難治性慢性鼻竇炎藥物治療進展

吳海云

（北海市衛生學校附屬醫院耳鼻咽喉科，廣西 北海 536100）

功能性鼻內鏡手術是治療慢性鼻竇炎（CRS）的重要方法，隨著鼻內鏡微創技術和圍手術期規范治療的推廣和的應用，CRS臨床療效得到很大提升,但部分患者經過標準規范治療后，其臨床癥狀或體征仍未能得到有效控制。2012EPOS[1]將常規手術和藥物治療及圍手術期處理后，病情依然未得到有效控制的CRS表述為難治性CRS。有學者[2]界定難治性 CRS為病程≥6個月，經規范治療（藥物與鼻內鏡手術），仍有存在諸多臨床癥狀（膿涕、鼻塞、嗅覺功能障礙、面部脹痛感等），這部分患者約占15%。近年來，難治性鼻竇炎逐漸成為臨床研究熱點與難點,2018年中國CRS診斷和治療指南[3]指出難治性CRS的病因和發病機制復雜，臨床定義及診斷標準尚未達成共識，治療上以手術和長期藥物治療為原則,藥物選擇原則同CRS，主要包括糖皮質激素、大環內脂類藥物、抗組胺藥和抗白三烯藥、黏液溶解促排劑和鼻腔沖洗等。本文對近年來該病的藥物治療進展情況進行綜述。

1 糖皮質激素

糖皮質激素治療CRS重要的藥物之一[1]，主要包括口服和鼻局部應用兩種方式。嗜酸粒細胞性炎癥與CRS患者臨床癥狀和預后息息相關。高嗜酸粒細胞炎癥是難治性CRS的一個重要特征，糖皮質激素是控制嗜酸粒細胞炎癥的主要藥物[4]。鼻噴糖皮質激素是國內外指南[1，3]所推薦的CRS的一線首選治療藥物，已經得到廣泛的認可和臨床應用,局部應用可改善臨床癥狀、減少息肉體積、降低術后復發率。鼻用糖皮質激素的安全性和耐受性良好,支氣管哮喘是難治性CRS的相關因素，對合并哮喘的患者聯合應用鼻噴和吸入糖皮質激素未見全身不良反應[5]。近年來除鼻噴霧劑外糖皮質激素的局部使用方法已進一步拓展，鼻竇藥物洗脫支架、鼻腔沖洗和霧化吸入等其他局部給藥方式能促進糖皮質激素有效到達鼻竇病變處。鼻竇糖皮質激素洗脫支架技術，可以保持中鼻道的開放，降低術腔粘連，預防竇口再狹窄，同時其攜帶的藥物通過在病變部位的定向緩慢釋放，而充分發揮激素的局部抗炎作用，抑制鼻息肉增生及炎癥反應，CRS患者術腔植入糖皮質激素釋放器，有利于防止復發[6]。目前含有糠酸莫米松的鼻竇支架在國內已有臨床應用，有望在治療難治性CRS患者中產生明顯療效。增加局部糖皮質激素用量，并采用鼻腔霧化或盥洗等給藥方式，從而促進藥物快速高效抵達鼻竇病變處，從而更好幫助難治性CRS的治療[7]。應用霧化治療（布地奈德混懸劑）[8]、鼻沖洗治療（布地奈德鹽水）[9]，均具有不錯的治療效果及安全性。近年來對癥狀重者采用輪廓化鼻內鏡手術[10]為代表的擴大或根治性手術，清除病變、降低炎癥負荷，盡可能擴大各鼻竇開口，創建寬敞的給藥和術后隨訪處理空間，為術后局部激素治療提供更好的環境，使藥物能有效到達鼻竇病變部位，實現更長時間的控制癥狀、改善患者生活質量已成為難治性CRS綜合治療的重要策略。

嚴重復發性鼻息肉患者，可給予短期口服糖皮質激素治療[3],可抑制嗜酸粒細胞性 CRS的EOS的浸潤。對于術后息肉復發，及時大劑量給予糖皮質激素( 0.5mg/mg)口服治療，療程為7～14天，也具有不錯的效果[11]。口服糖皮質激素治療難治性CRS大多用于圍手術期，給藥時間偏長，同時尋求最小的激素用量來維持術腔良好的上皮化環境，這些患者對口服激素有較強依賴，術腔及各竇口有較快的縮窄趨勢，特別是術中黏膜病變嚴重，切除后骨質暴露較多者，以及CT顯示骨質增生明顯者[10]。短期口服糖皮質激素建議選擇甲潑尼龍，其安全性和耐受性較好[3]，并且口服甲潑尼龍較潑尼松能更加明顯改變病人的臨床癥狀，提高治療效果及病人的生活質量[12]。

2 大環內脂類藥物

細菌生物膜是難治性CRS形成的重要因,有學者[13]報道細菌生物膜的病原微生物會增加CRS術后復發的風險，甚至可能與手術治療效果不佳有關[14]。14元環大環內酯類藥物(紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素)具有一定的抗炎、抗細菌生物膜和免疫調節作用[15], 口服大環內酯類藥物治療(250mg/d,12～28周)對中性粒細胞相關的CRS具有較好的效果，但對合并變態反應和嗜酸粒細胞廣泛浸潤的CRS效果不顯著[16-17]，長期低劑量羅紅霉素、克拉霉素治療難治CRS在國內一些報道中證實有良好療效[18-19]。雖然大多數研究認為長期低劑量大環內酯類藥物對中性粒細胞性CRS效果更佳，但也有研究發現大環內脂類藥物能有效抑制局部嗜酸粒細胞陽離子蛋白的表達水平，從而降低術后復發率[20-21]。目前大環內酯類藥物用于CRS患者的治療仍存爭議。EPOS在2012年將大環內酯類藥物應用的推薦級別從A級降到C級。Shen等[22]的Meta分析研究顯示，大環內酯類藥物在治療包括中國在內的亞洲患者時，可在患者主觀癥狀和客觀檢查（內鏡和鼻竇CT）兩方面產生顯著療效，而非亞洲患者的療效則不顯著，表明藥物的療效可能與患者的遺傳背景相關。臨床上小劑量大環內酯類藥物治療難治性CRS主要應用于常規藥物治療效果不佳、膿性分泌物較多的患者。

