空蝶鞍綜合征的診斷、治療研究進展

【摘要】 空蝶鞍綜合征（ESS）的特征表現為蛛網膜下腔疝入蝶鞍，致使垂體不同程度扁平，進而引起一系列的癥狀。目前原發性空蝶鞍（PESS）的發病機制尚不明確，存在鞍膈發育不全、顱內壓升高、垂體體積變化等假說；繼發性空蝶鞍綜合征（SESS）多由鞍區手術、感染、放化療等導致。大多數ESS患者表現為無癥狀，但仍有部分患者表現出頑固且無法忍受的頭痛、嚴重的視力視野損害、內科無法糾正的激素失調等癥狀。對于空蝶鞍綜合征患者的視覺障礙，明確手術指征并優化手術方式以最大程度改善視覺損害是亟待解決的問題。

【關鍵詞】 空蝶鞍綜合征；原發性空蝶鞍綜合征；繼發性空蝶鞍綜合征；垂體功能低下；視覺障礙

【中圖分類號】 R651" 【文獻標志碼】 A" 【文章編號】 1672-7770（2024）06-0698-04

Advances in diagnosis and treatment of empty sella syndrome HUANG Peng， ZHU Xingquan， WU Zhanghong， LI Song， ZHANG Yin. Department of Neurosurgery， Peoples Hospital of Shapingba District， Chongqing 400032， China

Corresponding author： ZHANG Yin

Abstract： Empty sella syndrome（ESS） is characterized by herniation of the subarachnoid space into the sella， resulting in varying extent of flattening of the pituitary gland， which in turn causes a series of symptoms. At present， the pathogenesis of primary empty sella syndrome（PESS） is not very clear， but there are hypotheses such as underdevelopment of the sellar diaphragm， increased intracranial pressure and changes in pituitary gland volume. Secondary empty sella syndrome（SESS） is mostly caused by sellar area surgery， infection， radiotherapy and chemotherapy. Although most patients with ESS are asymptomatic， some patients still present with symptoms such as stubborn and intolerable headaches， severe visual field damage and hormonal imbalance that cannot be corrected by medical medicine. For patients with ESS who have visual impairment， it is urgent to clarify the surgical indications and optimize the surgical method to alleviate the symptons.

Key words： empty sella syndrome; primary empty sella; secondary empty sella; hypopituitarism; visual disturbances

空蝶鞍綜合征（empty sella syndrome，ESS）是一種解剖學和放射學的表現形式，系指蛛網膜下腔通過擴大的鞍膈孔和鞍膈缺損疝入到蝶鞍內，腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）部分或者完全填充蝶鞍間隙，導致正常垂體被壓縮變扁貼附于鞍底，從而引起一系列的癥狀^［1］。ESS按病因不同，可分為原發性空蝶鞍綜合征（primary empty sella syndrome，PESS）與繼發性空蝶鞍綜合征（secondary empty sella syndrome，SESS）^［2］。PESS的病因不明，可能與先天性鞍膈發育不全、顱內壓升高、各種原因引起的垂體體積變化有關；繼發性的病因可能由自發性壞死的垂體腺瘤卒中、感染源性、血管源性、自身免疫等疾病，或由手術、放化療等引起^［3］。根據蝶鞍內蛛網膜下腔疝入的CSF填充量及垂體扁平程度將ESS分為部分性與完全性，其中＜50%的蝶鞍被CSF填充且垂體厚度為3～7 mm（垂體正常厚度下限為7 mm）稱為部分性ESS，而超過50%的蝶鞍被CSF填充，且垂體厚度≤2 mm稱為完全性ESS^{［1，4］}。

