肖鵬 探尋靶向藥物背后的“密碼”

馥郁的花香使人愉悅、炫目的強(qiáng)光使人閉眼、黑暗的環(huán)境使人心跳加速……在人體的深處，細(xì)胞的表面，有一類物質(zhì)發(fā)揮著“傳感器”的作用。正因?yàn)樗鼈兊拇嬖冢藗儾拍芨兄绱恕袄_紛多彩”的世界，這類物質(zhì)就是G蛋白偶聯(lián)受體（Gproteincoupledreceptor， GPCR）。

山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)系主任、教授、博士生導(dǎo)師肖鵬的專業(yè)專長(zhǎng)是重要藥物標(biāo)靶受體的功能與藥理學(xué)。近年來，他和研究團(tuán)隊(duì)堅(jiān)持面向國(guó)家重大戰(zhàn)略需求和世界科技前沿，瞄準(zhǔn)新藥研發(fā)瓶頸和臨床需求，聚焦GPCR的基礎(chǔ)研究，連續(xù)在《自然》（Natural）、《科學(xué)》（Science）、《細(xì)胞》（Cell）等國(guó)際高水平期刊發(fā)表研究論文，破解科研瓶頸技術(shù)難題，推動(dòng)創(chuàng)新藥物的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

近日，由中國(guó)青年科技工作者協(xié)會(huì)設(shè)立的第三屆鐘南山青年科技創(chuàng)新獎(jiǎng)評(píng)選結(jié)果正式揭曉，10位來自全國(guó)的醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)領(lǐng)域青年科技工作者獲此殊榮，肖鵬的名字赫然在列。近年來，國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金獲得者、山東省杰出青年基金獲得者、山東省優(yōu)秀青年基金獲得者、“泰山學(xué)者”青年專家……一系列榮譽(yù)稱號(hào)，見證著他在科研道路上的探索、實(shí)踐和收獲。

搞科研是“陰差陽錯(cuò)”

肖鵬1984年2月出生于山東濟(jì)南，父母都在山東大學(xué)工作。父親是山東大學(xué)外語學(xué)院英語教授，母親是山東大學(xué)齊魯醫(yī)院主任藥師。他自小在山東大學(xué)的校園中成長(zhǎng)，這份環(huán)境，賦予了他對(duì)山大深厚的情感。

孩童時(shí)期，當(dāng)被問及未來的夢(mèng)想時(shí)，孩子們的答案往往都是科學(xué)家，肖鵬也不例外。但他坦言，踏上科研之路，更多是機(jī)緣巧合。“我不是老師們喜歡表揚(yáng)的典型好學(xué)生，從小特別調(diào)皮，興趣愛好廣泛，課余時(shí)間喜歡打游戲機(jī)、打乒乓球，經(jīng)常不能按時(shí)交作業(yè)。小學(xué)和中學(xué)期間，父母作為國(guó)家公派訪問學(xué)者，交替出國(guó)，沒有家長(zhǎng)特別監(jiān)督學(xué)習(xí)，我基本處于散養(yǎng)自由成長(zhǎng)狀態(tài)。”這種成長(zhǎng)經(jīng)歷似乎與科學(xué)家的夢(mèng)想在漸行漸遠(yuǎn)。直到高中考入山東省實(shí)驗(yàn)中學(xué)，肖鵬才回歸到學(xué)習(xí)的正規(guī)賽道。這種“陰差陽錯(cuò)”的成長(zhǎng)軌跡，也為他的人生增添了不少色彩。

肖鵬的學(xué)術(shù)之旅始于山東大學(xué)。本科階段他就讀于山東大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，“那時(shí)候，生命科學(xué)被視為21世紀(jì)朝陽學(xué)科，山大生命科學(xué)是眾多學(xué)子趨之若鶩的專業(yè)，所以2002年我高考就選了這個(gè)專業(yè)”。畢業(yè)后，他考取了中美聯(lián)合培養(yǎng)的碩博連讀，在山東大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院及微生物技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和美國(guó)威斯康星大學(xué)麥迪遜分校繼續(xù)深造，2012年獲得了生化與分子生物學(xué)博士學(xué)位。

2012年7月，作為青年師資博士后，肖鵬進(jìn)入山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院（現(xiàn)山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院），成為一名青年教師。剛加入基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，他就在生化與分子生物學(xué)系見到了孫金鵬教授。“孫老師很熱情，跟我聊一些專業(yè)研究方向、思路和職業(yè)構(gòu)想后，就邀請(qǐng)我加入他的團(tuán)隊(duì)，這是我職業(yè)生涯中的重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)。”

