CKD-MBD與肌少癥的關聯及治療研究進展

[摘要] 慢性腎臟病礦物質骨代謝紊亂（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）和肌少癥均是終末期腎病的常見并發癥。研究表明CKD-MBD與肌少癥在病理生理、治療和生活管理方面具有相關性，深入探討該關聯對制定個體化的治療方案有重要意義。本文對CKD-MBD與肌少癥的相關性及治療進行綜述。

[關鍵詞] 慢性腎臟病礦物質骨代謝紊亂；肌少癥；終末期腎病

[中圖分類號] R692.5 [文獻標識碼] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.27.032

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）在全球范圍內的患病率和死亡率持續升高，給全球公共衛生帶來巨大挑戰^[1]。慢性腎臟病礦物質骨代謝紊亂（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）和肌少癥是CKD的常見并發癥。CKD-MBD是慢性腎臟病終末期患者最常見的一種代謝紊亂，不僅影響骨骼健康，還增加心血管疾病患病風險^[2]。肌少癥是肌肉質量和力量顯著降低的一類疾病，常見于老年人和CKD患者；肌少癥與生活質量降低、摔倒風險和死亡率增加相關^[3]。研究表明CKD-MBD和肌少癥之間可能存在相互作用，這種關聯可能和炎癥、氧化應激和代謝紊亂相關^[4]。深入了解該關聯對制定個體化治療方案、改善患者生活質量、延緩疾病進展具有重要意義。本綜述旨在探討CKD-MBD和肌少癥之間的相互關聯、管理策略及未來的研究方向。

1 CKD-MBD的病理生理

CKD-MBD是CKD患者的一種復雜病理狀態，涉及鈣、磷、甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）及維生素D代謝的異常，這些異常共同影響患者的骨骼和心血管健康^[2]。心血管事件是CKD患者最主要死因，這是因為腎功能減退、高血磷、高血鈣加劇心血管鈣化，包括血管內膜、中膜及心臟瓣膜的鈣化，從而增加心血管事件的發生率^[5-6]。

“健存腎單位”學說認為CKD患者健康腎單位數量減少，但剩余的腎單位可發生適應性變化，腎小球濾過功能和腎小管處理濾液功能增強，從而維持電解質的平衡^[7]。適應性改變包括健存腎小球的濾過增加、腎小管重吸收減少和腎小管分泌增加。但實際上，以上適應性改變會對其他器官產生不良后果，導致新的失衡（“矯枉失衡”學說）^[8]。在這一過程中，PTH和成纖維細胞生長因子23（fibroblast growth factor23，FGF23）代償性增加，造成一系列電解質及骨代謝改變^[9]。

2 肌少癥的病理生理

肌少癥與年齡、慢性疾病相關，表現為肌肉質量減少、力量下降、功能減退等^[10]；肌少癥不僅影響患者的生活質量，增加跌倒和骨折的風險，還與患者的死亡率增加有關^[11]。年齡的增長、相關激素（如生長激素、胰島素樣生長因子1、睪酮和雌二醇等）的分泌減少及PTH和維生素D的變化均與肌少癥的發生有關^[12]。

慢性炎癥是肌少癥的關鍵驅動因素之一。適當的炎癥有助于肌肉修復，在機體自愈中發揮重要作用，但過度的炎癥、微炎癥和慢性炎癥可促進損傷和細胞死亡^[13]。炎癥誘導核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥小體的激活可觸發細胞死亡，這一過程稱為細胞焦亡。NLRP3激活半胱天冬酶-1，作用于消皮素D（gasdermin D，GSDMD），切割GSDMD并產生多個膜孔。這些膜孔可通過并釋放腺苷三磷酸、高遷移率族蛋白B1和白細胞介素（interleukin，IL）-1β，進入細胞引發細胞膜破裂，導致細胞焦亡。NLRP3炎癥小體通過促使焦亡、減少糖酵解和降低肌纖維長度，導致肌肉功能障礙^[14]。

3 CKD-MBD與肌少癥的關聯

3.1 CKD患者患肌少癥的風險

研究顯示CKD患者肌少癥發病率達3.9%～ 98.5%^[15]。一項系統性回顧分析顯示，肌少癥及其特征性表現（如低肌肉強度、低肌肉質量和肌肉功能受損）與CKD患者的死亡風險增加有關，特別是在透析治療的患者中^[16]。CKD患者常伴有食欲減退甚至厭食，導致血漿白蛋白下降，影響肌肉的合成和代謝，是CKD患者更易罹患肌少癥的重要原因^[17]。

