全身炎癥反應(yīng)相關(guān)指標與腦出血嚴重程度的關(guān)系及其對預后的預測價值

【摘要】 目的 探討外周血白細胞計數(shù)（WBC）、中性粒細胞計數(shù)（ANC）、淋巴細胞計數(shù)（ALC），CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞數(shù)，以及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）與急性腦出血（ICH）患者病情嚴重程度的關(guān)系及其對預后的預測價值。方法選取2020年1月—2021年6月灌云縣人民醫(yī)院神經(jīng)外科收治住院的65例自發(fā)性ICH患者為觀察組，選取27例同期健康體檢者作為對照組。檢測外周血中各類型淋巴細胞數(shù)百分比及血清中相關(guān)炎癥因子（TNF-α、CRP、IL-6、TGF-β1）含量，分析其動態(tài)變化趨勢及其與ICH嚴重程度的相關(guān)性。使用Cox比例風險模型及受試者工作特征（ROC）曲線分析炎癥反應(yīng)相關(guān)指標對ICH患者預后的預測效能。結(jié)果 中型和重型患者WBC、ALC、CD3+T淋巴細胞顯著下降；ICH患者 CRP、TNF-α及IL-6含量升高，TGF-β1含量降低；出血后第1、3、7天患者WBC、ALC、CRP、TNF-α及IL-6含量升高，CD3+、CD4+T淋巴細胞、CD4+/CD8+比值及TGF-β1含量降低；第14天ICH患者WBC、ALC均明顯高于對照組；ICH無好轉(zhuǎn)組患者WBC、ALC、CRP、TNF-α及IL-6含量升高，CD3+、CD4+T淋巴細胞、CD4+/CD8+比值及TGF-β1含量降低；好轉(zhuǎn)組患者WBC、ALC、TNF-α及IL-6含量升高，CD3+、TGF-β1含量降低；CD3+、CD4+、CD8+DCA綜合分析模型的凈收益優(yōu)于其他3個模型；時間依賴的曲線下面積（AUC）分析表明WBC的預測性能最優(yōu)，且WBC、ALC、CRP、TNF-α為預后的危險因素。結(jié)論WBC、ALC、CRP、IL-6及TNF-α在ICH患者中呈明顯升高，且與病情嚴重程度呈正相關(guān)，可作為判定病情嚴重程度的重要指標，且WBC在預測ICH患者預后中更具有重要意義。

【關(guān)鍵詞】 腦出血；全身炎癥反應(yīng)；預測價值

【中圖分類號】 R743" 【文獻標志碼】 B" 【文章編號】 1672-7770（2024）06-0683-07

Relationship between indicators related to systemic inflammatory response and severity of intracerebral hemorrhage and their predictive value for prognosis SUN Song， JIN Xin， GU Jinyu， YIN Ziqian， SUN Liang， YU Zhengquan， WU Jiang. Department of Neurosurgery， Guanyun Peoples Hospital， Lianyungang 222200， China

