自身免疫性膠質纖維酸性蛋白星形細胞病1例

[摘要]自身免疫性膠質纖維酸性蛋白星形細胞病（autoimmuneglialfibrillaryacidicproteinastrocytopathy，GFAP-A）是一種較為罕見的自身免疫介導的新型中樞神經系統疾病，以腦膜、腦、脊髓和視神經受累為主。腦脊液中膠質纖維酸性蛋白抗體對診斷該病具有特異性價值。本文報道1例以腦脊液蛋白水平顯著上升為特征的病例GFAP-A，并結合相關文獻復習，為提升臨床對該病診斷的精準性作參考。

[關鍵詞]自身免疫性；膠質纖維酸性蛋白；腦脊液蛋白；免疫治療

[中圖分類號]R741[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.32.031

自身免疫性膠質纖維酸性蛋白星形細胞病（autoimmuneglialfibrillaryacidicproteinastrocytopathy，GFAP-A）是一種罕見的中樞神經系統自身免疫炎癥性疾病，自2016年被首次報道以來[1]，逐漸被廣泛關注。該病具體發病原因及機制尚不完全明確，可能與腫瘤或感染有關[2]。腦脊液膠質纖維酸性蛋白（glialfibrillaryacidicprotein，GFAP）抗體是診斷該病最具敏感度和特異性的生物標志物[3]。

1病例資料

患者，男，70歲，因“間斷發熱1周，意識障礙2d”于2024年5月13日收住華北理工大學附屬醫院。患者1周前無明顯誘因出現發熱，體溫最高40.0℃，無畏寒、寒戰，無意識障礙。2024年5月6日就診于社區醫院，胸部CT檢查示右肺上葉炎癥，肺炎支原體抗體弱陽性，考慮肺炎支原體肺炎，給予抗感染治療。患者2d前突然出現意識障礙，雙上肢不自主抽搐，反復發熱，伴喘息、小便失禁。顱腦CT未見明顯異常。既往史：高血壓病史20余年，規律口服硝苯地平控釋片（批準文號：國藥準字J20180025，生產單位：BayerAG公司，規格：30mg）30mg/d，血壓控制欠佳。否認藥物及食物過敏史，否認傳染病史及家族遺傳病史。入院查體：體溫38.5℃，脈搏102次/min，呼吸頻率21次/min，血壓170/88mmHg（1mmHg=0.133kPa）。患者口唇無皰疹，心肺腹查體未見異常，四肢未見水腫。神經系統查體：意識模糊，言語混亂，雙側瞳孔等圓，直徑約3mm，對光反射靈敏，伸舌不可查，雙上肢間斷不自主抽搐，四肢肌力不可查，雙側腱反射（+），雙側病理征可疑陽性，頸抵抗陽性。輔助檢查：長程腦電圖檢測示正常腦電圖。入院查血清鈉113.6mmol/L，降鈣素原（procalcitonin，PCT）0.368ng/ml，靜脈血病毒抗體系列柯薩奇B組病毒IgM抗體弱陽性（+）。流行性出血熱抗體、結核分枝桿菌抗體（tuberclebacillusantibody，TBAB）、傳染病4項檢查、男性腫瘤系列均陰性。血清腫瘤標志物檢測陰性。血常規及肝腎功能無明顯異常。胸部CT示兩肺炎性病變。患者持續高熱伴意識障礙，考慮存在中樞神經系統感染，立即行腰椎穿刺，結果顯示：腦脊液外觀淡黃色透明，潘迪試驗陽性，病毒抗體系列及結核抗體均為陰性，未檢出抗酸桿菌，墨汁染色陰性。初步診斷為病毒性腦炎，暫時給予阿昔洛韋（批準文號：國藥準字H20034034，生產單位：容生制藥有限公司，規格：0.25g）0.5g，3次/d抗病毒治療。顱腦核磁示：兩側額葉、顳葉、枕葉、基底節區、丘腦、胼胝體、腦干、左側小腦半球呈多發點、片狀T1WI等信號，T2WI、Flair高信號。兩側側腦室周圍可見對稱性片狀T1WI低信號，T2WI、Flair呈高信號，見圖1。入院第3天，患者發熱較前略緩解，意識轉為淺昏迷狀態。復查腰椎穿刺示細胞總數、白細胞計數及蛋白水平短期內迅速升高。頭顱CT示腦積水，不除外結核性腦膜炎，給予抗結核治療。同時送檢腦脊液中樞神經系統脫髓鞘抗體譜檢查。2024年5月16日檢查結果：血清抗GFAP抗體陽性（效價1：10，CBA方法檢測），腦脊液抗GFAP抗體陽性（效價1：1，CBA方法檢測），其余抗體檢測均陰性，見表1。最終明確診斷為GFAP-A。

治療方案給予甲強龍（批準文號：國藥準字H20133234，生產單位：海思科制藥公司，規格：40mg）1000mg/d，連用3d后劑量減半；聯合人免疫球蛋白（批準文號：國藥準字S10980025，規格：蜀陽藥業有限公司，生產單位：1.25g）0.4g/（kg·d）沖擊治療，連用5d。2024年5月20日復查腰穿，細胞數及蛋白水平均明顯下降，患者癥狀較前改善。查體：嗜睡，呼之睜眼，無發熱、喘息，雙上肢未再抽搐。而后患者家屬由于個人原因要求出院。