在以往的文獻報道中，ESS在人群中發病率為5%～20%，男女比例為1∶4^［5］。女性多胎妊娠、肥胖及睡眠呼吸暫停是PESS的常見危險因素^{［1，3］}。對于PESS的病因尚不明確，但許多假說已經發展起來。由于特發性顱內高壓、肥胖、睡眠呼吸暫停、動脈高壓等致CSF壓力間歇性或持續性增加，使蛛網膜下腔緩慢疝入蝶鞍，同時，垂體本身體積的變化（如多胎妊娠、炎癥）致使蝶鞍內部空虛，上述諸多原因可能單一或者共同存在造成了ESS的形成^［1］。

以前普遍認為ESS是罕見病，由于醫療技術進步及衛生意識提高，越來越多的ESS被檢出。大多數的ESS僅僅只是放射學、解剖學上的異常，患者未發現或僅有輕微的癥狀^［6］。對于無癥狀和已有垂體功能減退、視力損害等患者，如何規律隨訪及治療的問題亟待解決。

1 發病機制

1.1 PESS發病機制 目前為止，對于PESS的發病機制尚不明確，但鞍膈發育不全以及垂體自身的體積變化都可能導致PESS的發生，這些病因假說已經發展起來。

1.1.1 遺傳疾病相關 兒童的PESS患病率低于成年人，通常與下丘腦垂體功能障礙、遺傳疾病或圍產期并發癥有關，如特納綜合征、煙霧病、巴特綜合征、痣樣基底細胞癌綜合征、亨特綜合征、PraderLabhart-Willi綜合征、Alstrom 綜合征、梅尼埃病、Erdheim-Chester病^［7］。

1.1.2 顱內壓增高 引起顱內壓升高的各種疾病與PESS相關，包括腦積水、血栓形成、腦膜炎、腦腫瘤等疾病^［8］。Maira等^［9］認為，顱內壓（intracranial pressure，ICP）升高及CSF的動力學改變和鞍膈發育不全的共同作用可能是PESS的發病機制，并持續存在且逐步造成疾病的惡化，甚至視盤水腫和CSF滲漏與其ICP增高有不可分割的關系；ICP升高伴隨鞍內蛛網膜膨出的搏動進行侵蝕和滲漏鞍底硬膜，最終會導致ESS合并CSF鼻漏。

1.1.3 高血壓 有文獻報道，高血壓是PESS的獨立危險因素^［10］。鞍膈發育不全也參與其中，據報道，22%～77%的人鞍膈功能不全，20.5%的正常人鞍膈完全缺失。在鞍膈發育不全的前提下，高血壓導致PESS的潛在機制如下：CSF的搏動的主要誘發因素是心臟舒張-收縮和呼吸的機械作用，動脈流入是由心室驅動的，而靜脈血的抽吸是由于胸腔壓力變化引起的。腦血管首先必須穿過蛛網膜下腔，再穿過腦膜，然后才能穿透腦實質^［10］。與血壓相關的蛛網膜下腔的振蕩變化導致了CSF的異常脈動。動脈搏動是CSF流入的主要驅動因素，而高血壓可能阻礙CSF流入^［11］。

1.1.4 遺傳性骨質發育不全和老年性骨質疏松 Mkitie等^［12］報道了一個三代芬蘭家庭因TBX2變異導致的骨關節炎、輕度畸形以及不伴內分泌異常的ESS，但其中的分子機制仍不明確。對于高催乳素血癥導致骨質疏松的機制尚不明確，但文獻報道，睪酮可防止雌激素受體基因敲除小鼠睪丸切除術引起的骨質流失，所以雄激素對維持男性和雄性嚙齒動物的骨骼發育和維持至關重要，而雌激素受體敲除的小鼠骨質更小更薄^［13］。

1.1.5 垂體體積變化 在女性妊娠期間，垂體體積和重量可以增加30%～100%，主要是整個妊娠期間的催乳細胞持續性增加。增大的垂體本就壓迫垂體上動脈，在分娩過程中因為大出血導致的低血壓引起血管痙攣，從而引發垂體缺血性壞死。尤其是女性多胎妊娠后，隨著垂體的擴張和收縮，鞍區的內部空間不可能隨之變化。在這種情況下，會加速發育不全的鞍膈下蛛網膜下腔疝出，并伴有CSF搏動和慢性顱內高壓^［4］。