Corresponding author： WU Jiang

Abstract：" Objective To investigate the relationship of peripheral blood white blood cell count（WBC）， neutrophil count（ANC）， lymphocyte count（ALC）， CD3+， CD4+， CD8+T-lymphocyte counts， as well as tumor necrosis factor-alpha（TNF-alpha）， C-reactive protein（CRP）， interleukin-6（IL-6）， transforming growth factor-beta 1（TGF-β1） and the severity of acute intracerebral hemorrhage（ICH）. To explore their predictive value for prognosis. Methods Sixty-five patients with spontaneous ICH who were admitted to Department of Neurosurgery， Guanyun Peoples Hospital from January 2020 to June 2021 were selected as the observation group， and 27 healthy people who underwent physical examination during the same period were selected as the control group. The percentages of various types of lymphocytes in peripheral blood and the levels of related inflammatory factors（TNF-α， CRP， IL-6， TGF-β1） in serum were detected， and their dynamic change trends and their correlation with the severity of ICH were analyzed. The Cox proportional hazard model and receiver operating characteristic（ROC） curve were used to analyze the predictive performance of inflammatory response-related indicators on the prognosis of patients with ICH. Results WBC， ALC， and CD3+ lymphocytes were significantly decreased in medium and heavy patients compared with the control group. The serum levels of each immune factor in light， medium and severe patients were elevated in CRP， TNF-α， and IL-6， and decreased in TGF-β1， compared with the regular group. In patients on days 1， 3， and 7 after" "hemorrhage， WBC， ALC， CRP， TNF-α， and IL-6 WBC， ALC， CRP， TNF-α and IL-6 were increased， while" CD3+， CD4+ T lymphocytes， CD4+/CD8+ ratio and TGF-β1 were decreased in patients with ICH. On the 14th day， the WBC and ALC levels in patients with ICH were significantly higher than those in the control group. In the group with no improvement in ICH， the WBC， ALC， CRP， TNF-α and IL-6 were increased. CD3+， CD4+ T lymphocytes， while CD4+/CD8+ ratio and TGF-β1 were decreased. The levels of WBC， ALC， TNF-α， and IL-6 increased in patients in the improvement group， while the levels of CD3+and TGF-β1 decreased. The net benefit of the CD3+， CD4+， and CD8+ DCA composite analysis model was better than that of the other three models， and the time-dependent area under curve（AUC） analysis demonstrated that the predictive performance of WBC was optimal， and that WBC， ALC， CRP， and TNF -α as prognostic risk factors. Conclusions WBC， ALC， CRP， IL-6 and TNF-α were significantly elevated in patients with ICH and positively correlated with the severity of the disease， which can be used as an essential indicator for determining the severity of the disease. WBC is more important in predicting the prognosis of patients with ICH.

Key words： intracerebral hemorrhage; systemic inflammatory response; predictive value

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）作為臨床最常見的腦血管相關(guān)疾病之一，其發(fā)病率及死亡率均居高不下，有研究發(fā)現(xiàn)，ICH急性期病死率超過1/3^［13］。目前，手術(shù)治療是唯一被證實對威脅生命的ICH可行的治療方法。然而，由于ICH發(fā)病機制尚未完全闡明，其防治重點仍在于原發(fā)疾病的控制和二次出血的預防^［45］。炎癥是腦組織對刺激的正常反應(yīng)，在腦組織炎癥反應(yīng)過程中，最常見的是小膠質(zhì)細胞的活化和白細胞浸潤。血腫成分中的血漿凝固酶和新生兒紅細胞裂解的蛋白質(zhì)和鐵等物質(zhì)會引發(fā)氧化應(yīng)激、興奮細胞毒性反應(yīng)，以及因炎癥因子刺激而引起的繼發(fā)性損害。引起繼發(fā)性神經(jīng)損傷的機制較為復雜，主要包括腦內(nèi)血腫擴大導致的占位效應(yīng)、血腫周圍腦水腫形成、代謝功能障礙以及局部腦血流量改變等^［68］。ICH后及時進行手術(shù)清除血腫，可有效緩解血腫引發(fā)的缺氧、水腫，并減輕因血腫內(nèi)代謝產(chǎn)物積聚所致的繼發(fā)性腦損傷進展^［9］。由于炎癥因子廣泛存在于ICH后腦損傷和腦功能恢復的整個過程中，并且在其中發(fā)揮重要作用，因此，如何緩解ICH后的炎性反應(yīng)，是神經(jīng)科醫(yī)生關(guān)注的重點。

