免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合放射治療在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療中的進(jìn)展

【摘要】 膠質(zhì)瘤是一種生存率極低的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤，近年新興的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）等免疫療法有望能改善膠質(zhì)瘤治療及預(yù)后，但由于血腦屏障阻斷免疫細(xì)胞和膠質(zhì)瘤固有免疫抑制等多種因素，ICI治療仍處于起步階段。放療與ICI聯(lián)合治療有打破局限的潛力，通過放療來協(xié)同ICI放大全身抗腫瘤免疫反應(yīng)，如遠(yuǎn)隔效應(yīng)。本綜述闡述了放射治療如何通過其免疫調(diào)節(jié)作用，表現(xiàn)出和ICI協(xié)同作用于腫瘤；還列出了膠質(zhì)瘤中聯(lián)合治療臨床研究進(jìn)展和可能的發(fā)展方向。

【關(guān)鍵詞】 放射治療；免疫檢查點(diǎn)；聯(lián)合治療；遠(yuǎn)隔效應(yīng)；膠質(zhì)瘤

【中圖分類號(hào)】 R739.41" 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A" 【文章編號(hào)】 1672-7770（2024）06-0689-05

Advances in immune checkpoint inhibitors combined with radiation therapy in treatment of glioblastoma DU Shiqing， LIAO Keman， WAN Quan， SUN Cuiping， LU Xiaojie.Neuroscience Research Center， Wuxi Medical College， Jiangnan University， Wuxi 214000， China

Corresponding author： LU Xiaojie

Abstract： Glioma is a primary malignant tumor of central nervous system with very low survival rate. Immunotherapies such as immune checkpoint inhibitor（ICI）， which have been newly developed in recent years， are expected to improve the treatment and prognosis of glioma. However， ICI treatment is still in its infancy due to a variety of factors such as blood-brain barrier blocking immune cells and glioma inherent immunosuppression. The combined treatment of radiotherapy and ICI have the potential to break the limitation. ICI can cooperate radiotherapy to amplify the systemic anti-tumor immune response， such as the distant effect. This review explains how radiation therapy， through its immunomodulatory effects， exhibits synergistic effects with ICI on tumors. The clinical research progress and possible development direction of combination therapy in glioma are also listed.

Key words： radiation therapy; immune checkpoint; combination therapy; distance effect; glioma

腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma，GBM）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性腫瘤之一。流行病學(xué)調(diào)查顯示，原發(fā)性惡性腦腫瘤的發(fā)病率約為每7/10萬(wàn)，而GBM占中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的49%。并隨年齡增長(zhǎng)而比例增加，成人惡性腦腫瘤中，大約80%～85%為GBM^［1］。GBM的發(fā)病率高，死亡率高，治療效果有限，并且嚴(yán)重威脅人民健康與生命安全。GBM的治療比較困難，一部分原因是GBM是高度免疫抑制的腫瘤^［2］，隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）中抗程序性細(xì)胞死亡1（programmed death protein 1，PD-1）/PD-L1和抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白（cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4，CTLA4）的出現(xiàn)，GBM免疫治療有了些許突破，但單一的免疫治療腫瘤緩解率還是很低，放射聯(lián)合免疫治療GBM有著更大的發(fā)展?jié)摿Α?953年，Mole發(fā)現(xiàn)照射局部組織可以在遠(yuǎn)離照射野的相同或不同組織中引發(fā)生物響應(yīng)，在轉(zhuǎn)移瘤的臨床治療中發(fā)現(xiàn)，對(duì)一個(gè)特定的腫瘤部位進(jìn)行局部照射，能夠引發(fā)非照射野的腫瘤體積出現(xiàn)明顯縮小甚至消失，這個(gè)現(xiàn)象被稱為遠(yuǎn)隔效應(yīng)，雖然發(fā)生率不高，但是這一現(xiàn)象鼓舞著科研人員進(jìn)行放療免疫研究。然而，大部分患者不能從放療聯(lián)合免疫治療中獲益，即使已有獲益患者仍存在較常見的免疫耐藥現(xiàn)象，仍有大量亟待解決的臨床問題^［3］。采用何種恰當(dāng)?shù)姆暖熌Ｊ剑绾尾捎米罴逊暖焺┝亢驼丈浞绞剑姆N免疫治療方案是最優(yōu)的，都是現(xiàn)階段腫瘤免疫治療領(lǐng)域的重要研究方向。

