抗炎因子白細胞介素-38在慢性肝病中的研究進展

[摘要]白細胞介素-38是一種重要的抗炎因子，在肝臟中特異性表達。研究表明，白細胞介素-38在多種慢性肝病的發生發展過程中發揮調控作用。本文回顧白細胞介素-38在肝臟中的表達及其對炎癥反應的調控作用，探討白細胞介素-38在肝細胞損傷、肝纖維化中的作用及其與慢性肝病進展的相關性。

[關鍵詞]白細胞介素-38；慢性肝??；抗炎因子；肝細胞損傷；肝纖維化

[中圖分類號]R575[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.32.025

白細胞介素（interleukin，IL）-38于2001年被首次發現，作為IL-1家族成員，其生物學功能逐漸受到學者關注[1-2]。根據N端前片段的長度，可將IL-1家族分為3個亞家族：IL-1亞家族[IL-1α、IL-1β、IL-33和白細胞介素-1受體拮抗劑（interleukin-1receptorantagonist，IL-1Ra）]、IL-18亞家族（IL-18和IL-37）和IL-36亞家族[IL-36α、IL-36β、IL-36γ、白細胞介素-36受體拮抗劑（interleukin-1receptorantagonist，IL-36Ra）和IL-38]。其中，IL-1α、IL-1β、IL-33、IL-18、IL-36α、IL-36β和IL-36γ等為促炎因子，而IL-1Ra、IL-36Ra、IL-37和IL-38則表現出抗炎活性。

IL-38主要表達于免疫相關器官中，而其在無顯著免疫功能組織中的表達水平較低。在健康個體中，IL-38主要由上皮細胞、單核細胞、巨噬細胞及其他免疫細胞合成和分泌。與其他IL-1家族成員類似，IL-38的前體需要進行N端裂解后才能夠發揮其生物活性。測序分析顯示，IL-38蛋白與IL-36Ra和IL-1Ra的同源性分別為43%和41%[3-4]。IL-38通過與白細胞介素-36受體（interleukin-36receptor，IL-36R）和白細胞介素-1受體1（interleukin-1receptor1，IL-1R1）結合，阻斷下游炎癥信號通路，抑制促炎性細胞因子和趨化因子的產生，從而減輕宿主的炎癥反應，表現出抗炎特性[5]。因此，IL-38被視為一種重要的抗炎因子。炎癥反應在疾病的病理生理過程中扮演關鍵角色，而IL-38在多種系統性疾病，特別是炎癥性疾病中發揮保護作用[6-8]。盡管如此，對于IL-38在慢性肝病中的表達、功能及其與慢性肝病進展的關系，仍缺乏系統性研究與總結。本文通過檢索和分析現有相關文獻，全面探討IL-38在慢性肝病中的潛在作用機制，并探討其在慢性肝病預防與治療中的應用前景。

1IL-38的受體和信號傳導

IL-1家族包括7種具有激動活性的配體，分別是IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β、IL-36γ；3種受體拮抗劑：IL-1Ra、IL-36Ra、IL-38；另有一種抗炎細胞因子IL-37[9]。IL-1家族成員通過與主要受體結合，形成三聚體復合體啟動相關信號傳導。IL-38通過與多種受體結合，包括IL-1R1、IL-36R（IL-1受體6、IL-1受體樣2）和白細胞介素-1受體輔助蛋白樣1（interleukin-1-receptoraccessoryprotein-like1，IL-1RAPL1）（IL-1受體9），抑制激動型配體的結合及后續信號傳導。

IL-1R1在先天免疫反應中發揮關鍵作用。IL-1R1與炎癥細胞因子結合，會觸發促炎反應。IL-38通過干擾白細胞介素-1受體輔助蛋白（interleukin-1receptoraccessoryprotein，IL-1RAcP）與IL-1R1和IL-36R的結合，阻止髓樣分化因子88接頭蛋白的招募，從而影響核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶信號通路活性。IL-1Ra具有類似功能，其通過干擾IL-1RAcP與IL-1R1的結合影響IL-1R1信號傳導。

IL-36Ra與IL-1Ra有相似之處，其可通過吸引特定的抑制性IL-1受體阻斷IL-36R信號傳導。IL-38、IL-1Ra和IL-36Ra在結構上具有相似性，推測IL-38在功能上可能與這兩類細胞因子相似。因此，IL-38有可能會吸引抑制性的IL-1受體抑制IL-36R的信號傳導。然而，目前尚無關于IL-38是否具有招募單免疫球蛋白白細胞介素-1受體相關分子能力的相關報道。研究表明，相較于IL-36Ra和IL-1R1，IL-38與IL-36R的親和性更強[10]。IL-1RAPL1也是IL-38的受體類型之一。IL-1RAPL1與小腦生長、智力發育障礙及認知功能不足密切相關[11-12]。由凋亡細胞分泌的IL-38與IL-1RAPL1具有高度親和性，其可通過阻斷IL-1RAPL1信號通路抑制炎癥巨噬細胞和輔助性T細胞17的激活[13]。因此，IL-38通過與關鍵受體IL-1R1、IL-36R和IL-1RAPL1結合發揮抗炎作用，其中IL-36R的結合能力最為出色。