2討論

GFAP是成熟星形膠質細胞內高度表達的中間絲蛋白，對維持細胞形態穩定、參與血-腦脊液屏障構成及調節突觸功能至關重要[4-8]。GFAP-A通常急性或亞急性起病，病情發展迅速，且年齡與性別對其無顯著影響。Flangan等[9]研究發現約29%的患者有前驅感染史，臨床表型可表現為腦膜炎、腦炎、脊髓炎或以上炎癥的任意組合形式。常見的臨床表現包括發熱、頭痛、意識障礙、視力障礙、頸抵抗、精神異常、震顫、共濟失調、自主神經功能障礙及癲癇發作等[6]。本例患者病情發展迅速，具有明確的前驅感染史，隨后出現意識障礙、小便障礙、肢體抽搐等表現，癥狀缺乏特異性。頭顱MRI可見雙側腦室周圍對稱性片狀高信號影，腦脊液GFAP抗體檢測呈陽性，同時排除其他類似疾病的可能性。采取激素與免疫球蛋白聯合治療策略后，患者腦脊液細胞數及蛋白水平較前明顯下降。這一系列表現與章殷希等[7]總結的診斷標準高度吻合。治療期間，低鈉血癥是最常見并發癥之一，可能由抗利尿激素分泌失調綜合征引起[8]。本例患者入院時血鈉低于正常水平，接受激素治療后的第3天，癥狀較前明顯改善，血鈉水平逐漸回升，提示血清鈉可能與臨床預后關聯，但需要進一步研究證實。

GFAP-A腦脊液檢查多呈現炎性改變，其中90%的患者出現以淋巴細胞為主的白細胞數增加，這可能與免疫系統活躍性增強有關。同時，蛋白水平輕度升高（嚴重者可>1g/L），葡萄糖通常未見異常[7]。研究表明GFAP抗體檢測是診斷該病的重要依據[1]，血清檢測陽性率為45%，腦脊液檢測陽性率高達94%。腦脊液檢測較血清檢測具有更高的診斷價值[9]。此外，GFAP抗體陽性可能與其他自身免疫性疾病相關抗體重疊[4]，特別是抗N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體和抗水通道蛋白4抗體，可增加診斷的復雜性。本例患者短期內腦脊液蛋白急劇上升現象較罕見，可能與GFAP抗體的特異性作用相關。值得注意的是，在疾病早期，GFAP-A的臨床表現和腦脊液改變與結核性腦膜炎（tuberculousmeningitis，TBM）頗為相似，較難鑒別[10]。兩者均常以頭痛、發熱等非特異性癥狀起病，腦膜刺激征是常見表現。TBM腦脊液也表現出炎癥反應特征，伴淋巴細胞增多和蛋白升高，但糖和氯化物含量均減低[11]。楊華才[12]研究表明TBM的腦脊液壓力、細胞數及蛋白相較于該病顯示出更高的水平。腦脊液腺苷脫氨酶（adenosinedeaminase，ADA）是一種非特異性生物標志物，在TBM中通常會升高。Kimura等[8]研究顯示，大多數GFAP-A患者在發病后首月內可出現腦脊液ADA水平短暫升高，ADA水平超過10IU/L是判斷TBM和非TBM的標準分界值。本例患者曾接受診斷性抗結核治療，但病情未見改善。Kunchok等[4]報道約25%的患者可能合并不同類型的腫瘤，尤其是卵巢畸胎瘤。研究表明66%的腫瘤在神經系統首次出現癥狀后的2年內被發現[13]。因此針對GFAP抗體陽性的患者實施全面的腫瘤篩查尤為關鍵，確保盡早發現腫瘤并采取治療。

影像學方面，GFAP-A通常有腦和脊髓的異常征象，顱腦MRI檢查顯示病灶可廣泛累及大腦白質、基底節、下丘腦、腦干、腦室等多個區域，表現為T1WI低信號、T2WI及Flair高信號，且缺乏顯著占位效應。垂直于腦室的放射狀血管周圍線樣強化被視為該病的高度特異性改變，有研究推斷該現象可能與小靜脈炎有關[4]。脊髓MRI表現為長節段T2高信號病變，伴斑塊狀增強，以頸椎和胸椎脊髓受累為主，且可累及中央灰質。但這些影像學表現并不具備特異性，因此診斷過程中必須充分結合患者的臨床表現及實驗室化驗結果全面分析。

目前，GFAP-A的治療方法缺乏統一標準。急性期治療包括大劑量類固醇激素沖擊、靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換，維持治療包括口服類固醇激素和免疫抑制劑[6，14]。約70%的患者治療效果良好，腦脊液GFAP抗體水平通常較前下降甚至轉陰，但也有部分患者易復發甚至死亡[13]。對復發的患者可加用免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、環磷酰胺等。本例患者對急性期治療反應敏感，腦脊液白細胞計數及蛋白水平較前均明顯下降，但未復查相關抗體。出院時，患者癥狀較前有所好轉。

綜上，GFAP-A無明確診斷標準。目前對該病的研究相對較少，大部分醫生對該病認識不充分。因此對疑似腦膜炎、腦炎或脊髓炎且腦脊液蛋白含量短期內異常升高的患者，應考慮該病的可能性，并及時進行GFAP抗體檢測以明確診斷，避免誤診或漏診的發生。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–07–23）

（修回日期：2024–10–14）