1 放射聯(lián)合ICI的作用機(jī)制

1.1 膠質(zhì)瘤免疫抑制 GBM與其他系統(tǒng)的惡性腫瘤在解剖結(jié)構(gòu)及微環(huán)境方面有很大的區(qū)別，長(zhǎng)期以來正常的大腦被認(rèn)為是體內(nèi)的免疫抑制的器官之一。首先，中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）保護(hù)它免受炎癥，但也導(dǎo)致其缺乏一般的淋巴引流，結(jié)構(gòu)上形成隔離，物質(zhì)交換相對(duì)閉塞。雖然最近報(bào)道硬腦膜內(nèi)存在豐富的淋巴網(wǎng)絡(luò)，可將腦脊液吸收轉(zhuǎn)運(yùn)至頸深部淋巴結(jié)稱為腦淋巴系統(tǒng)，而且在腦腫瘤和一些病理狀態(tài)下，BBB受到損害，外周循環(huán)的淋巴細(xì)胞也有機(jī)會(huì)進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)。但在正常大腦和一些早期腦腫瘤的微環(huán)境通常是免疫抑制的，基本上沒有外周免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)。其次，大腦特有的駐留細(xì)胞包括小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞，其中膠質(zhì)瘤細(xì)胞中約一半是腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages and microglia，TAMs），在生理狀態(tài)下小膠質(zhì)細(xì)胞是腦中重要的發(fā)揮抗原提呈作用的免疫細(xì)胞^［4］，但在病理狀態(tài)下經(jīng)細(xì)胞分化發(fā)揮促血管生成和維持免疫抑制的作用。GBM微環(huán)境中還有轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、前列腺素E2、白細(xì)胞介素1等多種免疫抑制因子。綜上所述這些因素共同構(gòu)成GBM的免疫抑制環(huán)境。

1.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制 免疫檢查點(diǎn)是一種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)器，在生理情況下能保護(hù)正常細(xì)胞不被免疫系統(tǒng)攻擊，是免疫系統(tǒng)對(duì)抗自身免疫的一種防御措施。GBM細(xì)胞會(huì)分泌不同類型的趨化因子，細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子增強(qiáng)各種細(xì)胞如星形膠質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、循環(huán)祖細(xì)胞和一系列免疫細(xì)胞包括TAMs，骨髓來源抑制細(xì)胞，CD4+T細(xì)胞以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤^［5］。作為GBM的免疫調(diào)節(jié)和免疫逃避機(jī)制，GBM細(xì)胞表面會(huì)過表達(dá)PD-L1等細(xì)胞序性死亡受體死亡配體，可以抑制T細(xì)胞信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并減少T細(xì)胞的數(shù)量^［6］，從而逃脫宿主的免疫監(jiān)視，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑本質(zhì)是各種單克隆抗體例如納武利尤單抗（作用PD-1靶點(diǎn)）等，抑制這些免疫檢查點(diǎn)成分并阻止它們的相互作用，增強(qiáng)T細(xì)胞的反應(yīng)，并介導(dǎo)抗腫瘤活性^［7］。

臨床前研究表明，膠質(zhì)瘤細(xì)胞表達(dá)識(shí)別并與免疫細(xì)胞表面的伴侶蛋白（受體）結(jié)合的配體在維持外周免疫耐受和控制，對(duì)炎癥反應(yīng)的過度反應(yīng)中起著重要作用。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤病例中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多的免疫檢查點(diǎn)分子，例如CTLA-4、PD-1、TIM-3和LAG-3，這些受體中的每一個(gè)都有相應(yīng)的配體^［89］。BBB是一個(gè)需要注意的因素，由于缺乏跨BBB成功的藥物遞送，許多在GBM患者臨床試驗(yàn)中測(cè)試的藥物都失敗了，從而影響了它們對(duì)顱內(nèi)腫瘤的治療效果。抗PD-1具有一種機(jī)制，使它們能夠不可逆地與外周淋巴細(xì)胞上的PD1或CTLA-4結(jié)合，并最終穿透BBB，結(jié)合占據(jù)顱內(nèi)的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞從而發(fā)揮作用^［10］。