目前，關(guān)于出血性腦卒中相關(guān)分子免疫學方面的研究已經(jīng)受到了學者們的廣泛關(guān)注，而其主要是對于出血性腦血管病動物模型的研究，對出血性腦卒中患者分子免疫學相關(guān)的臨床研究成果相對較少，而對ICH后血腫周圍組織繼發(fā)性腦損傷及其免疫學反應(yīng)的機制及其對預后的相關(guān)性尚未有深入研究。本研究回顧性分析2020年1月—2021年6月灌云縣人民醫(yī)院神經(jīng)外科收治住院的65例24 h內(nèi)急性ICH患者，通過對ICH患者外周血WBC、ANC、ALC、淋巴細胞亞群、TNF-α、CRP、IL-6及TGF-β1水平的觀察，探討其與病情之間的關(guān)系。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入65例急性ICH患者為觀察組，其中男39例，女26例；年齡41～79歲，平均年齡（57±6.33）歲；高血壓占66.15%，糖尿病占23.08%，高脂血癥占36.67%，吸煙占41.54%。另選擇27例同期來院醫(yī)療體檢且結(jié)果健康者為對照組，其中男16例，女11例；年齡35～79歲，平均年齡（56±5.57）歲；高血壓占40.74%，糖尿病占18.52%，高脂血癥占18.52%，吸煙占40.74%。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）患者均為首次發(fā)病，且發(fā)病24 h內(nèi)入院；（3）患者病歷資料完整齊全，且患者或其家屬知情并同意參與此項研究。排除標準：（1）發(fā)病年齡小于 18 歲；（2）發(fā)病后入院時間超過 24" h，或在外院已接受系統(tǒng)治療后轉(zhuǎn)入者；（3）因出血量過大，保守治療無效而接受外科手術(shù)治療的患者；（4）因創(chuàng)傷、腦血管畸形、動脈瘤破裂等原因引起出血且伴有凝血功能障礙者；（5）同時合并重度心肌、肝、腎功能不全，惡性腫瘤，重度慢性糖尿病或高血脂者；（6）有既往腦缺血性疾病病史；（7）近 2 周內(nèi)患有傳染病，或首次入院后合并傳染病；（8）近期有手術(shù)或外傷史；（9）臨床資料或臨床標本缺失；（10）未按療程接受系統(tǒng)治療而自動出院的患者。入院時按照出血量進行分組，輕度血腫為出血量≤20 mL，中度血腫為20 mL＜出血量≤40 mL，重度血腫為出血量＞40 mL。入院時病情程度分組根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）進行評分，分為輕型（1～15分）、中型（16～30分）和重型（31～42分）^［6］。

1.2 資料收集

1.2.1 基本資料 年齡、性別等一般情況，入院時NIHSS評分、出院時NIHSS評分，高血壓、糖尿病、高脂血癥等既往史以及吸煙、是否過量飲酒等個人史。

1.2.2 樣本采集與處理 觀察組（第1、3、7及14天）和對照組，早晨空腹抽取靜脈血共5 mL，2 000 rpm離心10 min，并取上清液于-80 ℃冰箱中保存待檢。

外周血中淋巴細胞及其亞群測定包括外周血白細胞計數(shù)（white blood cell count，WBC）、中性粒細胞計數(shù)（absolute neutrophil count，ANC）及淋巴細胞計數(shù)（absolute lymphocyte count，ALC），同時應(yīng)用流式細胞術(shù)，根據(jù)淋巴細胞表面表達的特異性抗原，采用特異性淋巴細胞表面抗體對標本進行標記，以確定CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞計數(shù)及 T 淋巴細胞亞群的比例。

血清中各免疫因子測定采用 ELISA 法。首先使用二辛可寧酸法測定試劑盒測量血清樣本蛋白濃度，并將其調(diào)整為 1 mg/mL，然后應(yīng)用 ELISA 試劑盒定量檢測血清中腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、C-反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、白介素-6（interleukin 6，IL-6）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）的濃度，最后根據(jù)標準曲線確定相應(yīng)因子水平。

1.2.3 影像學資料的采集 分別于入院時、發(fā)病后3 d、發(fā)病后7 d及發(fā)病后14 d行頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）檢查，記錄血腫位置、血腫體積。采用多田公式計算出血量 ，T=（A×B×C）×π/6，其中A為血腫最大層面最大直徑，B為血腫最大層面與A垂直的直徑，C為血腫出現(xiàn)的層數(shù)^［10］。