3.2 CKD-MBD與肌少癥在病理、生理上的共性

因CKD-MBD患者的病理、生理相關性，可能有更高的肌少癥發病風險。在胚胎發育過程中，骨骼和肌肉變化常同時出現，這是表觀遺傳調控及內分泌共同作用的結果^[18]。骨骼可分泌骨鈣蛋白（osteocalcin，OC）影響肌肉細胞的能量代謝，促進肌肉組織的生長和修復，影響肌肉力量和功能；而肌肉通過分泌肌肉生長抑制素抑制骨形成，分泌IL-6促進骨吸收^[19]。OC是由成骨細胞產生的激素，對肌肉質量和代謝有重要調節作用。研究認為OC對肌肉質量的保護作用是通過改善胰島素抵抗間接介導的^[20-21]；但一項多中心前瞻性研究顯示OC與肌肉質量具有獨立相關性，提示OC對肌肉有直接調節作用^[22]。IL-6可抑制成骨細胞分化信號通路，促進破骨細胞分化和活化，作用機制包括IL-6影響核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）受體激活蛋白配體（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）的表達，RANKL是破骨細胞形成的關鍵調節因子，通過對RANKL表達的抑制，IL-6可增加骨吸收、減少骨形成，導致骨質疏松^[23]。

3.3 高磷血癥、PTH、維生素D在CKD-MBD及肌少癥發生、發展中的作用

Avin等^[24]在動物實驗中證實自主運動可增加CKD-MBD大鼠的肌肉功能，提高骨密度。高磷血癥可能是CKD-MBD和肌少癥共同的始動因子。高血磷和肌肉纖維化、肌肉再生能力下降有關。當血磷升高，肌細胞生成素、肌細胞增強因子2生成受到限制，成肌分化因子轉錄活性下降，肌源性分化減少，最終導致肌肉質量下降^[25]。

PTH也和肌肉生成相關，PTH過量可產生肌肉毒性，導致肌肉功能障礙，出現體質量下降^[26]。Kir等^[27]研究表明甲狀旁腺激素相關蛋白（parathyroid hormone-related protein，PTHrP）的缺失是抵抗肌少癥發展的關鍵因素之一。PTHrP濃度的升高可激活解偶聯蛋白-1，誘導白色脂肪組織褐變。在褐變的過程中，PTH/PTHrP通過激活蛋白激酶A和泛素-蛋白酶體系統造成肌肉質量的損失。

維生素D是影響骨骼健康的關鍵因素之一，動物實驗證實維生素D缺乏對免疫系統、肌肉、心血管系統均有惡性影響^[28]。Wang等^[29]研究證實，在維持性透析患者中，患肌少癥的人群有更高的骨質丟失風險，適當攝入維生素D有助于減少患者骨質丟失及肌少癥的發生和進展。

3.4 FGF23和Klotho蛋白在CKD-MBD及肌少癥發生、發展中的作用

FGF23和Klotho蛋白可能與肌少癥和CKD- MBD有關。FGF23由骨細胞、成骨細胞分泌，是一種調節維生素D代謝和磷酸鹽穩態的重要激素^[30]；FGF23過度表達或缺失均可造成肌肉、骨骼的損傷。FGF23-維生素D軸是影響肌肉代謝的重要途徑：肥胖和腎功能減退均可刺激骨分泌FGF23，濃度過高的FGF23可導致腎臟的細胞色素P450 27B1下調，細胞色素P450 24A1上調，從而導致1，25-（OH）₂D合成減少，對肌肉合成代謝產生不良影響^[31]。FGF23還可通過誘導慢性炎癥，造成肌肉、骨骼損傷：FGF23和炎癥細胞可相互誘導表達，且FGF23和炎癥細胞因子的產生和靶位點激活分布在多個組織中，這種惡性循環的表達增強，可造成包括骨骼和肌肉在內的多系統損害^[32]。

Klotho蛋白具有抗衰老等多種功能，主要通過磷酸鹽-FGF23-Klotho軸發揮作用^[33]。Klotho蛋白主要表達于腎的遠端腎小管上皮細胞；在腎臟中，Klotho蛋白作為FGF23的共同受體發揮促進尿中磷的排泄、維持磷酸鹽穩態的重要作用^[34]。動物實驗表明FGF23和（或）Klotho蛋白缺乏與嚴重的骨骼肌萎縮密切相關^[35]：Klotho正常FGF23缺乏小鼠的體質量較低且肌肉萎縮嚴重，出現過早衰老，壽命明顯縮短；Klotho敲除小鼠在3周后表現出明顯的生長遲緩和嚴重肌肉萎縮。但不是所有的Klotho蛋白都對肌肉起保護作用。β-Klotho是FGF21的共受體，在動物胎兒實驗中β-Klotho通過抑制雷帕霉素信號傳導通路減少肌肉發育，造成胎兒功能發育遲緩^[36]。