3 抗組胺藥和抗白三烯藥

臨床上認為變態反應伴有AR、支氣管哮喘、阿司匹林耐受不良、嗜酸粒細胞增多為 CRS的重要病因，也導致鼻竇炎癥持續性和反復性的原因, 變態反應是難治性CRS的一個重要相關因素[23]，因此抗組胺藥和抗白三烯藥對改善癥狀可能會有益。白三烯受體在 ECRS有高表達，其受體拮抗劑可以控制其癥狀[24]，一些臨床研究證實難治性CRS圍手術期使用抗白三烯藥能改善癥狀提高臨床治療效果[10-25]。白三烯受體拮抗劑可以有效減輕鼻腔鼻竇黏膜的炎性反應，其治療療程需≥4周。

4 鼻腔沖洗及黏液溶解促排劑治療

在CRS的綜合治療中，臨床推薦黏液溶解促排劑作為輔助治療藥物。宋吉[26]一項隨機雙盲研究：對照組給予局部鼻噴糖皮質激素聯合大環內酯類藥物及安慰劑空膠囊口服；觀察組給予局部鼻噴糖皮質激素聯合大環內酯類藥物及厄多司坦口服，治療慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP），兩組患者治療后鼻塞、前和（或）后鼻漏 VAS 均顯著降低，且研究組降低幅度大于對照組（P＜0.05），顯示二代黏液溶解劑厄多司坦聯合大環內酯類藥物及鼻用糖皮質激素治療 CRSwNP 的臨床療效顯著，耐受性好。鼻腔清洗的作用已有共識，鼻腔鹽水沖洗是一種有效、方便、經濟、安全的局部治療方法，臨床的普及程度也很高, 患者依從性好，可單獨或配合其他治療方法用于CRS等鼻部炎癥疾病的治療。關于臨床中應當選擇高滲還是等滲鹽水的一直有不同意見。現在認為總體而言，采用等滲或高滲鹽水進行鼻腔沖洗均可有效改善癥狀，兩者之間并無顯著差異[3]，一般認為臨床應用的鹽水濃度不應超過3%以免引起鼻腔局部疼痛和不適感。鼻腔鹽水沖洗貫穿于鼻竇炎各個階段可用作難治性CRS的長期治療。鹽水是一個非常好的載體，可加入抗生素或激素進行鼻腔沖洗。布地奈德融入生理鹽水行鼻腔盥洗或沖洗（2次/天，每次1ml）有較好的臨床療效和安全性[27]。國外有報道對于金黃色葡萄球菌陽性的手術后難治性CRS，應用0.05%莫匹羅星（mupirocin）溶液鼻腔沖洗（每日2次，連續3周）有明顯的治療效果。還有報道[28]在難治性CRS鼻內鏡術后應用兩性霉素 B 沖洗，可有效增強機體免疫功能，改善炎癥，緩解腫痛程度，減少 Eos，縮短上皮化時間，降低術后復發率。1%兒童洗發液的鹽水沖洗鼻腔鼻竇也可有效抑制細菌生物膜的形成，改善難治性CRS的癥狀[29]。需要注意的是鼻腔沖洗液的理化性質必須符合鼻黏膜的生理特性。藥液浸泡、鼻腔沖洗/灌洗均可促使竇腔分泌物變薄, 松軟痂皮，從而更好的引流及清理, 因此, 鹽水中加入抗生素或激素鼻腔沖洗多用于鼻竇炎圍手術期的治療，沖洗能更好地將藥物導入鼻竇，其療效優于鼻噴。

5 其他治療方法

樊迎春[30]等研究表明胃食管反流是鼻竇炎術后復發的獨立危險因素，應及早控制胃食管反流癥狀。其他如對免疫異常或有缺陷的患者進行相關免疫治療、對阿司匹林不耐受行脫敏治療等。單克隆抗體治療在國外已進入臨床應用，有研究顯示抗IgE及IL-5單克隆抗體用于CRSwNP 可取得很好的療效[4]，單克隆IgE抗制劑（ Omalizumab ）已在國內臨床應用。

6 結 語

難治性 CRS的治療要注重整體醫學實踐應用，詳細采集病史，根據實驗室檢查結果、影像學檢查、內鏡檢查，進行相關局部和系統因素評估，采取個性化治療方案。必須重視對患者實行長期管理，明確患者的主觀感受癥狀，加強醫患溝通，增強其依從性。通過長期、規范、系統的藥物治療，降低炎癥反應及感染發生率，從而改善臨床癥狀，提高生活質量，減低復發率或延長復發時間。隨著CRS內在型研究不斷取得進展，將進一步闡明中國患者CRS的免疫病理特征，有助于未來制定CRS特別是難治性CRS個體化診療方案。