宮頸癌的免疫療法研究進展

[摘要] 宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一，特別是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌，預(yù)后極差，傳統(tǒng)的手術(shù)、放療和化療對其治療效果有限。隨著診療技術(shù)的不斷進步，各種新型靶向位點和免疫檢查點的相繼出現(xiàn)，免疫治療成為宮頸癌治療的研究熱點，并已成為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的新一線療法。本文對宮頸癌免疫治療進行簡要綜述。

[關(guān)鍵詞] 宮頸癌；免疫治療；免疫檢查點抑制劑；治療性疫苗；聯(lián)合療法

[中圖分類號] R711.74 [文獻標識碼] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.27.024

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率在女性惡性腫瘤中居第4位^[1]。目前已知高危型人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）的持續(xù)感染是宮頸癌發(fā)生的主要原因。盡管HPV疫苗及宮頸癌篩查已逐漸普及，但仍有部分患者未及時接種疫苗或行宮頸癌篩查，導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)時已是晚期，預(yù)后較差。目前手術(shù)和放療仍是宮頸癌的主要根治性治療手段，化療和免疫靶向治療是轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)宮頸癌的重要治療手段^[2]。從HPV感染到宮頸癌的發(fā)生，存在多種調(diào)控機制，機體免疫微環(huán)境的改變是宮頸癌發(fā)生的重要環(huán)節(jié)之一。因此，如何調(diào)控機體的免疫細胞效應(yīng)，從分子水平探尋治療宮頸癌的免疫療法，在近年受到廣泛關(guān)注。

1 宮頸癌免疫機制

HPV是含8000個堿基對的雙鏈DNA病毒，編碼早期蛋白E1、E2、E4、E5、E6和E7及晚期蛋白L1和L2，其中E6和E7是主要的致癌蛋白。HPV感染細胞表達E6和E7蛋白分別干擾抑癌基因p53和pRb的表達，改變免疫微環(huán)境并下調(diào)T細胞功能，干擾細胞凋亡信號通路，促進癌細胞增生，最終導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生和發(fā)展。

HPV的宿主細胞主要是組成上皮的角質(zhì)形成細胞，被感染的角質(zhì)形成細胞階段性與局部免疫微環(huán)境發(fā)生作用。早期，HPV感染細胞抑制上皮急性炎癥和免疫反應(yīng)，逃避免疫監(jiān)視，病毒建立耐受。該抑制機制：①HPV在不分化的角質(zhì)形成細胞中表達量很低以逃過早期的免疫監(jiān)視系統(tǒng)^[3]。②從HPV癌蛋白的功能來看，HPV的E6蛋白可直接作用于干擾素（interferon，IFN）調(diào)節(jié)因子3，而E7蛋白負責干擾抗病毒和促凋亡因子^[4]；HPV癌蛋白還可直接通過p300/cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白質(zhì)（cAMP response element binding protein，CREB）相關(guān)因子/核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）通路抑制炎癥因子白細胞介素（interleukin，IL）-1β的翻譯后處理和分泌，抑制宮頸癌細胞分泌細胞因子和趨化因子，逃脫免疫監(jiān)視。HPV癌蛋白可作用于角質(zhì)形成細胞的CCAAT/增強子結(jié)合蛋白，干擾其與CCL20啟動子區(qū)域的結(jié)合，抑制趨化因子CCL20的釋放^[5]；因此抗原提呈細胞（antigen presenting cell，APC）不能被充分募集，無法充分激活T細胞。③在病變后期，HPV感染細胞引起的慢性間質(zhì)炎癥和免疫細胞浸潤越發(fā)明顯，HPV轉(zhuǎn)化細胞可通過IL-6和巨噬細胞集落刺激因子激活單核細胞內(nèi)的Janus激酶/信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活蛋白（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription3，JAK/STAT3）通路，誘導(dǎo)單核細胞產(chǎn)生更多的趨化因子CCL2，在與其配體CCR2結(jié)合后通過自分泌維持局部炎癥反應(yīng)。

單核細胞通常可分化為APC啟動適應(yīng)性免疫，包括樹突狀細胞和巨噬細胞等。但宮頸癌細胞可干擾樹突狀細胞NF-κB的活化，從而抑制其表達趨化因子受體CCR7，使樹突狀細胞無法正常將抗原提呈至次級淋巴器官，激活T細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。分化產(chǎn)生的M2極化的巨噬細胞，則在表面表達程序性細胞死亡受體配體1（programmed cell death receptor ligand 1，PD-L1），通過程序性細胞死亡受體1（programmed cell death receptor 1，PD-1）/PD-L1通路抑制T細胞功能，限制免疫反應(yīng)。