IL-38與IL-36Ra在結構上具有高度相似性，其可與IL-36R結合，下調NF-κB等信號通路活性，并發揮生物學功能[14-15]。IL-38與IL-1Ra在結構上也存在同源性，提示IL-38可能通過抑制IL-1的信號傳導發揮作用。IL-38可與IL-1RAPL1結合，抑制c-Jun氨基端激酶的磷酸化及激活蛋白1的激活，進一步減少巨噬細胞中細胞因子的生成[13]。

2IL-38在慢性肝病中的作用

2.1藥物性肝炎

Yuan等[16]研究發現，IL-38通過下調促炎性細胞因子的水平、降低血清天冬氨酸轉氨酶（aspartateaminotransferase，AST）和丙氨酸轉氨酶（alanineaminotransferase，ALT）水平，減輕肝臟的炎癥反應。在小鼠模型中，重組IL-38對刀豆蛋白誘導的肝細胞損傷具有一定的保護作用。上述結果提示，IL-38在調節肝臟炎癥和保護肝細胞方面具有潛在應用價值。

2.2自身免疫性肝炎

隨著肝細胞炎癥分級的升高和肝血管病變的加重，在采用肝細胞特異性脂蛋白聯合弗氏完全佐劑腹腔注射法建立的自身免疫性肝炎大鼠模型中，血清中的IL-38水平逐漸降低，而β2糖蛋白Ⅰ水平則相應升高，表明IL-38和β2糖蛋白Ⅰ之間的平衡與自身免疫性肝炎的發病機制密切相關[17]。

2.3非酒精性脂肪性肝病

研究顯示，非酒精性脂肪性肝病患者的血清IL-38水平顯著高于同期體檢的健康人群；輕度和中度脂肪肝組患者的血清IL-38水平比較差異無統計學意義，但重度脂肪肝組患者血清IL-38水平顯著升高；IL-38與肝損傷指標（如ALT和v-谷氨酰轉肽酶）及炎癥因子IL-6之間存在正相關性；此外，IL-38水平還與空腹血糖、胰島素、C肽和體質量指數等代謝指標顯著相關[18]。另有研究發現，高脂血癥患者的血清IL-38水平與他汀類降脂藥物的療效有關[19]。研究表明，IL-38的表達水平與2型糖尿病及胰島素抵抗之間存在顯著相關性[20]。IL-38的過表達可抑制促炎因子IL-36的產生，從而減少糖尿病的發生[21]。IL-38通過提高GATA結合蛋白-3的活性，在脂肪組織的分化過程中起抑制作用，并可減少脂肪細胞炎癥因子的產生[22]。IL-38可通過AMP活化的蛋白質激酶途徑促進脂肪酸氧化，減輕肝臟內脂肪的異常蓄積[23]。綜上，IL-38可能成為治療肥胖及肥胖相關胰島素抵抗的有效工具。由于肥胖和胰島素抵抗與非酒精性脂肪性肝病的發生發展密切相關，IL-38在代謝相關性疾病的發生發展中可能發揮保護作用，也進一步提示IL-38成為治療肥胖和非酒精性脂肪性肝病的潛在新靶點的可能性。

2.4慢性病毒性肝炎

Wang等[24]通過臨床研究揭示，慢性病毒性肝炎患者的血清IL-38水平在抗病毒治療前顯著升高，其水平與血清AST水平呈正相關；在接受抗病毒核苷類似物替比夫定治療12周后，慢性病毒性肝炎患者的血清IL-38水平顯著下降，恢復至健康對照組水平，提示IL-38可作為反映肝臟損傷嚴重程度的指標。治療前血清IL-38高水平表達的患者在抗病毒治療后更有可能獲得病毒學免疫應答，進一步說明IL-38水平與抗病毒治療免疫應答存在密切關聯，IL-38可能是預測抗病毒療效的潛在生物標志物。抗病毒治療過程中，慢性病毒性肝炎患者的血清IL-38水平還與血清IL-6和IL-12的表達水平呈正相關[25]。Fazeli等[26]研究發現，健康個體的IL-38水平明顯高于接受治療的慢性丙型病毒性肝炎患者，且IL-38水平較高的慢性丙型肝炎患者的肝臟損傷程度較輕。這些數據表明，IL-38作為炎癥抑制因子在病毒感染與宿主免疫系統之間發揮重要調節作用。

2.5肝癌

在一項動物實驗中，研究人員發現使用IL-38中和抗體能夠顯著抑制小鼠體內肝癌細胞的生長，伴隨肝癌組織中促調之因子Bax/B細胞淋巴瘤-2表達水平的上調，這一現象提示IL-38可能通過調節腫瘤相關巨噬細胞極化而發揮作用[27]。然而這也提示其存在的潛在矛盾：在肝癌免疫微環境中，較高水平的IL-38可能具有促進腫瘤細胞生長的作用。

3小結與展望

IL-38作為IL-1家族的新成員，表現出調控炎癥的潛力，尤其在慢性肝病中。IL-38通過調節肝臟免疫微環境，影響炎癥因子的釋放，減輕肝細胞損傷。外源性補充或基因轉導IL-38可有效抑制肝臟炎癥反應，成為慢性肝病治療的新靶點。然而，IL-38在不同類型肝病中的作用機制復雜。IL-38的生物學功能、穩定性及給藥方式等問題仍需深入探索。同時，臨床缺乏IL-38在肝臟疾病中的表現及無創診斷方法的動態評估限制了其應用。未來對IL-38作用機制的深入研究將有助于推動更有效的治療策略的研發，進一步改善慢性肝病患者的預后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–08–06）

（修回日期：2024–10–21）