盡管在過去幾十年中報(bào)道了許多免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物在GBM臨床前成功，例如，在小鼠GL261惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型中，在腦浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞上存在類似的PD-1上調(diào)。使用單克隆PD-1阻斷抗體，顯著延長(zhǎng)的存活率，55%的小鼠達(dá)到長(zhǎng)期存活。在一些大規(guī)模臨床試驗(yàn)中，PD1及PD-L1抑制劑也表現(xiàn)出能有效延長(zhǎng)患者生存期的能力^［11］，但免疫檢查點(diǎn)在GBM中的治療仍處于起步階段，目前單一治療效果有限，聯(lián)合其他化療或放療沒有證據(jù)表明能起協(xié)同作用，還有可能會(huì)增加藥物不良反應(yīng)概率。截至2023年3月，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)16個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物在國(guó)內(nèi)上市，包括10個(gè)PD-1單抗、5個(gè)PD-L1單抗和1個(gè)雙抗（PD-1/CTLA4），但它們尚未被批準(zhǔn)用于GBM的臨床治療。

1.3 放射聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制 放射聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫原性影響主要包括三個(gè)部分，即放療增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的抗原釋放與呈遞、啟動(dòng)免疫相關(guān)信號(hào)通路、放療調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境。

1.3.1 放療增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的抗原釋放與呈遞 GBM抗原暴露程度低，前文已說明免疫原性細(xì)胞死亡（immunogenic cell death，ICD）會(huì)釋放腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associated antigens，TAAs）來調(diào)節(jié)對(duì)癌癥的免疫反應(yīng)，除此之外放療還可以調(diào)節(jié)體內(nèi)外主要組織相容性復(fù)合體I（major histocompatibility complex class I，MHC-I）分子、FAS、CD47和PD-L1的表達(dá)。雖然腫瘤細(xì)胞經(jīng)常下調(diào)MHC-I分子的表達(dá)，以逃避免疫細(xì)胞^［11］的識(shí)別，但放療則上調(diào)MHC-I分子表達(dá)，將抗原遞呈給細(xì)胞毒性Ｔ細(xì)胞，使后者更好地識(shí)別抗原并活化殺傷腫瘤細(xì)胞^［1213］。

1.3.2 放療啟動(dòng)免疫相關(guān)信號(hào)通路 大量的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，輻射可以將免疫耐藥的腫瘤轉(zhuǎn)化為腫瘤特異性T細(xì)胞的啟動(dòng)部位，即原位疫苗，并可以在其他免疫檢查點(diǎn)封鎖（immune checkpoint blockade，ICB）的耐藥腫瘤中誘導(dǎo)應(yīng)答^［14］。電離輻射會(huì)使DNA穿梭到細(xì)胞質(zhì)中，而環(huán)狀GMP-AMP合成酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS），位于細(xì)胞質(zhì)中，它可以識(shí)別不應(yīng)該出現(xiàn)在細(xì)胞質(zhì)中的DNA，并催化GTP和ATP合成“環(huán)狀GMP-AMP（cGAMP）”，cGAMP結(jié)合并激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白STING，進(jìn)而通過STING通路將信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，開啟免疫反應(yīng)^［15］。促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的成熟及其抗原呈遞，有助于抗腫瘤適應(yīng)性免疫反應(yīng)的放大^［1617］。