綜上，由HPV病毒啟動的免疫反應(yīng)在宮頸癌的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，針對HPV病毒本身或針對患者體內(nèi)的免疫微環(huán)境的免疫療法均可對宮頸癌的治療起到重要的作用。

2 免疫療法

2.1免疫檢查點抑制劑

腫瘤細胞常作用于人體自身免疫細胞，下調(diào)免疫功能，逃避免疫監(jiān)控，建立耐受機制。APC細胞的主要組織相容復(fù)合體（major histocompatibilty complex，MHC）將抗原與T細胞受體（T cell receptor，TCR）結(jié)合，APC細胞上的共刺激分子CD80/86與T細胞的CD28結(jié)合，激活效應(yīng)細胞功能，而免疫檢查點則負責發(fā)出抑制信號。臨床上開發(fā)的免疫檢查點通路主要是PD-1/PD-L1通路和細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）通路。T細胞上的CTLA-4可競爭性結(jié)合CD80/86，導(dǎo)致T細胞不能被充分激活；而APC或腫瘤細胞上的PD-L1則可與T細胞的PD-L1結(jié)合，導(dǎo)致T細胞耗竭^[6]。因此這兩種免疫檢查點的抑制劑均可重新激活T細胞功能。

最經(jīng)典的針對PD-1抗體的KEYNOTE-028臨床研究顯示，在24例PD-L1陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者中使用帕博麗珠單抗，中位總生存期（overallsurvival，OS）達11個月，患者的客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR）為12.2%，而聯(lián)用標準化療的患者ORR提高至14%^[7]。美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）基于研究結(jié)果批準帕博利珠單抗作為宮頸癌的治療藥物，《2024 NCCN子宮頸癌臨床實踐指南（第1版）》^[2]指南也推薦免疫治療作為復(fù)發(fā)/晚期宮頸癌的二線優(yōu)選方案。FDA批準的抗PD-L1抗體包括德瓦魯單抗、阿維單抗和阿替麗珠單抗，基于EMPOWER- Cervical 1/GOG-3016/ENGOT-cx9研究結(jié)果^[8]，《2024 NCCN子宮頸癌臨床實踐指南（第1版）》^[2]對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌二線或后線治療首選藥物新增西米普利單抗。

與PD-1/PD-L1阻斷劑通過減緩發(fā)揮效應(yīng)的T細胞耗竭逆轉(zhuǎn)免疫抑制的機制不同，CTLA-4阻斷劑主要通過激活新的T細胞發(fā)揮功能。一項臨床研究顯示，CTLA-4抑制劑卡多尼利單抗在晚期宮頸癌中可促進免疫功能且耐受良好^[9]。PD-1/CTLA-4雙抗治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌已獲FDA批準，隨后在中國獲準用于鉑類化療期間或病情進展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者^[10]；目前相關(guān)試驗相繼開展，COMPASSION- 03研究顯示宮頸癌患者中位隨訪時間為14.6（13.1～17.5）個月，ORR為32.3%（32/99，95%：23.3～42.5）且耐受良好^[9]。

除上述兩種免疫檢查點外，目前還針對其他免疫檢查點的藥物正在研究中；包括OX40、糖皮質(zhì)類固醇誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體（glucocorticoid-induced TNFR，GITR）、淋巴細胞激活基因LAG3、T細胞免疫球蛋白和含黏蛋白結(jié)構(gòu)域分子TIM3及腺苷2A受體等均有望成為新的治療藥物^[11]。

2.2 腫瘤過繼T細胞治療

與其他免疫療法相比，過繼T細胞治療（adoptive T-cell therapy，ACT）強調(diào)在癌癥進展過程中T細胞的免疫效應(yīng)主要包括腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）、T細胞受體修飾的T細胞（T cell receptor T cells，TCR-T）和嵌合抗原受體T細胞免疫治療（chimeric antigen receptor T cell immuno-therapy，CAR-T）。ACT治療宮頸癌的優(yōu)勢在于HPV病毒感染與宮頸癌的明確性，可使其通過精確靶點更好地發(fā)揮作用并減少對正常組織的毒副作用；ACT還可克服免疫耐受問題。從ACT本身高度個性化、精準化的特點來說，其也具有很大的治療潛力。但也有研究者認為在晚期HPV癌癥患者中，僅強調(diào)細胞毒性T淋巴細胞作用可能不足以清除癌細胞，且腫瘤+J5pvgNHmABp5zkEywoJcg==異質(zhì)性、抗原逃逸、抑制性的免疫微環(huán)境和脆弱血管狀態(tài)等問題均較難解決。

