王繼剛：青蒿素人的追求永不止歇

2015年10月5日，瑞典卡羅琳醫學院宣布將諾貝爾生理學或醫學獎授予屠呦呦以及另外兩名科學家，以表彰他們在寄生蟲疾病治療研究方面取得的成就。這是中國科學家，首次因為在中國本土進行的科學研究而獲獎。一時間，屠呦呦、青蒿素、中藥的神奇與奧秘，都被更多人所關注。

也是在這一年，在新加坡麻省理工學院科研中心的王繼剛研究青蒿素作用機理的文章被國際頂級期刊《自然—通訊》（Nature Communications）雜志發表。青蒿素被世界所矚目，也為他繼續研究青蒿素注入了更多信心與勇氣。此后，王繼剛在青蒿素研究領域不斷拓展、延伸，與國內青蒿素研究者們也常常交流互動。2018年，他離開工作多年的新加坡，回國加入屠呦呦團隊。

王繼剛致力于研究青蒿素抗瘧、抗癌機制及其他中藥及天然產物的藥物靶標與作用機理，帶領團隊結合化學生物學、蛋白質組學、代謝組學、分子生物學以及單細胞測序等相關交叉領域的研究方法、圍繞藥物作用靶點及其作用機制展開系統研究。近年來，他以通訊/第一作者發表IF≥10的高水平SCI論文120余篇，先后主持國家中醫藥傳承創新團隊項目、國家自然科學基金的面上項目等國家級、省市級課題10余項；先后獲中國民族醫藥協會科學技術獎、廣西科學技術獎二等獎、第三屆鐘南山青年科技創新獎等獎項……

習近平總書記強調：“深入發掘中醫藥寶庫中的精華，充分發揮中醫藥的獨特優勢，推進中醫藥現代化，推動中醫藥走向世界，切實把中醫藥這一祖先留給我們的寶貴財富繼承好、發展好、利用好，在建設健康中國、實現中國夢的偉大征程中譜寫新的篇章。”

黨的二十屆三中全會《決定》提出，“完善中醫藥傳承創新發展機制”。如今，王繼剛擔任中國中醫科學院中藥研究所青蒿素研究中心副主任，是國家中醫藥傳承創新團隊首席科學家，力求在青蒿素的抗瘧、抗癌機制中取得更多進展。他被譽為新一代青蒿素人，也是繼屠呦呦之后備受矚目的青蒿素研究專家。

能力越強，責任也越大。王繼剛的日程排得滿滿的，科研、講座、著書、寫文章、編審稿件……工作源源不斷地涌來，累嗎？當然累，但他深知，做自己感興趣的事，并且能做出一定的成績，而這項成就能惠及更多人、造福人類。他就覺得一切都是值得的。

因為熱愛，所以堅持

王繼剛小時候喜歡畫畫，而且受過專業訓練——如果按照這條路往前走，他很可能成為個藝術家。他看待事物敏銳，總能直抵本質，有很高的審美與鑒賞力，這些也得益于童年的繪畫經歷。

“我的父母秉持的教育理念就是自由寬松，他們不干涉我的選擇，相信我。”王繼剛說，“上了高中后，我開始對生物感興趣，加上學習成績也不錯，在校期間參加生物學競賽，取得了很好的名次，被保送到了華南理工大學生物學專業”。2000年前后的高考生們，或多或少都受過“21世紀是生物學的世界”這句話的影響，那里還有很多未知領域等待探秘。

本科畢業后，王繼剛考取了南方醫科大學的病理生物學碩士研究生，后到新加坡國立大學攻讀藥理學博士學位。他一向對中草藥的藥理學感興趣，對國內最有名的幾種傳統中藥都進行了深入研究，比如咖喱、雷公藤等等，對每種藥物治療的病癥也如數家珍。青蒿素當然也在他的研究之列。