1.3 統(tǒng)計學分析 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計應(yīng)用軟件完成。根據(jù)入院時和出院時NIHSS評分差值評估臨床轉(zhuǎn)歸，將差值為正的患者劃分為好轉(zhuǎn)組，將差值為負的患者劃分為無好轉(zhuǎn)組，將死亡患者劃分為惡化組。計量資料以均數(shù)±標準差（x-±s）表示，采用Kolmogorov-Smirnov檢驗進行正態(tài)性檢驗，Levene檢驗進行方差齊性檢驗，對于符合要求的數(shù)據(jù)分別采用獨立樣本t檢驗或者Kruskal-Wallis檢驗，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料采用頻數(shù)（百分比）表示。運用Cox比例風險模型對相關(guān)變量進行單因素和多因素分析，計算具有統(tǒng)計學意義的各變量的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under curve，AUC）及相關(guān)統(tǒng)計指標，并繪制 ROC 曲線和決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）以評估預測效果。本研究數(shù)據(jù)可視化均采用R（4.2.1）軟件進行繪制，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料對比 本研究將患者的基本資料包括年齡、性別、入院時ICH量、入院時病程程度、高血壓、糖尿病及高脂血癥等進行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，兩組性別及年齡統(tǒng)計學無差異（P＞0.05），見表1。入院時，每位患者均在發(fā)病12 h內(nèi)行基線頭顱CT檢查出血量，輕度血腫組共28例，其中男17例，女11例，平均年齡（60.21±7.45）歲；中度血腫組共23例，其中男14例，女9例，平均年齡（55.17±8.78）歲；重度血腫組共14例，其中男8例，女6例，平均年齡（57.07±10.10）歲。入院時每位患者采用NIHSS評分評估神經(jīng)功能缺損程度，輕型組共28例，其中男17例，女11例，平均年齡（60.21±7.45）歲；中型組共25例，其中男16例，女9例，平均年齡（53.55±7.32）歲；重型組共12例，其中男6例，女6例，平均年齡（57.89±9.71歲）歲（表2）。65例患者中，死亡18例，平均生存時間4.4個月；失訪5例，末次隨訪時皆為生存狀態(tài)。

病史及危險因素分析顯示，ICH后水腫患者有高血壓病史者43例（66.15%），高脂血癥病史者21例（36.67%），均高于對照組健康人群，且統(tǒng)計學分析比較有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.2 不同病情嚴重程度患者外周血炎癥細胞及淋巴細胞含量之間的關(guān)系分析 不同病情嚴重程度患者外周血中淋巴細胞及其亞群含量與正常對照組之間存在差異，其中輕型患者與對照組比較，WBC、ANC、ALC、CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞及CD4+/CD8+比值分析無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；中型和重型患者與對照組比較，以上指標差異均有顯著性（P＜0.05），見圖1。

2.3 不同病情嚴重程度患者血清各炎癥因子含量之間的關(guān)系分析 不同病情嚴重程度患者血清中各免疫因子的含量與正常對照組之間存在差異，CRP、TNF-α及IL-6含量升高，TGF-β1含量降低，其中，輕型組、中型組和重型組患者血清中各免疫因子的含量與正常組比較，差異有顯著性（P＜0.001），見圖2。

2.4 ICH患者14 d內(nèi)血清炎癥細胞、淋巴細胞及炎癥因子水平的動態(tài)變化 隨著病程發(fā)展，ICH患者腦內(nèi)血腫逐漸液化、吸收，伴血腫腔周圍水腫（圖3）。出血后第1、3、7天患者WBC、ALC、CRP、TNF-α及IL-6含量升高，CD3+、CD4+T淋巴細胞、CD4+/CD8+比值及TGF-β1含量降低，與正常對照組比較，差異有顯著性（Plt;0.05）。第14天ICH患者WBC、ALC均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見圖4。

2.5 不同轉(zhuǎn)歸ICH患者血清炎癥細胞、淋巴細胞及炎癥因子水平變化 ICH無好轉(zhuǎn)組患者WBC、ALC、CRP、TNF-α及IL-6含量升高，CD3+、CD4+T淋巴細胞、CD4+/CD8+比值及TGF-β1含量降低，與正常對照組比較，差異有顯著性（Plt;0.05）。好轉(zhuǎn)組患者WBC、ALC、TNF-α及IL-6含量升高，CD3+、TGF-β1含量降低，差異有顯著性（Plt;0.05）。無好轉(zhuǎn)組與好轉(zhuǎn)組之間各指標均有統(tǒng)計學差異（Plt;0.05）。這些指標在無好轉(zhuǎn)組和好轉(zhuǎn)組之間存在顯著差異，表明血清免疫因子表達與ICH后患者預后有明顯相關(guān)性，見圖5。