TIL療法是從患者的腫瘤組織中提取T細胞體外擴增，與IL-2同培養(yǎng)允許反應(yīng)性腫瘤抗原選擇獲得免疫原性，再輸入患者體內(nèi)。研究已證實可在HPV感染的宮頸癌患者的淋巴結(jié)中提取單核細胞，并將其培養(yǎng)為HPV16型E6和E7蛋白特異性T細胞^[12]。在一項復(fù)發(fā)性宮頸癌患者中進行的TIL療法顯示，9例患者中有3例出現(xiàn)應(yīng)答（2例完全應(yīng)答和1例部分應(yīng)答），顯示出TIL療法的潛力^[13]。

不同于TIL和修飾TCR的T細胞，CAR-T細胞不需要通過MHC的呈遞就可直接識別腫瘤細胞，因此可用于抗原提呈過程缺陷的腫瘤。CAR-T已經(jīng)過幾代的更新，目前已發(fā)現(xiàn)第4代CAR-T細胞在血液系統(tǒng)的腫瘤中有一定效果^[14]，在宮頸癌方面的研究還在進行中。

2.3 抑制性免疫細胞

直接針對宮頸癌免疫微環(huán)境中產(chǎn)生的抑制性免疫細胞和細胞因子也是一種方法。它不依賴于宮頸癌特異性抗原，而直接針對其所產(chǎn)生的負性免疫因素，該方法更具有普適性^[11]；它所針對的細胞包括調(diào)節(jié)性T細胞、腫瘤相關(guān)巨噬細胞、髓系抑制性細胞等^[15]。目前阻止這些細胞聚集的方法包括細胞間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)換因子（cell-mesenchymalepithelialtransitionfactor，c-MET）抑制劑、IL-23抑制劑等，相關(guān)的研究6YfsayDLMpGLRhZgdLcY/g==均在進行中。

2.4 治療性疫苗

E6和E7是HPV主要的致癌蛋白，治療性疫苗通過采用不同的方法表達HPV E6或E7抗原，激活機體的免疫應(yīng)答，清除已感染高危型HPV的細胞，達到治療宮頸癌及其癌前病變的目的。目前治療性疫苗可分為活載體疫苗、核酸疫苗、多肽疫苗、蛋白質(zhì)疫苗和樹突狀細胞疫苗。

基于活載體的疫苗包括基于細菌和病毒載體，其可同時誘導(dǎo)固有免疫和獲得性免疫，具有較強的免疫原性，其中ADX11-001是以李斯特菌為載體的治療性疫苗，可分泌抗原輔助融合蛋白Lm-LLO-E7。2014年的一項隨機臨床研究顯示，110例復(fù)發(fā)型宮頸癌患者使用ADXS11-001后12個月生存率為36%，18個月生存率為28%，有效率為11%^[16]；正在進行的ADX11-001疫苗隨機雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗（RCT02853604）^[17]納入450例接受鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療及放療高風險的局部晚期宮頸癌患者，隨機給予ADXS11-001疫苗或安慰劑，比較兩組患者的5年無復(fù)發(fā)率及5年總生存率；基于乳酸桿菌的GLBL101c和干酪乳桿菌的GMKK16E7疫苗均被證實可產(chǎn)生E7特異性免疫反應(yīng)^[18]。

基于核酸、肽類和蛋白質(zhì)的疫苗生產(chǎn)便捷度、純度、穩(wěn)定性和安全性均更高，也避免基于活載體疫苗可能誘發(fā)的機體對載體產(chǎn)生抗體的缺點。基于DNA的疫苗VGX-3100在49.5%的子宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）2/3級的患者中觀察到病變消退，而對照組患者退化的比例為30%^[19]。基于短肽的CIGB228疫苗在患者中體現(xiàn)出病變消退的作用^[20]；基于合成長肽的Pepcan疫苗在隊列臨床試驗中表現(xiàn)出一定治療作用，療效和安全性研究正在進行中（NCT02481414）。基于蛋白質(zhì)的TA-CIN疫苗在19例CIN 2/3患者中發(fā)現(xiàn)有63%的患者觀察到CIN在組織學(xué)上完全消退，其安全性、可行性及晚期宮頸癌患者的應(yīng)用研究也在進行中（NCT02405221）。

樹突狀細胞在宮頸癌的免疫反應(yīng)中承擔著十分重要的抗原提呈作用，基于樹突狀細胞的疫苗可有效提高特異性免疫的抗腫瘤效應(yīng)。Rahma等^[21]使用結(jié)合HPV16 E6或E7的未成熟樹突狀細胞疫苗治療32例晚期宮頸癌患者，結(jié)果顯示患者的特異性免疫應(yīng)答分別為63%（E6）和58%（E7）。但這種疫苗的缺點在于制備方法缺乏標準，導(dǎo)致疫苗質(zhì)量不一、無法大規(guī)模量產(chǎn)且細胞壽命較短。