對于PESS的發病機制，本研究更愿意認同鞍膈或骨質發育不全、骨質疏松、慢性高血壓、ICP升高、垂體體積變化等多種因素共同參與了ESS的發生發展，針對某一病例，則有可能是單一因素或多種因素共同致病。

1.2 SESS的發病機制 SESS的發病機制相對明確，它繼發于各種原因（垂體腺瘤、囊腫、感染引起炎癥、血管源性等疾?。┮鸬拇贵w腫塊，腫塊體積增加導致蝶鞍擴大，隨著手術切除、自愈、放化療等導致垂體腫塊減小或消除，隨后蝶鞍變得空虛，從而蛛網膜下腔及視覺通路系統向下疝入蝶鞍，壓迫正常垂體，引起ESS。

2 臨床癥狀

2.1 頭痛 據文獻報道，ESS患者約80%會有頭痛癥狀^{［1，14］}。目前尚不清楚是ESS導致的特異性頭痛，還是由于患者原發性頭痛體檢偶然發現了ESS，也未曾有研究將ESS患者的頭痛與同年齡、同性別的對照人群進行對比。有部分學者認同，ESS患者的頭痛與特發性顱內高壓（idiopathic intracranial hypertension，IIH）有密不可分的關系，IIH患者有70%合并有ESS，但并沒有說明ESS能否單獨引發頭痛，這也需要后續的研究進一步明確。

2.2 視覺障礙 有癥狀的ESS患者，大多數因視覺受損就診，患者主觀癥狀包括視物模糊、雙眼顳側視野缺損甚至失明。據文獻報道，視力障礙的發病率在5%左右^［15］。傳統觀點認為，鞍上視覺系統疝入垂體窩從而導致了視力損害，但在放射學上，有1.6%～16%的患者會有視覺系統的疝出，而蛛網膜粘連、漏斗柄被牽拉導致神經纖維的直接損傷和鞍上視覺系統的缺血性損傷也有報道^［1，16］。

2.3 垂體軸激素異常 Lu等^［17］的薈萃分析提到，ESS患者垂體功能減退癥的發生率在52%左右，此外多垂體軸功能障礙的發生率在30%，孤立性垂體功能不全的發生率在21%。在這些患者中，男性會出現性欲下降，甚至出現乳腺發育，女性則會發生月經紊亂、泌乳等癥狀，而有少數患者以孤立性促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）缺乏癥所導致的嚴重低鈉血癥就診^［18］。

2.4 CSF滲漏 隨著ESS病程進展，蛛網膜疝入的程度加重，從而可能導致進行性侵蝕鞍底硬膜與骨質，直至在某一個點甚至多個點處形成CSF滲漏。如若形成持續滲漏的CSF，則有可能導致細菌性腦膜炎及死亡風險。對于ESS并發CSF滲漏的患者，如果手術干預單純使用鞍底墊填重建鞍區骨質，那么CSF滲漏仍有可能復發。Maira等^［9］對CSF壓力和動力異常的ESS患者，均試行了CSF引流+鞍底骨質重建術，該手術策略也徹底解決了CSF鼻漏。

2.5 視盤水腫 視盤水腫可能與ICP的升高有密切關系，因為在ESS并發視盤水腫的患者中，往往能記錄到顱內壓增高^［9］。

2.6 視力障礙病理機制 ESS患者往往以視覺障礙作為主訴就診，因而患者主要關注的問題，同樣需要發掘其病理機制，從而選擇合適治療方法改善癥狀。雖然ESS患者有諸多癥狀，但本研究重點關注并解決ESS患者視力視野損害的問題。目前對于ESS造成視覺障礙的病理機制尚不明確，但主要有以下幾種觀點存在。