1.3.3 放療調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境 放射治療對(duì)腫瘤微環(huán)境而言是一把雙刃劍，一方面，放療會(huì)誘導(dǎo)鄰近未受輻射的癌細(xì)胞或組織產(chǎn)生氧化應(yīng)激和DNA損傷，這種現(xiàn)象稱為旁觀者效應(yīng)，經(jīng)放射的腫瘤細(xì)胞所分泌的微顆粒（irradiated tumor cell-released microparticles，RT-MPs）是介導(dǎo)旁觀者效應(yīng)的主要成分，攝取了RT-MPs的腫瘤細(xì)胞會(huì)更容易被相關(guān)免疫細(xì)胞殺傷^［18］；另一方面，除了殺死癌細(xì)胞外，它們會(huì)導(dǎo)致放射耐藥抑制細(xì)胞的積累，其中包括具有M2表型的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、髓系來源的抑制細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，從而引起腫瘤缺氧面積增加，減少氧依賴性DNA損傷，削弱抗癌放療作用，導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)^{［12，19］}。

從局部來看，GBM的腫瘤微環(huán)境代表了一個(gè)高度復(fù)雜的環(huán)境，其中有大腦駐留和被招募的免疫細(xì)胞。放射治療可誘導(dǎo)免疫細(xì)胞流入GBM的數(shù)量增加，這種效應(yīng)可以部分歸因于對(duì)脈管系統(tǒng)的影響。多種細(xì)胞因子和趨化因子表達(dá)改變，總體向促炎癥反應(yīng)方向傾斜，增強(qiáng)腫瘤免疫抑制。在GBM狀態(tài)下，絕大多數(shù)TAMs來源于骨髓，因此亦稱為骨髓來源抑制細(xì)胞（marrow-derived suppressor cell，MDSC），MDSC進(jìn)一步分為M1型和M2型。M2型通過上調(diào)精氨酸酶1（arginase 1）等方式發(fā)揮免疫抑制作用，為M2型MDSC；M1型則相反，表現(xiàn)為促炎癥反應(yīng)、高氧化代謝活性，有利于宿主免疫，但可能導(dǎo)致健康組織損傷。放射治療引起一種后續(xù)作用持久的微小膠質(zhì)細(xì)胞向M1轉(zhuǎn)化。

從全身來看，放療導(dǎo)致DNA損傷可以直接使腫瘤細(xì)胞死亡。但現(xiàn)在普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為，放療還能誘導(dǎo)“ICD”，ICD是指腫瘤細(xì)胞受到外界刺激發(fā)生死亡的同時(shí)，由非免疫原性轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咴远閷?dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答的過程稱為免疫原性細(xì)胞死亡，腫瘤細(xì)胞發(fā)生ICD的同時(shí)，會(huì)釋放TAAs和危險(xiǎn)相關(guān)分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）產(chǎn)生一系列的信號(hào)分子，包括暴露在細(xì)胞表面的鈣網(wǎng)蛋白，腫瘤細(xì)胞向外界分泌的高遷移率族蛋白1，啟動(dòng)一系列的細(xì)胞學(xué)反應(yīng)，最終激活先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)^［13］。

2 放射聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療膠質(zhì)瘤的臨床進(jìn)展

GBM的臨床標(biāo)準(zhǔn)治療方法是Stupp方案，包括保留患者神經(jīng)功能狀態(tài)下安全、最大范圍地切除腫瘤加同步放化療及輔助化療。然而，由于其耐藥性和侵襲性生長(zhǎng)模式，GBM不能被完全控制。大多數(shù)GBM患者將在診斷后1～2年內(nèi)局部復(fù)發(fā)，如何對(duì)患者進(jìn)行持續(xù)有效的治療充滿挑戰(zhàn)^［20］。