肖孫金鵬是山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院副院長(zhǎng)，高等醫(yī)學(xué)研究院常務(wù)副院長(zhǎng)，是新基石基金研究員，國(guó)家自然科學(xué)杰出青年基金、談家楨生命科學(xué)創(chuàng)新獎(jiǎng)獲得者。他曾在美國(guó)杜克大學(xué)，師從諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者、GPCR領(lǐng)域奠基人RobertJLefkowitz教授從事GPCR功能、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、藥理學(xué)及藥物發(fā)現(xiàn)的博士后研究。孫金鵬回國(guó)后，致力于微環(huán)境藥理學(xué)的創(chuàng)新研究工作，聚焦于藥物靶點(diǎn)膜受體的配體發(fā)現(xiàn)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及功能等研究。長(zhǎng)期深耕于膜受體GPCR領(lǐng)域，在創(chuàng)新研究中有極為開闊和極具前瞻性研究思維和卓越的學(xué)術(shù)成就。

2012年，肖鵬正式加入孫金鵬團(tuán)隊(duì)，轉(zhuǎn)向GPCR方面的研究。也是從那時(shí)候開始，肖鵬慢慢從研究比較簡(jiǎn)單的課題，逐漸研究比較深入、有挑戰(zhàn)性的課題。

肖鵬眼中的孫金鵬，具有開闊的國(guó)際視野，緊盯科技前沿、引領(lǐng)團(tuán)隊(duì)不斷創(chuàng)新，治學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，腳踏實(shí)地，以實(shí)驗(yàn)室為家，和團(tuán)隊(duì)一起面對(duì)科研中遇到的難題，不僅能一針見血地指出解決問題的關(guān)鍵，還善于啟迪學(xué)生解決問題的思路。“他積極參加教學(xué)模式的探討，鼓勵(lì)教學(xué)創(chuàng)新，作為團(tuán)隊(duì)成員，我獲益良多。”

白手起家，先苦后甜

自2012年加入孫金鵬教授的實(shí)驗(yàn)室起，肖鵬的研究領(lǐng)域就圍繞GPCR展開。GPCR是人類基因組編碼的最大的膜受體家族，約有800多個(gè)成員，廣泛分布于各個(gè)組織器官中，負(fù)責(zé)細(xì)胞近一半以上跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。它們?cè)诩?xì)胞表面發(fā)揮作用，是細(xì)胞接收和響應(yīng)外界信號(hào)的關(guān)鍵分子。這些受體通過與細(xì)胞外的信號(hào)分子結(jié)合，來激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳遞途徑，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的行為和功能。

如何通俗地解釋GPCR在人體中的作用呢？肖鵬說，如果將人體想象成一個(gè)巨大的交響樂團(tuán)，GPCR就是樂團(tuán)中的指揮。這個(gè)指揮站在樂團(tuán)的前面，負(fù)責(zé)接收來自環(huán)境和觀眾的信號(hào)，比如掌聲、燈光信號(hào)等。指揮接收到一個(gè)信號(hào)，會(huì)立即解讀信號(hào)含義，理解之后，揮動(dòng)指揮棒開始指揮，這也就是激活G蛋白指揮細(xì)胞內(nèi)部的信號(hào)傳遞系統(tǒng)的過程。隨著指揮棒的揮動(dòng)，樂團(tuán)中的不同樂器開始按照指揮的指示演奏，正如細(xì)胞內(nèi)的酶和其他蛋白質(zhì)激活或抑制特定的細(xì)胞反應(yīng)。

如同樂團(tuán)的演奏會(huì)產(chǎn)生美妙的旋律，隨著特定的細(xì)胞反應(yīng)，細(xì)胞開始分泌激素，神經(jīng)細(xì)胞開始傳遞電信號(hào)等等。隨之而來的細(xì)胞內(nèi)部的信號(hào)傳遞，可以激活一系列的生化反應(yīng)。當(dāng)信號(hào)傳遞完成，樂團(tuán)的演奏結(jié)束，指揮放下指揮棒，樂團(tuán)成員也停止演奏，等待下一個(gè)信號(hào)的到來。不難看出，GPCR在細(xì)胞信號(hào)傳遞中的核心作用，它們就像樂隊(duì)指揮一樣，接收外界信號(hào)并協(xié)調(diào)細(xì)胞內(nèi)部的反應(yīng)，確保身體能夠?qū)ν饨缱兓龀鲞m當(dāng)?shù)捻憫?yīng)。