2.6.1 血管損傷 Sivaraju等^［19］認為大腦前動脈疝入蝶鞍，導致了前視通路及左側大腦半球缺血進一步導致了患者視力損害的癥狀。由年齡及慢性高血壓導致的腦小血管?。ㄖ复竽X小動脈、小動脈、小靜脈、毛細血管受到多重病因作用的一系列病理過程）存在一定相關關系^［10］。

2.6.2 視交叉與橫膈膜或鞍膈壁的瘢痕形成 由于鞍內腫塊（垂體腺瘤、膿腫、囊腫、垂體炎癥）的發展破壞了正常的解剖結構，鞍膈被拉伸、變薄，繼而導致蛛網膜粘連和視覺通路的系統上移，而當手術切除腫瘤、放療及炎癥自行消退后，蝶鞍變得空虛，疤痕組織收縮，從而使鞍膈向下移位、視覺通路系統疝入蝶鞍，最終導致了視覺障礙。對于視交叉與橫膈膜或鞍膈壁的瘢痕形成這一假說，有學者認為不僅需要墊高向下疝出的視覺通路系統，還需要將形成的瘢痕進行切開減少牽拉才能讓患者視覺障礙得到一定程度的改善^［20］。

2.6.3 IIH 以往文獻報道，IIH患者的視神經角度與正常人存在顯著差異^［21］。進一步研究發現對IIH患者腰穿前后核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的對比發現，視神經角度與CSF壓力相關^［22］。本研究傾向于認為，導致視覺障礙的可能是由于蛛網膜疝入蝶鞍，拖拽視覺通路系統及視交叉下降使之形成一定的角度，進而導致了視覺障礙。通過對以往診治患者的病歷資料（鞍區磁共振與視覺障礙）進行回顧性分析，本研究認為視交叉的角度與視覺損害的程度存在正相關關系，亟待進行下一步的論證。

3 輔助檢查

3.1 MRI MRI是目前診斷ESS的最可靠的檢查手段，通常作為首選的影像學檢查。ESS的典型MRI表現為：（1）蝶鞍體積正?；蛟龃?，鞍底下陷，下陷深度超過8 mm；（2）蝶鞍內充滿CSF信號；（3）垂體受壓變扁，高度＜3 mm并緊貼于鞍底，垂體上緣凹陷伴矢狀面呈新月形，冠狀面垂體柄與受壓的垂體形成船錨征；（4）MRI平掃及增強掃描垂體內信號均無異常；（5）垂體柄居中或后移；（6）垂體與視神經的距離延長。

3.2 垂體軸激素 ESS可能伴發不同程度的垂體功能減退，這是由于垂體被疝出的蛛網膜下腔壓縮變扁所致^［17］。通常在早晨8點抽取靜脈血進行檢測，包括血漿皮質醇、ACTH、促甲狀腺激素、三碘甲狀腺原氨酸、甲狀腺素、游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素、尿促卵泡素、黃體生成素、孕酮、睪酮、雌二醇、催乳素、生長激素。

3.3 視力檢查及靜態自動視野測量（static automated perimetry，SAP）" 在臨床醫生對患者確診ESS后，無論其主訴有無視覺障礙均需要評估視力視野，以便評估患者的病情及判斷有無手術指征。部分患者會有某種類型的視覺障礙，包括視力下降、盲點擴大、四角視野、偏視或隧道視野^［1］。在術后第7天及隨訪過程中需要定期檢查，以便評定手術效果及發現術后復發的證據。

3.4 視覺誘發電位（visual evoked potential，VEP） SAP具有一定的主觀性，并且相對需要患者配合度高，而VEP可以作為評估患者視覺障礙的客觀輔助檢查，消除了SAP的主觀性和患者配合的因素。術前VEP、視力和SAP測試之間有顯著相關性^［23］。當存在視神經周圍占位性病變時，VEP通常顯示為潛伏期延長，反應幅度降低。