4 治療和管理策略

CKD-MBD合并肌少癥的管理目標在于緩解癥狀、延緩病程進展、改善患者的生活質量。治療需采用多學科、個性化的方法，綜合運用藥物、營養、運動和教育策略。

4.1 營養及運動

飲食限磷對控制血磷至關重要。制定膳食建議時需充分考慮食物中磷的來源，無機磷（主要存在于食品添加劑）的生物利用度為100%，動、植物蛋白中的磷生物利用度<60%，低磷飲食（男性攝入磷<1000mg/d，女性<800mg/d）有助于降低CKD 3期以上患者的血磷^[2]。膳食策略的改變使CKD-MBD患者不必為限制血磷而減少蛋白質的攝入，可避免血漿白蛋白過低引起的肌肉合成障礙。

運動已被證實是肌少癥非藥物治療最重要且有效的手段^[37]：3個月以上的阻力運動可明顯改善肌肉質量、功能，阻力運動可增強營養干預對肌少癥的治療效果。運動可促進骨骼健康，延緩CKD-MBD進展^[38]。研究顯示阻力運動、中等強度以上運動被證實可改善CKD大鼠骨質，增強骨密度^[2，39]。一項針對血液透析患者的研究表明，運動可激活典型Wnt通路，下調RANKL，增加骨形成^[40]；運動還可增加Klotho含量、減少FGF23，調節異常的骨源性因子釋放；運動還可減少IL-6進一步影響骨健康。

4.2 藥物治療

目前沒有特定的藥物被批準用于治療肌少癥或CKD-MBD合并肌少癥。考慮到維生素D可能是骨骼生成和肌肉功能表達的共同影響因子，對CKD患者補充維生素D是安全和經濟有效的，可改善CKD患者的肌肉力量和功能，特別是對25（OH）D水平低于20ng/ml的患者^[41]。維生素D是治療CKD-MBD的經典用藥，通過降低PTH水平發揮保護骨骼的作用^[2]；PTH降低也可能減少對肌肉生成的抑制。大量研究證實維生素D與骨骼肌質量、功能密切相關^{[31-32，42-43]}；維生素D缺乏可導致相關信號通路紊亂，引起肌無力癥狀^[44]。過低的25（OH）D和肌少癥的發病相關，在全人群范圍內糾正低25（OH）D可能是一種減少肌少癥發病的有效措施^[45]。但一項系統回顧和Meta分析顯示，補充維生素D對維生素D正常的老年人肌肉質量和力量無影響，甚至可能導致下肢肌肉功能潛在的有害影響^[46]；提示可能有尚未發現的通路調節維生素D對肌肉的影響。

磷結合劑是CKD-MBD常用的治療藥物，血磷升高是CKD-MBD的始動因子，降低血磷有助于阻止CKD-MBD進展^[2]。一項動物對照實驗將老齡小鼠進行分組：一組以標準飲食喂養，一組以低磷飲食喂養，一組使用一種磷結合劑與標準飼料混合喂養，結果顯示老齡小鼠在低磷飲食及使用磷結合劑后均出現肌肉質量、力量和功能的改善^[42]。但遺憾的是目前仍無使用降磷藥治療肌少癥的臨床研究。

可溶性Klotho補充劑或誘導Klotho生成藥物是近年來治療CKD-MBD和心血管疾病的新方向。大量動物實驗提示Klotho蛋白可有效減輕腎纖維化，減少血管和腎臟鈣化，延長小鼠壽命^[43]。目前仍缺少臨床試驗證實這兩類藥物在人體中的作用，因此有必要開展進一步臨床研究，以確定增加Klotho是否是一種有效、安全的治療方式。

4.3 充分透析

充分透析是CKD-MBD患者降磷治療核心方案之一，同磷結合劑、低磷飲食并稱“3D”治療^[2]。血液透析可降低FGF23及血磷，強化形式的血液透析（如長時間的夜間血液透析）比傳統形式的血液透析可去除更多的磷和FGF23^[47]。在CKD-MBD患者中降低血磷和FGF23可抑制肌肉的丟失，但目前尚無相關證據支持這一結論。

5 小結與展望

CKD-MBD和肌少癥是兩種CKD患者常見且相關的疾病，近年的研究促進新治療策略的發展，為患者提供更多管理選擇。但對其相互作用的研究仍處于起步階段。未來的研究應繼續探索CKD-MBD和肌少癥之間的作用機制，特別是在分子和細胞水平上的聯系。

CKD-MBD合并肌少癥患者較單純肌少癥患者的治療有更廣闊的空間。在非CKD患者中不允許使用的藥物和操作（如透析、使用磷結合劑、補充Klotho、補充維生素D等）均可用于CKD-MBD合并肌少癥患者的治療中，這些治療方式可同時改善骨骼及肌肉健康，對兩種疾病的治療起到正向效果。未來應開展大規模臨床試驗，開發個體化治療方案，以提高患者治療效果和生活質量。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–05–13）

（修回日期：2024–09–13）