2012年初到實(shí)驗(yàn)室時(shí)，研究工作剛剛起步，肖鵬稱可以用“白手起家”來形容。他回憶：“實(shí)驗(yàn)室面積不小，有兩間屋，但除了一些老舊設(shè)備外，基本空空如也。制冰機(jī)、離心機(jī)、層析柱、純化儀這些基本的設(shè)施都沒有，有些設(shè)備甚至還得自己做。那時(shí)實(shí)驗(yàn)室的成員們自己動(dòng)手組裝了一個(gè)蛋白層析純化平臺(tái)，和現(xiàn)在的實(shí)驗(yàn)設(shè)備比，有點(diǎn)像原始人的東西。”

科研工作不僅包括實(shí)驗(yàn)操作，還包括與同行的交流。肖鵬記得孫金鵬曾帶他前往一位著名教授處，向他們展示實(shí)驗(yàn)室的研究成果。“那位教授是業(yè)界權(quán)威，能夠跟他們交流實(shí)屬不易。”二人在對(duì)方的實(shí)驗(yàn)室一個(gè)小房間里，從早上9點(diǎn)多一直坐到晚上8點(diǎn)多，“感覺有些不受重視，但這基本上是實(shí)驗(yàn)室起步階段的真實(shí)寫照”。

因?yàn)閼延袑?duì)科研事業(yè)的熱情和興趣，即使遇到重重困難，肖鵬也選擇積極面對(duì)。“在孫金鵬教授的帶領(lǐng)下，我們即使沒有條件也要?jiǎng)?chuàng)造條件，把不可能變成可能。”他回憶到，過去實(shí)驗(yàn)室還沒有蛋白純化系統(tǒng)時(shí)，團(tuán)隊(duì)節(jié)約開銷，手工搭了一臺(tái)蛋白純化儀，最終用它完成試驗(yàn)，發(fā)表了實(shí)驗(yàn)室第一篇影響因子達(dá)到10分的文章。

“要做別人無法做到的事情”

2020年7月22日，肖鵬所在團(tuán)隊(duì)以共同第一作者和共同通訊作者在《自然》（Nat u re）發(fā)表題為“Structural basis of GPBAR activation and bile acid recognition”的研究論文。這是經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)達(dá)一年零八個(gè)月的攻堅(jiān)，和合作者一起揭示了膽汁酸受體對(duì)兩性荷爾蒙特別的識(shí)別機(jī)制以及GPCR領(lǐng)域新機(jī)制，并首次在《自然》（Nature）發(fā)文，實(shí)現(xiàn)了實(shí)驗(yàn)室的“第一次”。

“第一次的背后，卻有著不少困難和曲折。”肖鵬娓娓道來。在2019年11月首次投稿后，文章經(jīng)歷了4個(gè)月的超長(zhǎng)審稿期，論文并沒有得到立即接收，而要再進(jìn)行數(shù)據(jù)補(bǔ)充和補(bǔ)加實(shí)驗(yàn)。GPCR是研究熱門，競(jìng)爭(zhēng)非常激烈，這給了團(tuán)隊(duì)很大的心理壓力，再加上遇上新冠肺炎疫情，當(dāng)時(shí)連最基本的試劑訂購(gòu)都成了很大的問題。

“沒有條件就創(chuàng)造條件”是實(shí)驗(yàn)室一直以來的信念，肖鵬和其他幾位實(shí)驗(yàn)室成員放棄了過年休假的時(shí)間，一方面與學(xué)生站在一起分析問題，解決難題；另一方面為團(tuán)隊(duì)提供實(shí)驗(yàn)條件。在拿不到同位素標(biāo)記分析的情況下，他們?cè)O(shè)計(jì)了熒光配體的相關(guān)實(shí)驗(yàn)，滿足了評(píng)審要求。整個(gè)實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)沒有離開學(xué)校，晝夜不停地跟時(shí)間賽跑。從復(fù)合物重組到受體篩選，從信號(hào)傳導(dǎo)到細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和指紋圖譜研究，大家充分發(fā)揮自己所長(zhǎng)，開展了緊密協(xié)調(diào)的分工合作。經(jīng)過不斷修改和大量補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)，功夫不負(fù)有心人，實(shí)驗(yàn)最終取得了令人欣喜的成果。

肖鵬認(rèn)為，這是實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)年累月的奮斗與積淀，也是水到渠成的結(jié)果。“這次的成功是團(tuán)隊(duì)多年在許多研究方向積累的一個(gè)縮影，團(tuán)隊(duì)從初建實(shí)驗(yàn)室到發(fā)表影響因子10分以上的文章，再到第一篇Nature文章，每一步都扎扎實(shí)實(shí)地走了過來。”

2021年，肖鵬及團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首次利用冷凍電子顯微鏡技術(shù)解析快樂荷爾蒙多巴胺受體高分辨率三位結(jié)構(gòu)，闡明多巴胺受體的配體識(shí)別和藥物成藥機(jī)制，助力基于結(jié)構(gòu)的原創(chuàng)性藥物研發(fā)。