2.6 血清各炎癥因子與ICH患者預后的關(guān)系 Cox單因素分析發(fā)現(xiàn)，血腫體積、NIHSS評分、WBC、ANC、ALC、CD3+、CD4+、CD8+、CRP、TNF-α、IL-6與患者的總體生存情況顯著相關(guān)（Plt;0.05），見圖6A。Cox多因素分析結(jié)果顯示，WBC［風險比（hazard ratio，HR）=1.149，95%置信區(qū)間（95% confidence interval，95%CI）=1.041～1.550，Plt;0.01］，ANC（HR=0.364，95%CI=0.212～0.626，Plt;0.001），ALC（HR=2.007，95%CI=1.118～3.604，Plt;0.05），CD3+（HR=0.036，95%CI=0.003～0.395，Plt;0.01），CD4+（HR=0.378，95%CI=0.339～1.696，Plt;0.05），CD8+（HR=0.236，95%CI=0.057～0.971，Plt;0.05），CRP（HR=1.125，95%CI=1.008～1.257，Plt;0.05），TNF-α（HR=6.588，95%CI=1.006～43.167，Plt;0.05）。其中WBC、ALC、CRP、TNF-α為危險因素， ANC、CD3+、CD4+、CD8+為總體生存的保護性因素（圖6B）。

使用時間依賴ROC曲線評價炎癥相關(guān)指標對ICH患者3個月短期生存率的預測能力。各炎癥指標的AUC如下，WBC=0.918，ANC=0.420，ALC=0.826，CRP=0.667，TNF-α=0.660（圖7A）。本研究使用DCA曲線評價各淋巴細胞亞群的臨床效用，其中CD3+、CD4+、CD8+綜合分析模型的凈收益優(yōu)于其他3個模型（圖7B）。此外，本研究還對患者2年內(nèi)的生存情況進行了評估，結(jié)果表明WBC的預測性能最優(yōu)，且WBC、ALC、CRP、TNF-α為預后的危險因素（AUCgt;0.5），見圖7C。

3 討 論

ICH是神經(jīng)科最常見病的急性危重癥病變，臨床上的處理原則為在急性期阻止病灶周圍腎上腺炎癥帶的逐步擴張，停止局部缺血低氧微環(huán)境的進一步發(fā)展，減少免疫炎癥失衡對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的再破壞。目前ICH缺少有效的治療手段，藥物和手術(shù)治療的效果不佳，支持療法和預防并發(fā)癥是臨床治療中最常采取的方式。急性階段的ICH患者要及時開展頭顱影像學檢查，以區(qū)別梗死與大出血^［1112］。ICH所造成的損害首先是由于大腦血腫導致的擠壓和擴張，然后引起腦水腫及周圍神經(jīng)組織的壞死。

有研究已揭示神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫學之間的緊密聯(lián)系，這些相互作用主要通過神經(jīng)與免疫系統(tǒng)中共享的生化信號分子和受體完成，相關(guān)研究為進一步理解ICH的發(fā)病機制提供了理論基礎(chǔ)^［13］。ICH可觸發(fā)一系列病態(tài)生理改變，包括對免疫功能的影響，但其機理還需進一步探究^［14］。T淋巴細胞，特別是其CD4+和CD8+亞群，在細胞免疫中起主要作用^［1517］。特定情況下，它們會進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引發(fā)病變發(fā)展。有研究發(fā)現(xiàn)，ICH患者的T淋巴細胞亞群動態(tài)變化，表明機體的細胞免疫功能下降^［1819］。本研究結(jié)果證實，ICH后免疫功能下降，與既往研究結(jié)果一致^［19］，即患者的T淋巴細胞免疫功能顯著降低，并與出血量密切相關(guān)。此外，中重型患者的T淋巴細胞免疫功能下降也顯著（P＜0.05），而輕型患者與對照組無顯著差異（Pgt;0.05）。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了密切監(jiān)測T淋巴細胞亞群變化、及時評估ICH嚴重程度和采取相應(yīng)處理的重要性，從而為改善患者預后提供依據(jù)，以實現(xiàn)更好的治療效果。