青蒿素抗瘧和砒霜治療白血病被認為是中國醫藥對現代醫學最重要的兩大貢獻。然而長久以來，前沿的青蒿素機理研究工作成果都是由法國、英國和美國科學家所做出的，而青蒿素在中國的藥用可以追溯到數百上千年前，王繼剛認為，青蒿素研究大有可為。他很幸運，短短幾年間就在青蒿素的機理研究方面有所斬獲，他的研究成果獲得了同行關注。此后，他專注于青蒿素研究，越走越深。

“要走科研這條路首先要有熱愛，沒有熱愛很難堅持，日復一日的重復換來的很可能是挫敗。需要不停地思考、試錯，當意識到步入死胡同時能及時掉轉回來，重新調整。”王繼剛說，做科研需要做冷板凳的準備，以及百折不撓的抗挫力。可能忙忙碌碌很長時間，投入大量的時間和精力，依然顆粒無收。有些很優秀也很努力的科研工作者一輩子也出不來成就，從這個角度來說，科研這條路也是一條名副其實的“窄門”。但是如果有熱愛，能夠享受到這個過程，這條路還是值得走下去。

這么多年來，支撐王繼剛夜以繼日在科學道路上狂奔的，也是熱愛。

解謎青蒿素抗癌機制

半個世紀以來，青蒿素、雙氫青蒿素、復方蒿甲醚、雙氫青蒿素哌喹片……青蒿素和它的衍生物在抗瘧臨床得到廣泛應用，并走出國門，最終影響了世界。歷經半個世紀，青蒿素對全球瘧疾防治功不可沒，但其治療瘧疾的深層機制仍模糊不清。尤其是青蒿素的抗藥性，也是全球抗瘧面臨的最大挑戰。

王繼剛和團隊一直致力于找出青蒿素作用機理，破解其耐藥性，擴大青蒿素類藥物的適應癥。他們經過多方實驗，終于在2019年取得了突破性進展。王繼剛介紹到，團隊采用化學生物學方法，研究血紅素激活青蒿素的過程，發現激活的青蒿素可與瘧原蟲的100多種蛋白以共價鍵結合并使之烷基化，破壞瘧原蟲的諸多生命過程，從而殺死瘧原蟲。血紅素激活的多靶點學說已得到國際抗瘧學界的認同，對揭示青蒿素抗瘧的深層機理、耐藥現象并促進更有效的臨床用藥等意義重大。

在此基礎上，王繼剛團隊又持續深入研究，基于ABPP的光親和標記策略合成了一種具有光親和特性的青蒿素探針，探索了瘧原蟲中青蒿素的潛在靶蛋白（乳酸脫氫酶、磷酸丙糖異構酶、甘油醛-3-磷酸脫氫酶） 和結合模式，發現青蒿素可以通過共價和非共價修飾與瘧原蟲蛋白結合，共同發揮青蒿素的抗瘧作用。同時，他們利用無需對藥物進行結構修飾的生物物理技術-細胞熱轉移分析（CETSA）方法對青蒿素的關鍵抗瘧靶標（延長因子-α、過氧化物蛋白、磷酸乙醇胺甲基轉移酶、乙醇胺激酶）和潛在的作用途徑進行了探究，表明青蒿素可能通過干擾氧化應激、脂質代謝和蛋白合成產生抗瘧作用。利用多組學策略對瘧原蟲Kelch13基因突變導致的青蒿素耐藥進行了深入研究，揭示了青蒿素耐藥發生和瘧原蟲在紅細胞內三個獨特的生活周期（環期、滋養體期、裂殖體期）存在相關性，其中環期作用靶標最少，可能是導致藥物敏感度降低的原因。對青蒿素在不同蟲株中的靶標和階段異質性及其與耐藥機制的關聯進行解析，闡釋了Kelch13突變型惡性瘧原蟲的部分耐藥機制。并發表了多篇具有國際影響力的論文。