2.1 聯(lián)合治療在GBM領(lǐng)域相關(guān)研究進(jìn)展 2022年Lim等^［21］進(jìn)行了迄今為止在O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）啟動(dòng)子甲基化或不確定的膠質(zhì)瘤患者中進(jìn)行的規(guī)模最大的Ⅲ期研究，共隨機(jī)分配了560例患者，每組280例。尼魯單抗（nivolumab，NIVO一種作用于PD-1的阻斷抗體）+ 放療的中位生存期（median overall survival，MOS）為13.4個(gè)月，替莫唑胺（temozolomide，TMZ）+放療的MOS為14.9個(gè)月；NIVO+放療的中位無進(jìn)展生存期為6.0個(gè)月，TMZ+放療為6.2個(gè)月。NIVO+放療的緩解率為7.8%（9/116），TMZ+放療的緩解率為7.2%（8/111）；治療相關(guān)不良事件率分別為21.9%和25.1%，任何級(jí)別嚴(yán)重不良事件率分別為17.3%和7.6%。雖然結(jié)果表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療并沒有改善標(biāo)準(zhǔn)治療的效果，但可以被考慮納入新的聯(lián)合治療方法^［22］；除此外，放免聯(lián)合在非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤等一些其他實(shí)體腫瘤中聯(lián)合治療表現(xiàn)出協(xié)同作用。有研究發(fā)現(xiàn)，在對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行PD-L1阻斷治療時(shí)，需要考慮并不是所有給予的抗PD-L1免疫治療抗體都能到達(dá)腫瘤細(xì)胞表面，可能有相當(dāng)可觀的比例被可溶性PD-L1（solubility PD-L1，sPD-L1）隔離在循環(huán)中，此外，sPD-L1的基線水平可能是預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的潛在標(biāo)志物^［23］。

2.2 臨床研究 見表1。現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)并沒有取得有效的成果，大部分患者的生存期及緩解期都沒有延長(zhǎng)，目前階段主要問題還是在于GBM的免疫抑制和尚未發(fā)現(xiàn)十分有效的生物標(biāo)記物。

3 放射聯(lián)合ICI的發(fā)展趨勢(shì)和前景

在腫瘤免疫治療中除ICI外，還有嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）療法，通過人為地給正常T細(xì)胞加入（嵌合）癌細(xì)胞抗原的受體，以使T細(xì)胞行使特異的殺傷癌細(xì)胞功能；還有用同種異體GBM干細(xì)胞系的裂解物制成的腫瘤疫苗治療，也展現(xiàn)出了良好的療效^［24］，諸如此類的方法都有希望和ICI聯(lián)合延長(zhǎng)患者的生存期。

3.1 聯(lián)合治療遇到的瓶頸問題

3.1.1 聯(lián)合治療的不良反應(yīng) 近年來，越來越多的患者同時(shí)或序貫接受ICI和放療。ICI已經(jīng)被批準(zhǔn)用于各種惡性腫瘤的治療，它的免疫相關(guān)不良反應(yīng)具有不同于傳統(tǒng)化療的一些特征，主要累及肺、肝、甲狀腺、胃腸道等器官，主要不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、肺炎、結(jié)腸炎、內(nèi)分泌病、疲乏、腹瀉等^［25］。美國(guó)藥品監(jiān)督管理局專家Chana Weinstock及其團(tuán)隊(duì)，就放療聯(lián)合ICI治療的安全性，進(jìn)行了一項(xiàng)迄今為止最大規(guī)模的回顧性分析研究發(fā)現(xiàn)，放療后90 d內(nèi)接受ICI治療和僅接受ICI治療的患者相比，其不良反應(yīng)發(fā)生率大致相同^［26］；也有學(xué)者持相反的意見，在免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)這方面的研究還尚無結(jié)論。

3.1.2 生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn) 因?yàn)閱我幻庖咧委熂懊庖呗?lián)合放療陽(yáng)性率不高，所以現(xiàn)階段迫切需要找到有效、安全、簡(jiǎn)便的生物標(biāo)記物來確定哪些膠質(zhì)瘤患者適合免疫放射聯(lián)合治療，最新的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤體積增加可作為同步放療免疫聯(lián)合治療獲益的生物標(biāo)志物^［27］。除此外，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和DNA錯(cuò)配修復(fù)檢測(cè)還有腫瘤突變負(fù)荷等標(biāo)志物都有希望成為判斷放免聯(lián)合治療預(yù)后的生物標(biāo)記物，未來應(yīng)該收集患者和腫瘤的內(nèi)在特征以及動(dòng)態(tài)免疫參數(shù)，考慮一種整體的方法來尋找生物標(biāo)記物^［2829］。