本研究結(jié)果顯示，ICH后患者血清中CRP、TNF-α和IL-6表達上調(diào)，而TGF-β1表達下調(diào)。CRP是急性期反應(yīng)蛋白，其水平升高提示炎癥反應(yīng)加劇，從而反映病情變化^［20］。TNF-α可引起腦水腫，參與ICH的發(fā)生發(fā)展過程，其水平升高提示預后不良^［2122］。IL-6促進炎癥級聯(lián)反應(yīng)，高濃度IL-6可加重腦水腫和神經(jīng)元破壞^［2324］。TGF-β1具有抗炎抗凋亡作用，可保護早期神經(jīng)元^［2526］。因此，監(jiān)測這些炎癥因子的變化有助于深入了解ICH患者的病情進展和預后情況。本研究結(jié)果顯示，隨著出血量增加和病情加重，CRP、TNF-α和IL-6表達水平升高，TGF-β1表達下降，差異具有統(tǒng)計學意義，這表明免疫功能失衡參與了ICH繼發(fā)性腦損傷。監(jiān)測血清免疫指標的變化可評估病情進展，指導早期干預。動態(tài)監(jiān)測還發(fā)現(xiàn)，1～3 d免疫指標達峰值，14 d仍高于正常，這提示需要重視免疫炎癥的長期作用。總體而言，本研究提示ICH后繼發(fā)性腦損傷與免疫功能失調(diào)密切相關(guān)，為后續(xù)研究提供了新的視角。此外，本研究對ICH患者預后情況進行分析，結(jié)果表明WBC、ALC、CRP、TNF-α作為預后的危險因素，與病情嚴重程度呈顯著正相關(guān)，其中WBC作為ICH患者預后的預測指標，性能最佳；而淋巴細胞亞群作為保護性因素，將其進行綜合分析有助于預測患者的預后結(jié)局。

本研究中，由于不同部位ICH人數(shù)有限，對于不同出血部位與免疫因子指標的相關(guān)性未進行統(tǒng)計學分析，且大腦皮層對免疫功能的調(diào)節(jié)是否存在著分區(qū)管理還有待于更多的研究證實。神經(jīng)和免疫學的相互關(guān)系很復雜，中樞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的特異免疫學監(jiān)測組織和全身免疫學的相互動態(tài)交換，都具有調(diào)控周圍免疫細胞活性和腦內(nèi)轉(zhuǎn)移的重要功能，是腦卒中后免疫性炎癥的關(guān)鍵組織和主要功能基礎(chǔ)。目前，ICH與細胞免疫的關(guān)系還存在很多未知問題有待解決；進一步深入該領(lǐng)域的研究，對ICH的防治及其預后有重要的指導意義。

綜上所述，WBC、ALC、CRP、IL-6及TNF-α在ICH患者中呈明顯升高，與病情嚴重程度呈正相關(guān)，可作為判定病情嚴重程度的重要指標，且WBC在預測ICH患者預后中更具有重要意義；而CD3+T淋巴細胞、CD4+T淋巴細胞、CD4+/CD8+比值及TGF-β1含量降低與ICH患者病情無好轉(zhuǎn)相關(guān)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：孫嵩負責研究設(shè)計、標本收集、文章初稿撰寫和文章修改；金鑫負責標本處理和實驗操作；顧靖宇負責輔助文章修改；尹子乾負責數(shù)據(jù)分析和可視化；孫亮負責整體研究把控；虞正權(quán)負責技術(shù)支持和實驗指導；吳江負責材料資金支持和文章審核。

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基金項目：江蘇省科技計劃專項資金資助項目（BE2023712）；蘇州市衛(wèi)生健康委員會醫(yī)療衛(wèi)生科技創(chuàng)新基金資助項目（SKY2022002）

通信作者：吳江