人體后，它會感染肝臟細胞，并將凝血因子基因傳遞給這些細胞，賦予它們合成凝血因子的能力。2022年，基于該技術的第一款血友病基因療法藥物成功上市，為凝血因子Ⅷ缺陷的血友病患者帶來了新的治療希望。盡管這一進展令人鼓舞，但通過基因療法治療血友病的道路仍然面臨挑戰，包括凝血因子基因表達水平隨時間降低、肝臟毒性以及人體可能產生的對抗病毒載體的抗體，這些都可能導致基因治療效果減弱或治療失敗。

治療血友病相對簡單，因為它只涉及向人體細胞中添加一個缺失的基因。然而，對于那些由所謂顯性遺傳疾病引起的病癥，治療過程則更為復雜。這類疾病是由于DNA中存在一個異常基因所導致的。在顯性遺傳模式下，患者的兩條染色體上即使只有一條染色體攜帶有缺陷基因，也足以引發疾病。

亨廷頓舞蹈病就是一個典型的例子。這種神經退行性疾病與大腦中異常蛋白的積累有關。患者只要遺傳到一個突變基因副本，就足以產生缺陷蛋白，進而導致神經損傷。因此，治療這類疾病的關鍵在于從DNA中徹底移除致病基因。這一挑戰不僅涉及技術難題，還包括倫理和安全性的考量，需要科學家在推進技術進展的同時，謹慎權衡每一步的影響。

基因編輯技術開辟新天地

基因編輯技術的飛速發展為治療遺傳性疾病開辟了新天地。2020年，諾貝爾化學獎的榮譽授予了兩位基因研究領域的科學家—卡彭蒂耶和杜德納，以表彰她們對CRISPR-Cas9（一種基因編輯技術）的發現和應用。CRISPR最初是細菌用來防御病毒入侵的天然機制。當細菌遭受病毒攻擊時，它能捕獲病毒的遺傳片段并整合到自己的基因組中。這些片段隨后轉錄成RNA，與Cas9蛋白結合，形成復合體，當相同的病毒再次入侵時，這一復合體能夠識別并切割病毒DNA，使其失效。

在生物工程技術中，CRISPR-Cas9提供了一種前所未有的精確方法，通過設計特定的RNA序列，引導Cas9蛋白直達目標基因的特定位點進行切割。這種“基因剪刀”技術，使我們能夠精確地修改目標基因，為治療疾病提供了新策略。例如，針對亨廷頓舞蹈病等由單一突變基因引起的遺傳性疾病，理論上通過CRISPRCas9便可精確切除帶有致病突變的基因片段，防止缺陷蛋白質的產生。盡管目前這些應用主要還處于動物實驗階段，但隨著技術的不斷成熟和安全性的驗證，未來以CRISPR-Cas9為代表的基因編輯技術有望發揮重要作用，為眾多顯性遺傳病患者帶來新的希望。

基因工程面臨的挑戰

隨著技術的不斷進步，基因工程在醫學和生物科學領域的應用日益廣泛。然而，技術的發展也伴隨著潛在的濫用風險。

紅細胞生成素—一種由腎臟合成的細胞因子，能夠促進紅細胞的生成，在臨床上有著廣泛的應用，但也面臨被濫用的風險。由于可以增加紅細胞數量，紅細胞生成素經常被用于提高中長跑、自行車等耐力運動員的運動成績。然而，這種做法在體育競技中被嚴格禁止，因為它違背了公平競賽的原則，還可能損害運動員的健康，如增加血栓和心臟病突發的風險。

更令人擔憂的是，隨著基因治療技術的發展，出現了所謂的基因興奮劑。這種技術可能通過基因治療手段，將紅細胞生成素基因直接注入運動員的肌肉組織，使肌肉細胞分泌額外的紅細胞生成素，以此提高運動員的成績。盡管目前尚未有確鑿證據表明有運動員使用過這類基因興奮劑，但為了預防潛在的濫用問題，研究機構已經開始著手開發檢測技術。

自20世紀70年代末基因工程應用技術問世以來，它為人類帶來了前所未有的益處。然而，基因工程的雙刃劍特性也不容忽視，它既有可能改善人類生活，也有可能引發一系列爭議和問題。如何平衡這一技術的發展與風險，確保它能夠更好地服務于人類，同時避免其潛在的負面影響，是我們面臨的一個重要而持久的挑戰。只有世界各國和社會各界齊心協力才能確保基因技術健康、有序發展，給人類帶來福祉。

【責任編輯】張小萌