3.1.3 序貫治療的選擇 一方面，免疫治療聯(lián)合放療的最佳時(shí)序也取決于放療的方式，如立體定向放療一般會(huì)選擇體積相對(duì)較小的病灶，并在很短的時(shí)間內(nèi)完成治療；另一方面，免疫治療聯(lián)合放療的最佳時(shí)序也取決于使用的免疫抑制劑，放療對(duì)于不同的免疫抑制劑作用靶點(diǎn)的影響時(shí)間是不一樣的^［30］。放療對(duì)PD-L1的影響時(shí)間和對(duì)CTLA-4、OX40的影響時(shí)間都是不一樣的，所以不同的免疫抑制劑和放療聯(lián)合使用的時(shí)序，或者不同種類的ICI聯(lián)合使用，可能還需要更加個(gè)體化的選擇。

3.2 聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)

3.2.1 彌補(bǔ)膠質(zhì)瘤傳統(tǒng)治療方法的不足 對(duì)于膠質(zhì)瘤等惡性腫瘤，盡早手術(shù)切除是第一選擇。單純手術(shù)療法不一定能完全清除殘留在血液和淋巴系統(tǒng)中的腫瘤細(xì)胞，手術(shù)后或失去手術(shù)時(shí)機(jī)的患者，需要進(jìn)行放化療。但放化療存在很多局限性（會(huì)殺傷正常細(xì)胞），不夠全面，應(yīng)輔以其他方面的治療，腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑和放療化療或TMZ聯(lián)合作用能達(dá)到1+1＞2的效果。

3.2.2 減少術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移 放化療是無差別攻擊，在治療過程中，癌癥患者的免疫力低下，在經(jīng)受對(duì)抗療法后，身體的免疫系統(tǒng)近乎崩塌；此時(shí)進(jìn)行免疫細(xì)胞干預(yù)治療，可顯著增強(qiáng)腫瘤患者免疫系統(tǒng)功能，有利于清除術(shù)后體內(nèi)殘留的癌細(xì)胞及微轉(zhuǎn)移灶，降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移發(fā)生的概率。

3.2.3 聯(lián)合治療提高預(yù)后 在腫瘤放療和化療間歇期間進(jìn)行免疫細(xì)胞治療，具有協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，同時(shí)有助于患者耐受放療和化療的毒副反應(yīng)，并增強(qiáng)抗御腫瘤的能力，提高惡性腫瘤綜合治療效果^［31］。

4 結(jié) 論

放療聯(lián)合免疫治療可增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，由于局部放療亦可引起機(jī)體免疫抑制，放療聯(lián)合免疫治療能否有效激發(fā)遠(yuǎn)隔效應(yīng)受到多種因素的影響，但關(guān)于免疫調(diào)節(jié)劑與放療聯(lián)合使用的臨床前和臨床數(shù)據(jù)還在不斷快速增加。然而，在放療與免疫調(diào)節(jié)劑結(jié)合時(shí)應(yīng)遵循的最佳序列/時(shí)間表是什么，如何選擇最佳的免疫治療類型，免疫療法對(duì)健康組織的影響是什么，哪些生物標(biāo)志物可以幫助篩選免疫放射治療的最藥物，如何克服耐藥性和增加有反應(yīng)的患者數(shù)量，如何增加免疫檢查點(diǎn)抑制劑的數(shù)量，只有解決了這些問題我們才能使更多的GBM患者能從放射免疫治療中受益。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：杜仕清參與文章設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)收集；廖克曼梳理文獻(xiàn)并提供方案建議；萬(wàn)權(quán)負(fù)責(zé)初步分析；孫翠平進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)督與報(bào)告撰寫；魯曉杰負(fù)責(zé)監(jiān)督進(jìn)度，審核成果并協(xié)調(diào)團(tuán)隊(duì)。

［參" 考"" 文"" 獻(xiàn)］

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基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82072791）

通信作者：魯曉杰