4 治療方法

4.1 保守治療 對于癥狀較輕并且手術意愿不強烈的患者，患者可以長期監測并管理各項指標，所有患者必須經過多學科專家綜合評估，對患者的視力視野、神經內分泌功能進行長程管理，實時跟蹤隨訪結果，如有突然變化或者持續惡化，就應該建議患者實施手術干預。目前，對于保守治療和手術治療，沒有太多前瞻性證據來證明兩種治療方式孰優孰劣。無論采取何種治療方式獲得了最終的緩解，都應該終身隨訪。

4.2 手術指征 手術指征應結合患者的癥狀及鞍區MRI來進行綜合討論并決定是否進行手術干預，尤其對于頑固無法忍受的頭痛、視力視野嚴重損害、經內科治療無法糾正的嚴重激素異常的ESS患者均應考慮手術。

4.3 手術方式 由于引起視覺障礙的原因不同，手術方式也可能不一樣。對于PESS，單純將疝出的視覺系統通過墊填抬高，可能就能解決了視覺受損的癥狀；而對于SESS，硬膜內松解粘連的瘢痕組織和蛛網膜粘連+骨質墊填才能更好地緩解患者的癥狀^［16］。

對于手術方式，Barzaghi等^［16］建議，硬膜內交叉固定術用于治療SESS，而硬膜外方法被建議用于PESS的手術治療。無論是原發性或者是SESS患者，都可以通過經蝶手術去實施。術中打開了鞍底骨質后，使用腦棉片+手術器械去適當分離鞍底硬膜與鞍底骨質的粘連，再使用硬膜補片去覆蓋上方的鞍底硬膜，以避免硬性移植物破壞鞍底硬膜而造成CSF滲漏，然后取合適尺寸的移植物進行墊填，移植物墊填完畢后，將之前取下的患者自身鞍底骨質重新放回，最后使用油紗條填入鼻腔以支撐骨質幫助愈合。

4.4 手術材料 對于術中使用的材料，根據術者的習慣以及實用性各有選擇。墊填的材料有自體脂肪及筋膜、自身髂骨、鈦網等，其中各有優缺點，自身脂肪植入后會產生重吸收，自身髂骨會對患者造成另外的手術切口，鈦網等異物會有感染的風險。也可以選擇同種異體骨進行墊填，其優點在于相對容易獲得，多種尺寸可供選擇，在術后可以通過鞍區計算機斷層掃描（computed tomography，CT）評估術中墊填的長度、高度，并且同種異體骨一般不會產生重吸收。同種異體骨的低感染率減少了患者的術后并發癥及二次手術的風險，其抗吸收性降低了復發率。

4.5 移植物尺寸 對于移植物的填入尺寸，本研究術前查閱患者的MRI，在其MRI上測量術中所需墊填移植物的長度、高度。對于測量方法，在已有的文獻中已有詳細描述，在橫膈膜應有的位置即前后床突間平面連線，此為上線（A），下線（B）為鞍底骨質與鞍背的結合處作與上線相平行的線。移植物高度（H）=AB之間的距離-2～3 mm，移植物長度（L）=雙側頸內動脈內間距-3～4 mm。

5 展 望

ESS引起的癥狀對患者造成嚴重的困擾，目前針對該疾病的治療方法尚有待進一步規范和優化，所以本文重點對ESS的定義、臨床癥狀、發病機制、輔助診斷、治療方法、療效判斷等方面進行了探討。本研究重點關注MRI、垂體軸激素、視力視野、VEP及主觀癥狀對此進行綜合考量，為ESS的發生發展提供更多的客觀依據。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：黃鵬負責完成文獻檢索、閱讀及文章撰寫；朱星全、吳章紅負責給予支持性貢獻；李松、張銀負責校對文章及對文章進行客觀審校。

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基金項目：重慶市自然科學基金面上項目（cstc2019jcyj-msxmX0475）

通信作者：張銀