“靶向藥物治療是當(dāng)前疾病治療的前沿和熱點(diǎn)，有效藥物的設(shè)計(jì)和篩選需GPCR的三維結(jié)構(gòu)信息，而GPCR的結(jié)構(gòu)解析仍是當(dāng)今科研領(lǐng)域的難點(diǎn)。”肖鵬的這一研究，為受體選擇性地識(shí)別藥物的藥理學(xué)特征奠定了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，揭示了半個(gè)世紀(jì)以來多巴胺的作用機(jī)制，拓展了GPCR經(jīng)典藥理學(xué)理論。該研究在頂級(jí)期刊 Cell發(fā)表，被選為同期封面。

肖鵬的另一重要研究則聚焦于糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素是人體內(nèi)一類重要的壓力應(yīng)激激素，還是臨床上用于治療免疫性疾病的一線藥物。此前，關(guān)于糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的固醇類激素的研究絕大多數(shù)都集中在經(jīng)典的基因組作用。通過實(shí)驗(yàn)，肖鵬及團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)粘附類受體GPR97是糖皮質(zhì)激素的膜受體，闡明了GPR97識(shí)別并被糖皮質(zhì)激素激活的分子機(jī)制，為“糖皮質(zhì)激素快速作用的膜受體假說”提供了重要的理論支持，對(duì)于靶向藥物特別是避免相關(guān)激素在治療中的副作用具有十分重要的意義。上述研究連續(xù)發(fā)表在Nature， NatChemBiol， PNAS等國(guó)際頂級(jí)期刊上。

習(xí)近平總書記指出：“人才成長(zhǎng)和發(fā)展，離不開創(chuàng)新文化土壤的滋養(yǎng)。要持續(xù)營(yíng)造尊重勞動(dòng)、尊重知識(shí)、尊重人才、尊重創(chuàng)造的社會(huì)氛圍，大力弘揚(yáng)科學(xué)家精神，激勵(lì)廣大科研人員志存高遠(yuǎn)、愛國(guó)奉獻(xiàn)、矢志創(chuàng)新。要加強(qiáng)科研誠(chéng)信和作風(fēng)學(xué)風(fēng)建設(shè)，推動(dòng)形成風(fēng)清氣正的科研生態(tài)。”肖鵬對(duì)此深有感觸。創(chuàng)新是科技工作者天然的使命，走上科研之路以來，肖鵬一直針對(duì)GPCR這一重大疾病的重要藥物靶標(biāo)進(jìn)行藥靶結(jié)構(gòu)與功能研究及靶向藥物發(fā)現(xiàn)，一系列成果背后，離不開他的矢志創(chuàng)新。“做別人都能做到的事情，是沒有辦法與眾不同的，也沒辦法做最好的研究。只有做別人無法做到的事情，才能達(dá)到最先進(jìn)、前沿的水平。”更重要的一點(diǎn)是，他認(rèn)為科研不是單打獨(dú)斗，而是需要團(tuán)隊(duì)團(tuán)結(jié)協(xié)作。肖鵬介紹，在孫金鵬教授的實(shí)驗(yàn)室里，大家共同協(xié)作又密切溝通，形成了高度默契和“傳幫帶”的良好氛圍，團(tuán)隊(duì)秉承“一個(gè)人走得快，一群人走得遠(yuǎn)”這一理念，團(tuán)隊(duì)高效、融洽地開展創(chuàng)新研究，不斷取得突破。

如今，作為基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師，肖鵬要教學(xué)生、帶團(tuán)隊(duì)，建立與國(guó)際一流實(shí)驗(yàn)室的交流與合作。他一直告訴學(xué)生，“我們生活在最好的時(shí)代，國(guó)家對(duì)科技創(chuàng)新高度重視，科研條件越來越好，這是青年科研工作者建功立業(yè)的黃金時(shí)期。”他鼓勵(lì)學(xué)生厚植愛黨報(bào)國(guó)情懷，保持潛心鉆研的定力，保持潛心鉆研的定力，發(fā)憤圖強(qiáng)，勤奮鉆研，“新的時(shí)代賦予了我們青年科技工作者新的使命，我們必須傳承弘揚(yáng)科學(xué)精神，增強(qiáng)科技興國(guó)、科技強(qiáng)國(guó)的抱負(fù)，銳意進(jìn)取、開拓創(chuàng)新，在報(bào)效祖國(guó)服務(wù)人民中實(shí)現(xiàn)人生價(jià)值。砥礪前行、勇攀高峰”。

責(zé)任編輯 華南