除了青蒿素抗瘧研究之外，王繼剛團隊還十分關注青蒿素的抗癌等功效。“青蒿素的抗癌機制與抗瘧機制有異曲同工之處，即相比于正常體細胞，腫瘤細胞中血紅素的合成更加旺盛，從而激活了青蒿素或其衍生物，隨后激活的青蒿素以多靶點方式殺滅腫瘤細胞。”

研究青蒿素的同時，王繼剛也將部分注意力投向其他中草藥。比如，從迷迭香中提取的迭香酸 （RA） 的天然產物，被王繼剛團隊證明對腎臟損傷和功能障礙具有治療作用；從雷公藤中分離出來的活性成分雷公藤內酯醇 （TP），通過激活內皮細胞免疫和破壞成纖維細胞來損壞血管功能。這項研究加強了對TP誘導腎毒性發病機制的理解，并為發現改善TP相關腎毒性的新治療靶點提供寶貴線索……他的研究領域深而廣，致力于將中草藥的藥用機制深入發掘，用以更多的疾病治療。

驅動前行的責任心與毅力

“屠老師從中藥古籍當中篩選出來了上千個中藥方劑來進行抗瘧測試。其中分離出來了380多個中藥單體。最終，在青蒿的提取物當中，屠老師發現了一種有效的抗瘧成分。”2021年，王繼剛在電視節目《生命線》中詳細講過這個故事，屠呦呦發現，以傳統水煎的方式，提取青蒿的有效成分，可能會破壞青蒿中的抗瘧成分，她由此采用了低溫乙醚（冷浸）的方法成功地萃取出了青蒿素。為了驗證青蒿素在人體中的安全性和有效性，屠呦呦和另外兩名研究員以身試藥，經過一周的觀察后，3人均未出現藥物副作用，人體試驗成功了。

為什么要以身試藥？王繼剛曾問過屠呦呦，屠老師的回答也讓王繼剛為之震撼：“我作為一名共產黨員，如果我不出來誰出來呢？”

這也讓王繼剛思考作為一名科研工作者的驅動力與責任心。2021年6月30日，世界衛生組織發布新聞公報稱，我國正式獲得世衛組織消除瘧疾認證。這意味著我國已經徹底消滅了瘧疾這一疾病，但是青蒿素的研究工作并未因此而停止，反而加快了，更為迫切了。因為在非洲等其他地區，還有大量的人死于瘧疾。醫藥研究成果不屬于個人，甚至也不僅僅屬于國家，它屬于全人類。研發一種新藥物，就有可能拯救千千萬萬人。這也是王繼剛孜孜不倦地在科研道路上前行的動力所在。

為此，他可以沒有周末，沒有午休，一天要處理十幾個乃至幾十個電話信息，好幾個項目同時進行。一個事情追趕著另一個事情，他停不下來，也不愿意停下來。對科學研究，他始終葆有著好奇與熱情。“做著自己喜歡的事情，并且碰巧有一些成就，能夠幫助到很多人，這已經很幸運。”他充滿感恩。

他可以忍耐長期出差，從一列高鐵輾轉另一列高鐵，時間掐著分鐘計。隨著在青蒿素研究領域的影響力越來越大，邀請王繼剛做講座和合作的學校、機構越來越多，他感覺時間也越來越不夠用。他盡量拒絕一些對科研本身沒有助力的事情，只想把時間用在刀刃上。

他幾乎沒有什么業余時間，最理想的休息方式是能睡到自然醒，可以多刷幾遍他喜歡的電影，比如《肖申克的救贖》、《指環王》，當激蕩人心的熟悉音樂響起，經典老片中主人公身上所蘊含的力量與美好、對自由的追求、面對挫折再站起來的勇氣都會讓他激動。“每一次看都有不同感受，每一次看都有新的觸動。”王繼剛說。就像他一直在研究的青蒿素，看似普通的小草，仿佛也涵納著整個宇宙的奧秘，等待著他去勘破，去解釋。

責任編輯 華南