目前HPV治療性疫苗取得一些令人振奮的結(jié)果，但在引入臨床試驗中仍存在一些問題，如缺乏更多的Ⅲ期試驗、如何對適用人群進行篩選及如何確定其在宮頸癌療法中的定位等，這些問題都需更多的研究證實。

3 聯(lián)合治療

目前宮頸癌的治療方法包括手術(shù)療法、放療、化療和免疫療法，如何將以上方法進行有效結(jié)合取得協(xié)同治療效果，增強免疫效應(yīng)，解決免疫耐受，也是研究者不斷探索的問題。

不同免疫療法的共同運用中，目前在研較多的包括治療性疫苗和其他單克隆抗體的聯(lián)用、不同免疫靶點的單克隆抗體的聯(lián)用、ACT與單克隆抗體的聯(lián)用等。如單克隆抗體可增強效應(yīng)細胞的功能，逆轉(zhuǎn)抑制性的腫瘤免疫微環(huán)境，這就為治療性疫苗發(fā)揮作用創(chuàng)造一個良好的免疫環(huán)境，使其可更好地發(fā)揮抗腫瘤作用。實驗已發(fā)現(xiàn)抗PD-1抗體與HPV16 E6/E7疫苗的聯(lián)用可提高腫瘤的清除率和CD8⁺T細胞的數(shù)量^[22]。這些結(jié)果顯示出治療性疫苗與單克隆抗體聯(lián)用的潛力，也有其他的臨床試驗正在測試不同的疫苗與單克隆抗體聯(lián)用的治療效果。目前進行中的ACT與免疫療法聯(lián)用的試驗包括TIL輸注療法和帕博麗珠單抗的聯(lián)用、腫瘤細胞疫苗療法和阿替麗珠的聯(lián)用^[11]。其他免疫檢查點抑制劑的聯(lián)用試驗也在進行中^[23]。

化療作為宮頸癌的治療方法之一，可減少抑制性免疫細胞的產(chǎn)生，促進腫瘤區(qū)域炎癥反應(yīng)的發(fā)生；約1/3的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者對以鉑為基礎(chǔ)的化療有反應(yīng)，但這種反應(yīng)只在一部分患者中發(fā)生，總體患者的中位生存期在1年左右^[24]。帕博麗珠單抗聯(lián)用化療已被FDA批準用于轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療。目前有更多NQnpz9LM4U3SnYc3TpN9Lg==的臨床試驗正在進行，如臨床試驗（NCT03556839）對復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性宮頸癌，在標準貝伐珠單抗加鉑類方案中添加阿替利珠單抗可顯著改善無進展生存期和總生存期^[25]。

在治療性疫苗和化療聯(lián)用的一項研究中，研究者發(fā)現(xiàn)順鉑和TA-HPV疫苗的應(yīng)用可在大鼠身上產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)^[26]；臨床試驗也表明ISA101疫苗與卡鉑和紫杉醇用于復(fù)發(fā)進展型宮頸癌可產(chǎn)生應(yīng)答^[27]。將ADXS11-001與化療聯(lián)用治療高危局部晚期宮頸癌（NCT02853604）的試驗正在進行中^[17]。目前，化療與ACT的聯(lián)用還未取得理想結(jié)果。

放療也可促進細胞的炎性反應(yīng)，從而增強效應(yīng)T細胞的作用。《2024 NCCN子宮頸癌臨床實踐指南（第1版）》^[2]推薦各期宮頸癌患者均可使用放療。一項聯(lián)用放療和阿替麗珠單抗治療復(fù)發(fā)進展及轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者Ⅱ期臨床試驗仍在進行中（NCT03614949）^[28]。

4 小結(jié)與展望

研究者已逐漸認識到宮頸癌中免疫微環(huán)境的重要性，但免疫微環(huán)境和腫瘤細胞之間復(fù)雜的相互作用使各種免疫療法所針對的環(huán)節(jié)繁雜而不夠全面。免疫療法的聯(lián)用及免疫療法與其他療法的聯(lián)用是目前許多研究的方向。治療性疫苗和免疫檢查點抑制劑及化療等的聯(lián)用已取得一定進展，且聯(lián)合療法的應(yīng)用仍存在巨大潛力。如何讓抗腫瘤效應(yīng)充分發(fā)揮的同時解決免疫耐受問題、讓免疫反應(yīng)這把“雙刃劍”更好地發(fā)揮作用是未來研究的方向。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–04–24）

（修回日期：2024–09–11）